Talassemia

Sinonimi: anemia mediterranea e anemia di Cooley

Che cos'è la talassemia?

La molecola di emoglobina normale ha una base eme circondata da due coppie di catene globiniche. I tipi di globina sono chiamati alfa (α), beta (β), gamma (γ) e delta (δ). La maggior parte dei tipi di emoglobina ha due catene α e due altri tipi identici. HbA, la forma più comune di emoglobina adulta, ha due catene α e due catene β. L'emoglobina fetale (HbF) ha due componenti α e due γ (questo è il tipo predominante di Hb prima della nascita). HbA2 è presente in quantità minori, con due catene α e due δ.

Le talassemie sono un gruppo di condizioni ereditarie autosomiche recessive caratterizzate da una diminuzione o assenza di sintesi di una delle due catene polipeptidiche (α o β) che formano la normale molecola di emoglobina umana adulta (HbA, α₂/β₂), che porta a una riduzione dell'emoglobina nei globuli rossi e all'anemia. I difetti del gene β-globina possono dare origine alla β talassemia, mentre le mutazioni del gene α globina possono causare l'α talassemia.¹ Esistono molte forme (sono state identificate oltre 300 mutazioni che danno origine alla talassemia) e la sua gravità clinica varia enormemente. La talassemia maggiore, intermedia e minore si riferiscono principalmente alla gravità della malattia.

• Il 1,5% (80-90 milioni di persone) della popolazione mondiale è portatore di β talassemia e circa il 5% è portatore di α talassemia.

• La β talassemia è prevalente nelle aree intorno al Mediterraneo, in Medio Oriente, in Asia Centrale, Meridionale e Sudorientale, e nella Cina Meridionale.

• Sono state identificate più di 100 forme genetiche di α-talassemia. L'α-talassemia è prevalente nel Sud-est asiatico, in Africa e in India.

• L'aumento della migrazione di popolazioni a rischio verso paesi non endemici ha portato a una crescente prevalenza di mutazioni genetiche della talassemia in tutte le parti del mondo.

Le talassemie sono classificate in base alla catena della molecola di globina che è interessata. Nella α talassemia, la produzione di globina α è carente e nella β talassemia la produzione di globina β è difettosa.

Ci sono due geni α su ciascun cromosoma 16, conferendo all'α talassemia la caratteristica unica della duplicazione genica. C'è solo un gene β-globina sul cromosoma 11.

α talassemia

• Normale: genotipo α,α/α,α.

• α+ talassemia eterozigote (genotipo α,-/α,α): livello di emoglobina e volume corpuscolare medio (MCV) al limite, emoglobina corpuscolare media (MCH) bassa; clinicamente asintomatico.

• α+ talassemia omozigote (genotipo α,-/α,-): leggermente anemico, MCV e MCH bassi; clinicamente asintomatico.

• eterozigote αo talassemia (genotipo α,α/,--): leggermente anemico, MCV e MCH bassi; clinicamente asintomatico.

• Malattia di HbH (genotipo α,-/-,-): HbH. Anemico, MCV e MCH molto bassi; splenomegalia, cambiamenti ossei variabili.

• α talassemia major (genotipo -,-/-,-): Hb Bart's. Grave anemia emolitica intrauterina non immune. Idrope fetale da Hb Bart's, solitamente fatale.

β talassemia

• Normale: genotipo β₂/β₂.

• tratto β-talassemico (genotipo -/β₂): HbA₂ >4%. Leggermente anemico, MCV e MCH bassi; clinicamente asintomatico.

• β talassemia intermedia (genotipo -/βo o β+/β+): HbF elevata, variabile. Anemico (i sintomi di solito si sviluppano quando il livello di emoglobina rimane sotto 7,0 g/dL), MCV e MCH molto bassi; splenomegalia, alterazioni ossee variabili, dipendenza da trasfusioni variabile.

• β talassemia major (genotipo -o/-o): HbF >90% (non trasfuso). Anemia emolitica grave, MCV e MCH molto bassi; epatosplenomegalia, dipendenza da trasfusioni croniche.

Lo stadio di presentazione dipende dalla gravità della malattia. Nella maggior parte dei pazienti con tratti di α-talassemia o β-talassemia non ci sono segni o sintomi. I sintomi di anemia emolitica (ad esempio, pallore ed epatosplenomegalia) alla nascita nella α-talassemia, o da diversi mesi dopo la nascita nella β-talassemia, indicano una malattia grave, specialmente se è presente anemia microcitica.¹

α talassemia

• La talassemia α omozigote grave è solitamente letale in utero. Dovrebbe essere considerata quando viene diagnosticata l'idrope fetale, poiché l'incompatibilità Rh è diventata una causa molto più rara.

• Il portatore silente di α talassemia è un tipo abbastanza comune di talassemia subclinica, solitamente scoperta incidentalmente. Nello stato di portatore silente, uno dei geni α è solitamente assente, lasciando solo tre dei quattro geni (aa/ao). I pazienti sono ematologicamente normali, tranne per occasionali indici RBC bassi. Questa diagnosi non può essere effettuata tramite elettroforesi dell'emoglobina, poiché i risultati sono solitamente normali in tutti i tratti di α-talassemia. Sono necessari test più sofisticati per confermare la diagnosi.

• Il tratto di α-talassemia è caratterizzato da anemia lieve e bassi indici dei globuli rossi (RBC). Questa condizione è tipicamente causata dalla delezione di due geni α (a) su un cromosoma 16 (aa/oo) o uno da ciascun cromosoma (ao/ao). Si trova principalmente nel sud-est asiatico, nel subcontinente indiano e in alcune parti del Medio Oriente.

• La malattia HbH deriva dalla delezione o inattivazione di tre geni α globina (oo/ao). Rappresenta una talassemia intermedia, con anemia da lieve a moderatamente grave, splenomegalia, ittero e indici RBC anormali. Quando si esaminano i film di sangue periferico colorati con colorante supravitale o preparazioni di reticolociti, si osservano solitamente inclusioni uniche nei RBC. Queste inclusioni sono chiamate corpi di Heinz e rappresentano tetrameri della catena β (HbH). L'HbH è instabile e precipita nell'eritrocita, conferendogli l'aspetto di una pallina da golf.

β talassemia

• Nella β talassemia, i sintomi dell'anemia iniziano quando la produzione della catena γ cessa e le catene β non riescono a formarsi in numero adeguato. Questo avviene di solito nella seconda parte del primo anno di vita, ma può verificarsi fino ai 5 anni a causa di un ritardo nell'arresto della produzione di HbF.

• La presentazione della β talassemia major nell'infanzia spesso include il mancato accrescimento, il vomito dei pasti, la sonnolenza, la crescita stentata e l'irritabilità.

• L'eritropoiesi inefficace crea uno stato ipermetabolico con febbre.

• I sintomi sono correlati alla gravità dell'anemia e variano lungo uno spettro. Nella β talassemia major non trattata tendono ad essere estremamente debilitanti, ma possono essere lievi o assenti in coloro che hanno forme più lievi della malattia.

Segni

La presentazione varia con la gravità. La talassemia minor raramente presenta anomalie fisiche con emoglobina ≥9 g/dL. Nei pazienti con forme gravi, i risultati dell'esame fisico variano ampiamente a seconda di quanto bene la malattia è controllata. Nei casi gravi e non trattati, ci possono essere:

• Epatosplenomegalia.

• Deformità ossee (sporgenza frontale, ossa facciali prominenti e malocclusione dentale).

• Pallore marcato e ittero da lieve a moderato.

• Intolleranza all'esercizio, soffio cardiaco da flusso o insufficienza cardiaca secondaria ad anemia grave.

Queste caratteristiche sono assenti nei pazienti ben trattati, ma spesso ci sono ancora problemi:

• La restrizione della crescita è comune anche con una terapia chelante ben controllata.

• Il sovraccarico di ferro può causare endocrinopatia con diabete, disturbi della tiroide, delle ghiandole surrenali e dell'ipofisi.

• Il test pre-concezionale per le emoglobinopatie è raccomandato nei gruppi a rischio.³

• Le politiche per lo screening prenatale e neonatale variano in tutto il Regno Unito. La Public Health England raccomanda che a tutte le donne in gravidanza venga offerto lo screening per la talassemia. A tutti i padri biologici viene offerto lo screening se la donna incinta è portatrice genetica di talassemia.⁴

• I laboratori che eseguono lo screening prenatale dovrebbero utilizzare metodi in grado di rilevare varianti significative e di quantificare le emoglobine A₂ e F.

• Altre cause di anemia microcitica - ad esempio, anemia da carenza di ferro, anemia sideroblastica e anemia da malattia cronica.⁵

• La leucemia acuta può richiedere un'aspirazione del midollo osseo per differenziare.

• L'incompatibilità Rhesus è ora rara e l'elettroforesi dell'emoglobina post-mortem dovrebbe differenziare nei casi di idrope fetale.

• sindrome di Diamond-Blackfan è una rara causa congenita di aplasia eritroide. Provoca una grave anemia normocromica, macrocitica, di solito nell'infanzia ed è spesso associata ad anomalie craniofacciali o degli arti superiori.

Sangue

• L'emocromo completo (FBC) mostra un'anemia microcitica e ipocromica (lo stato di portatore di β-talassemia è spesso confuso con la carenza di ferro a causa della riduzione di MCV e MCH). Nelle forme gravi di talassemia, il livello di emoglobina varia da 2 a 8 g/dL. Il conteggio dei globuli bianchi (WBC) è solitamente elevato a causa del processo emolitico. Il conteggio delle piastrine può essere ridotto in caso di splenomegalia.

• Il livello di ferro sierico è elevato, con una saturazione fino all'80%. Anche la ferritina è aumentata.

• L'elettroforesi dell'emoglobina di solito rivela la diagnosi. HbA normale₂ è compreso tra 1,5 e 3,0% mentre HbA2 >3,5% è diagnostico.

• I test del DNA sono disponibili solo in laboratori specializzati. L'analisi del DNA dovrebbe essere offerta per identificare e confermare le coppie a rischio, nei test prenatali e nella diagnosi genetica pre-impianto.¹

Se viene rilevata microcitosi, devono essere eseguiti test appropriati per la carenza di ferro e l'anemia da malattia cronica e considerati test per la talassemia nei pazienti di origine familiare appropriata. Alcuni laboratori utilizzano varie formule per decidere quando avviare i test per la talassemia, ma queste formule sono inaffidabili nei bambini, nelle donne in gravidanza e nei pazienti malati. Pertanto, le indagini sulle emoglobinopatie dovrebbero essere considerate in qualsiasi microcitosi inspiegabile, anche se gli indici dei globuli rossi non sono tipici della talassemia o di qualsiasi altra emoglobinopatia.³

Stabilire la diagnosi del tratto di α-talassemia richiede la misurazione del rapporto di sintesi delle catene α-β o l'esecuzione di test genetici del cluster di globina α - ad esempio, utilizzando test di reazione a catena della polimerasi (PCR).

Imaging

• I rilevamenti scheletrici mostrano cambiamenti classici alle ossa ma solo nei pazienti che non sono regolarmente trasfusi. Risultano dall'espansione degli spazi midollari e di solito scompaiono quando l'attività del midollo è ridotta da trasfusioni regolari:
  

  • La radiografia del cranio semplice mostra il classico aspetto a 'capelli in piedi'. La mascella superiore può crescere eccessivamente, con morso profondo, prominenza degli incisivi superiori e separazione dell'orbita. Questi producono le caratteristiche facciali della talassemia major.

  • Le costole, le ossa lunghe e le ossa piatte possono essere deformate.

  • La radiografia del torace può mostrare un cuore ingrossato e insufficienza cardiaca.

• La TC o la risonanza magnetica possono essere utilizzate per valutare la quantità di ferro nel fegato nei pazienti in terapia chelante.

Altri test

• ECG ed ecocardiogramma sono utilizzati per monitorare la funzione cardiaca.

• La tipizzazione HLA è necessaria quando si considera il trapianto di midollo osseo.

• Gli esami oculistici, i test dell'udito e i test della funzione renale sono necessari nel monitoraggio della terapia con desferroxamina.

• L'aspirazione del midollo osseo è talvolta necessaria al momento della diagnosi per escludere altre condizioni che possono imitare la presentazione della talassemia major.

• La biopsia epatica viene utilizzata per valutare la deposizione di ferro e il grado di emocromatosi.

• La misurazione dell'escrezione di ferro nelle urine dopo un test di stimolazione con desferroxamina valuta la necessità di una terapia chelante.

È stato sviluppato un sistema di stadiazione, basato sulla storia delle trasfusioni di sangue e sui sintomi cardiaci, per decidere quando iniziare la terapia chelante.

• Stadio I sono pazienti che hanno ricevuto meno di 100 unità di globuli rossi concentrati. Di solito sono asintomatici. L'ecocardiogramma mostra solo un leggero ispessimento della parete ventricolare sinistra, e sia la cineangiografia con radionuclidi che l'ECG delle 24 ore sono normali.

• Stadio II i pazienti hanno ricevuto tra 100 e 400 unità di sangue e possono avere un po' di affaticamento. Gli ecocardiogrammi possono mostrare un certo ispessimento e dilatazione della parete ventricolare sinistra, ma la frazione di eiezione è normale. I risultati del cineangiogramma con radionuclidi sono normali a riposo, ma non mostrano un aumento o una diminuzione della frazione di eiezione durante l'esercizio. Battiti ectopici atriali e ventricolari sono solitamente riscontrati sull'ECG delle 24 ore.

• Stadio III i pazienti presentano sintomi che vanno dalle palpitazioni all'insufficienza cardiaca congestizia. La frazione di eiezione all'ecocardiografia è ridotta. C'è una frazione di eiezione normale o ridotta alla cineangiografia a riposo, e diminuisce durante l'esercizio. L'ECG delle 24 ore rivela battiti prematuri atriali e ventricolari, spesso in coppie o in sequenze.

I principi generali di gestione includono:¹

• Portatori asintomatici: non richiedono un trattamento specifico ma dovrebbero essere protetti da un'integrazione di ferro dannosa, che dovrebbe essere somministrata solo dopo la conferma di una carenza di ferro.

• Talassemia intermedia o malattia di HbH:
  

  • Necessità di essere monitorato attentamente per la progressione delle complicazioni indotte dall'anemia emolitica cronica.

  • Trasfusioni di sangue occasionali possono essere necessarie durante periodi di rapida crescita, crisi aplastiche o iperemolitiche associate a infezioni, e in gravidanza.

  • Le indicazioni per la trasfusione regolare includono il ritardo della crescita e le deformità scheletriche.

  • Se si sviluppa ipersplenismo, si può considerare la splenectomia, anche se comporta gravi rischi di infezioni potenzialmente letali, ipertensione polmonare e trombosi.

• Talassemia major:
  

  • Ipertrasfusione regolare per mantenere un livello di emoglobina superiore a 9,5 g/dL.

  • Chelação del ferro per prevenire la sindrome da sovraccarico.

  • Assistenza da parte di un team multidisciplinare (inclusi ematologo, infermiere specializzato, assistente sociale, psicologo, consulente genetico, cardiologo e specialista del fegato).

Le carte nazionali per l'emoglobinopatia sono disponibili per individui affetti, portatori e normali dopo lo screening per l'emoglobinopatia. È considerata una buona pratica rilasciare carte per l'emoglobinopatia a coloro che hanno una emoglobinopatia maggiore e anche ai portatori dove è possibile fare una diagnosi definitiva.³

Non farmacologico

• Educazione e supporto psicologico.⁶

• Tutte le famiglie dovrebbero ricevere consulenza genetica.

• Evita cibi ricchi di ferro. Ulteriori quantità di vitamina E, acido folico e un po' di vitamina C possono essere utili. Tè e caffè possono ridurre l'assorbimento del ferro.

• La trasfusione migliora sia la qualità che la quantità della vita nei casi gravi. L'obiettivo è non lasciare che l'emoglobina scenda sotto 9,5 g/dL. Il sangue trasfuso dovrebbe essere povero di leucociti. Questo è particolarmente importante se un trapianto di midollo osseo potrebbe essere considerato in una fase futura.

• La splenectomia può essere indicata se l'ipersplenismo causa un marcato aumento delle necessità di trasfusione, ma dovrebbe essere ritardata il più a lungo possibile a causa di infezioni potenzialmente letali, ipertensione polmonare e complicazioni tromboemboliche.¹

• Il trapianto di cellule staminali è potenzialmente curativo e offre risultati migliori quando viene effettuato in giovane età. Tuttavia, presenta complicazioni significative proprie.¹

• La terapia genica è anche curativa. Nel 2023, la prima terapia genica per la beta talassemia dipendente da trasfusione, exagamglogene autotemcel (Casgevy), è stata autorizzata nel Regno Unito dalla MHRA.⁷ Al momento della stesura, era ancora in fase di valutazione da parte del NICE.

Farmaci

• La desferroxamina viene somministrata per via parenterale per favorire l'escrezione del ferro. La dose e il metodo di somministrazione variano in base alle esigenze del paziente.⁸

• Sono stati sviluppati e sono ora in uso agenti chelanti orali, tra cui deferasirox e deferiprone.⁹

• L'idrossiurea può aumentare l'espressione delle catene γ (HbF) e rimuovere l'eccesso di catene α, il che potrebbe potenzialmente correggere l'eritropoiesi inefficace.¹

• La carenza di acido folico e vitamina E potrebbe richiedere un trattamento.

• Si dovrebbe consigliare alle donne di usare contraccettivi nonostante la ridotta fertilità associata alla talassemia.

• I chelanti del ferro dovrebbero essere rivisti e deferasirox e deferiprone idealmente sospesi tre mesi prima del concepimento.

• L'acido folico (5 mg) è raccomandato pre-concezionalmente a tutte le donne per prevenire i difetti del tubo neurale.

• Alle donne dovrebbe essere offerta un'ecografia precoce tra le 7 e le 9 settimane di gestazione.

• Oltre all'ecografia di routine del primo trimestre (11-14 settimane di gestazione) e a un'ecografia dettagliata delle anomalie a 18-20+6 settimane di gestazione, alle donne dovrebbero essere offerte ecografie seriali di biometria fetale ogni quattro settimane a partire da 24 settimane di gestazione.

I dettagli completi delle linee guida del Royal College of Obstetrics and Gynaecology possono essere trovati seguendo il link di riferimento qui sotto.

• Sovraccarico di ferro è una delle principali cause di morbilità nelle forme gravi di talassemia. Il sovraccarico di ferro può verificarsi anche senza trasfusioni, poiché l'assorbimento è aumentato e questo aumenta con le trasfusioni regolari.⁸ L'eccesso di ferro si deposita negli organi del corpo, in particolare nel pancreas, nel fegato, nell'ipofisi e nel cuore, causando fibrosi e un eventuale insufficienza d'organo. La tendenza al sanguinamento e la suscettibilità alle infezioni sono anche correlate al sovraccarico di ferro.

• La disfunzione endocrina secondaria al sovraccarico di ferro è comune nei pazienti sottoposti a trasfusioni multiple, manifestandosi come ipogonadismo ipogonadotropo, bassa statura, ipotiroidismo acquisito, ipoparatiroidismo e diabete mellito.¹¹

• Emoglobina glicata (HbA1c) non è un indicatore affidabile del controllo del diabete per le persone che hanno anche il diabete a causa della vita ridotta dei globuli rossi. Invece, dovrebbe essere utilizzato un test del sangue per la fruttosamina.

• Le trasfusioni ripetute aumentano il rischio di malattie trasmesse dal sangue, tra cui epatite B e epatite C, sebbene tutto il sangue venga controllato per infezioni trasmissibili note. L'infezione con organismi opportunistici rari può causare febbre ed enterite nei pazienti con sovraccarico di ferro. Yersinia enterocolitica prospera con l'abbondante ferro. La febbre inspiegabile, soprattutto con diarrea, dovrebbe essere trattata con gentamicina e co-trimoxazolo, anche quando le colture sono negative.

• L'anemia grave può causare insufficienza cardiaca ad alta gittata.

• Osteoporosi è comune e apparentemente multifattoriale nell'eziologia. Le strategie di trattamento includono i bisfosfonati, con o senza, la terapia ormonale sostitutiva.¹²

• L'aumento a lungo termine del ricambio dei globuli rossi causa iperbilirubinemia e calcoli biliari.

• L'iperuricemia può portare a gotta.

• Con l'aumento della durata della sopravvivenza, carcinoma epatocellulare sta diventando un problema sempre più grande.¹³

La desferroxamina può causare tossicità:

• La reazione locale nel sito di iniezione può essere grave.

• La perdita dell'udito ad alta frequenza è stata riportata nel 30-40% dei pazienti. Possono verificarsi cecità ai colori e notturna. Queste complicazioni possono essere reversibili. Gli esami della vista e dell'udito dovrebbero essere eseguiti ogni 6-12 mesi nei pazienti in terapia chelante.

La prognosi dipende dalla gravità della malattia e dall'aderenza al trattamento:

α talassemia

• La prognosi è eccellente per i portatori asintomatici.

• La sopravvivenza complessiva per la malattia HbH è generalmente buona ma variabile. Molti pazienti sopravvivono fino all'età adulta, ma alcuni pazienti hanno un decorso più complicato.

• Idrope fetale è incompatibile con la vita.

β talassemia

• La talassemia minor (tratto talassemico) di solito causa un'anemia microcitica lieve e asintomatica, senza effetti sulla mortalità o morbilità significativa.

• La talassemia major grave β (chiamata anche anemia di Cooley) ha tradizionalmente avuto una prognosi sfavorevole con l'80% dei pazienti che muore per complicazioni della malattia nei primi cinque anni di vita.

• Fino a poco tempo fa, i pazienti che ricevevano solo trasfusioni non sopravvivevano oltre l'adolescenza a causa di complicazioni cardiache causate dalla tossicità del ferro. L'introduzione di agenti chelanti per rimuovere il ferro in eccesso ha aumentato notevolmente l'aspettativa di vita.

• La sopravvivenza complessiva dopo il trapianto di cellule staminali è risultata essere del 90% con una sopravvivenza libera da malattia dell'86% su un periodo medio di follow-up di 15 anni.¹

• Un questionario sull'origine familiare può essere utilizzato per identificare individui a rischio.⁴

• Consulenza genetica è disponibile e, in aree di alta prevalenza, può essere considerato prima del matrimonio o del concepimento.

• È disponibile un test prenatale precoce con l'opzione di interruzione per i feti affetti, consentendo una certa scelta riproduttiva. L'accettabilità di un tale approccio varierà.

• La terapia genica, particolarmente mirata alle cellule staminali, è una proposta attraente per il futuro.