Ittero

Vedi anche il separato Ittero Neonatale e Ittero in Gravidanza articoli.

Che cos'è l'ittero?

L'ittero è la decolorazione gialla causata dall'accumulo di bilirubina nei tessuti. La bilirubina sierica normale è approssimativamente 3-20 μmol/L. L'ittero di solito non è evidente fino a quando la bilirubina sierica supera i 35 μmol/L. La rilevazione e la diagnosi differenziale dell'ittero sono importanti nella valutazione clinica. È importante determinare quali indagini siano appropriate e il significato dei risultati delle indagini. L'ittero risulta dall'interferenza nel normale metabolismo della bilirubina (inclusi assorbimento, trasporto, coniugazione ed escrezione). Questo può derivare da:

• Cause pre-epatiche (iperbilirubinemia non coniugata) - ad esempio, anemia emolitica.

• Malattia epatocellulare.

• Colestasi: colestasi intraepatica o extraepatica.

• La bilirubina è prodotta dalla degradazione dell'emoglobina nel sistema reticoloendoteliale. Il 95% della bilirubina circolante è non coniugata e legata all'albumina.

• Il complesso bilirubina-albumina viene scomposto dagli epatociti lasciando l'albumina libera in circolazione. La bilirubina viene escreta nella bile ma solo quando viene resa solubile in acqua tramite coniugazione con acido glucuronico nel fegato.

• La bile viene immagazzinata e concentrata nella cistifellea e poi escreta nel duodeno sotto l'influenza della colecistochinina.

• La bilirubina è coniugata con l'acido glucuronico nel fegato. Gran parte della bilirubina coniugata entra nell'intestino. La bilirubina coniugata viene deconiugata in urobilinogeno incolore dai batteri del colon. L'urobilinogeno può quindi essere ossidato per formare urobilina e stercobilina, che colorano le feci di marrone. Una piccola traccia di urobilinogeno viene riassorbita nella circolazione enteroepatica, per essere riescreta nella bile o per passare attraverso i reni e colorare l'urina di giallo.

Una storia clinica dettagliata e un esame approfondito sono essenziali per determinare qualsiasi probabile causa dell'ittero.

Storia

• Qualsiasi malattia prodromica simile all'influenza può suggerire l'epatite virale.

• Dolore: l'insorgenza improvvisa di ittero con dolore in un individuo altrimenti sano suggerisce calcoli biliari. L'insorgenza lenta di ittero indolore con dolore addominale centrale, perdita di appetito e perdita di peso suggerisce carcinoma.

• Il colore delle urine e delle feci: nell'epatite virale e nell'ittero ostruttivo, le feci chiare e l'oscuramento delle urine precedono l'ittero.

• Il prurito si manifesta prima che il paziente diventi visibilmente itterico. La causa è sconosciuta.

• Chiedi riguardo a:

  • Perdita di peso - potrebbe suggerire una malignità sottostante.

  • Viaggia in qualsiasi paese in cui l'epatite A o qualsiasi altra causa infettiva è endemica.

  • Consumo di alcol.

  • Abuso di droghe.

  • Trasfusioni di sangue.

  • Contatto con altri pazienti itterici.

• Storia dei farmaci (sia prescritti che da banco). I farmaci associati all'ittero e controindicati nell'ittero includono: amitriptilina, clorpromazina, eritromicina, alotano, imipramina, indometacina, isoniazide, metildopa, inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO), pillola contraccettiva orale, rifampicina, salicilati, sulfonamidi, tiouracile.

• Storia medica passata:
  

  • Una storia passata di epatite solleva la possibilità di epatite cronica attiva.

  • Una storia di precedenti interventi chirurgici biliari solleva la possibilità di un calcolo nel dotto biliare comune.

  • La malignità, in particolare con carcinoma mammario o intestinale, può presentarsi con ittero.

• La storia occupazionale può essere importante - ad esempio, nei lavoratori delle fognature o nelle persone esposte a sostanze chimiche epatotossiche.

• Storia familiare di ittero

• La colestasi ostetrica è una causa di lieve ittero.

Esame

• L'ittero è più facilmente riconoscibile negli individui con pelle chiara ed è difficile da rilevare nei pazienti con pelle scura.

• È più facilmente visibile nella sclera e si vede meglio alla luce naturale tirando giù la palpebra inferiore per esporre la sclera e chiedendo al paziente di guardare in alto.

• ha un aspetto giallo-verde nell'ittero ostruttivo cronico e grave (biliverdina).

• Non deve essere confuso con la carotenemia (la sclera rimane bianca). La carotenemia è prominente nei palmi delle mani, nelle piante dei piedi e nel viso.

• I segni di una malattia epatica sottostante includono:
  

  • Nevi a ragno.

  • Palmi del fegato (eritema delle eminenze tenar e ipotenar; può anche interessare le piante dei piedi).

  • Ginecomastia.

  • Atrofia testicolare.

  • Tremore a battito d'ali.

  • Splenomegalia.

  • Ippocratismo digitale.

  • Ascite.

  • Edema periferico.

• Esame addominale:

  • Nell'epatite virale il fegato è leggermente ingrossato e dolorante.

  • Il margine del fegato nella cirrosi è duro.

  • Un margine epatico irregolare suggerisce una malattia maligna.

  • Se la cistifellea è palpabile, è probabile che la causa dell'ittero non sia un calcolo (legge di Courvoisier).

  • Il fegato è solitamente ingrandito in modo uniforme nell'ittero ostruttivo postepatico.

  • I tumori pancreatici possono essere palpabili.

  • La splenomegalia è indicativa di cirrosi, disturbi ematologici o reticolosi.

  • Controlla anche per la linfoadenopatia.

Ittero: pigmentazione giallastra della sclera

© Sheila J Toro, CC BY 4.0, via Wikimedia Commons

Possono sorgere difficoltà con la sovrapposizione di malattie come epatite autoimmune con cirrosi biliare primitiva (CBP) e epatite autoimmune con epatite C.

Pre-epatica (iperbilirubinemia non coniugata):

Sindrome di Gilbert è la causa ereditaria più comune di iperbilirubinemia non coniugata. È causata da un'attività ridotta del sistema enzimatico di coniugazione. Si trova nel 3-7% della popolazione.

Anemie emolitiche - ad esempio, sferocitosi, anemia perniciosa.

Talassemia.

Trauma².

Sindrome di Crigler-Najjar è un raro disturbo autosomico recessivo del metabolismo della bilirubina, causato da una carenza di difosfato glicosiltransferasi.

Malattia epatocellulare:

Epatite virale (inclusa epatite A e epatite B). Altre possibili cause infettive includono la leptospirosi, la brucellosi, Coxiella burnetii e la febbre ghiandolare.^{3 4}

Epatite alcolica.

Epatite autoimmune (10-20% delle epatiti croniche). Può essere associata ad altre malattie autoimmuni.

Epatite indotta da farmaci: il paracetamolo è di gran lunga la causa più comune di malattia epatica indotta da farmaci.⁵

Sostanze chimiche epatotossiche - ad esempio, fosforo, tetracloruro di carbonio e fenolo.⁶

Cirrosi scompensata.

L'ostruzione biliare può essere meccanica ed extraepatica o causata da fattori metabolici nelle cellule epatiche (intraepatica). In generale, i calcoli biliari sono la causa più comune di ostruzione extraepatica:

Colestasi intraepatica.

PBC.

Farmaci (ad esempio, fenotiazine).

Colangite sclerosante primitiva.⁷

Sindrome di Dubin-Johnson: disturbo autosomico recessivo caratterizzato da iperbilirubinemia coniugata e deposizione di pigmento negli epatociti.

Sindrome di Rotor.

La colestasi extraepatica può derivare dall'interno del lume, dalla parete del dotto o da compressione esterna:

Stenosi del dotto biliare (possono essere benigne o maligne).

Calcolo del dotto comune.

Cancro della testa del pancreas.

Tumore dell'ampolla di Vater.⁸

Pancreatite.⁹

Cancro della cistifellea.¹⁰

Indagini iniziali

Vedi il Test di Funzionalità Epatica Anormali articolo.

L'ittero sarà evidente se la bilirubina totale è >35 μmol/L. Di solito è facile differenziare le cause pre-epatiche dell'ittero da quelle epatiche e post-epatiche. È più difficile differenziare le cause epatiche da quelle post-epatiche, poiché spesso coesistono (ad esempio, ittero ostruttivo con cirrosi biliare).

Nel caso di ittero, la differenziazione essenziale e rapida delle cause principali (epatite, stasi biliare, emolisi, risoluzione di ematoma o cause congenite) può spesso essere ottenuta eseguendo le seguenti indagini.

Controllo delle LFT
Se normale, chiedi:

• Livelli di bilirubina coniugata/non coniugata (bilirubina diretta/indiretta). La luce può ridurre il contenuto di bilirubina e agitare il campione può elevare artificialmente la bilirubina:
  

  • Un aumento della bilirubina non coniugata (indiretta) suggerisce:
    

    • Sindrome di Gilbert.

    • Emolisi (reticolociti, aumento dell'urobilinogeno urinario, riduzione dell'aptoglobina sierica).

    • Epatite cronica lieve.

    • Sindrome di Crigler-Najjar (livelli superiori a 85 μmol/L).

  • Un aumento della bilirubina coniugata (diretta) (>10 μmol/L) suggerisce ittero ostruttivo, inclusi:
    

    • Malattia del fegato

    • Malattia pancreatica

    • Sindrome di Dubin-Johnson

Ulteriori indagini⁹

Saranno necessarie ulteriori indagini (elencate con occasionali note sull'interpretazione dei risultati) per consentire una differenziazione diagnostica più approfondita:

• FBC dovrebbe includere un conteggio dei reticolociti e uno striscio di sangue per rilevare l'emolisi.

• VES può essere elevato - ad esempio, nella PBC.

• Lattato deidrogenasi è elevato in emolisi.

• LFTs:
  

  • Fosfatasi alcalina: notevolmente aumentata in caso di malattia biliare extraepatica o intraepatica. Le malattie più comuni associate a un aumento della fosfatasi alcalina includono:
    

    • Calcoli biliari che causano ostruzione del dotto biliare.

    • Cancro al pancreas.

    • Gravidanza.

    • Farmaci.

    • Più raramente, CBP.

  • Le transaminasi sieriche sono solitamente molto elevate nelle malattie epatocellulari (come l'epatite virale) ma più modestamente elevate nel danno epatocellulare cronico e nell'ostruzione:
    

    • L'aspartato aminotransferasi (AST) è elevato più dell'alanina aminotransferasi (ALT) nella cirrosi, neoplasia intraepatica, ittero emolitico ed epatite alcolica.

    • ALT è elevato più di AST nell'epatite acuta e nell'ostruzione extraepatica.

    • Livelli di ALT inferiori a 100 IU/L con ittero suggeriscono ittero ostruttivo.

    • ALT superiore a 400 UI/L suggerisce un danno epatocellulare acuto diffuso (ad esempio, nell'epatite virale).

    • ALT tra 150-400 IU/L suggerisce epatite cronica attiva o epatite virale o indotta da farmaci.

    • Livelli molto elevati di ALT (oltre 1.000 IU/L) suggeriscono una malattia parenchimale acuta.

  • Gamma-glutamiltransferasi (GGT):
    

    • GGT è sensibile ma non specifico per l'assunzione eccessiva di alcol.

    • Un MCV elevato con GGT elevato è indicativo di abuso di alcol e, se accompagnato da ALT elevato, suggerisce danni alle cellule epatiche.

    • L'ostruzione biliare e le neoplasie epatiche causano livelli di GGT molto elevati (x 10 rispetto al normale).

    • GGT elevato con fosfatasi alcalina elevata (oltre 3 volte il normale) suggerisce colestasi.

• Sierologia per l'epatite dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti con colestasi, poiché differenziare l'epatite dalle cause ostruttive extraepatiche può essere molto difficile.

• Tempo di protrombina può essere prolungato a causa del malassorbimento di vitamina K. L'iniezione di vitamina K correggerà la carenza nella colestasi ma non nella malattia epatica parenchimale.

• Anticorpi antinucleo sierici (ANA), anticorpi anti-muscolo liscio (ASMA): il segno distintivo della PBC è la presenza di anticorpi antimitochondriali (il 90-95% dei pazienti con PBC è positivo); ANA è positivo nel 20-50% dei pazienti con PBC.

• Immunoglobuline sieriche ed elettroforesi sierica nell'epatite acuta quando si sospetta un'epatite autoimmune. L'IgG è elevata nell'epatite acuta, l'IgM è elevata nelle malattie autoimmuni, nella PBC o nelle infezioni croniche.

• Livelli di alfa-1-antitripsina: la carenza causa cirrosi ed enfisema.

• Ferritina per esaminare l'emocromatosi.

• Imaging⁹ :
  

  • Le radiografie semplici hanno poco valore, poiché pochi calcoli del tratto biliare sono radiopachi.

  • L'ecografia addominale può rilevare anomalie epatiche, epatosplenomegalia e calcoli biliari¹¹ . È utile per identificare le cause extraepatiche dell'ostruzione biliare, ma è anche efficace nell'identificare le malattie intraepatiche (ad esempio, malattie maligne)¹² .

  • Scansione TC.

  • Risonanza magnetica e colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP): la MRCP è stata raccomandata con un sistema di punteggio predittivo per ridurre il numero di pazienti sottoposti a colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) non necessaria. Potrebbe diventare il test di scelta nell'ittero ostruttivo¹³ .

  • La colangiografia percutanea trans epatica è utilizzata molto meno frequentemente.

  • L'ERCP è accurato nella diagnosi di ostruzioni benigne ed extraepatiche e può essere combinato con procedure per alleviare l'ostruzione¹⁴ .

• Biopsia epatica può essere eseguito laparoscopicamente o percutaneamente. Può essere necessario, ad esempio, per stadiare la malattia nella PBC.

• Laparotomia potrebbe essere necessario alla fine per fare la diagnosi in alcuni casi di ittero¹⁵ .

Questo dipenderà dalla diagnosi e dalla causa dell'ittero in ogni singolo caso, ma i fattori da considerare qui includono la gestione di eventuale prurito presente - compresi consigli sullo stile di vita e sulla dieta e il trattamento con colestiramina¹⁶ .