Anemia emolitica

Che cos'è l'anemia emolitica?

L'emolisi porta all'anemia emolitica quando l'attività del midollo osseo non può compensare la perdita aumentata di globuli rossi (RBC).

Patogenesi

Le cellule rosse normali hanno una durata di vita di circa 120 giorni. La durata di vita può essere molto breve nell'anemia emolitica (ad esempio, può essere di soli cinque giorni nell'anemia falciforme).

L'emolisi può verificarsi attraverso due meccanismi:

• Intravasculari: dovuti a fissazione del complemento, trauma o altri fattori estrinseci. Esempi sono valvole cardiache protesiche, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), porpora trombotica trombocitopenica, coagulazione intravascolare disseminata e emoglobinuria parossistica notturna.

• Extravascolare (più comune): i globuli rossi vengono rimossi dalla circolazione dal sistema mononucleare-fagocitico, sia perché sono intrinsecamente difettosi, sia a causa della presenza di immunoglobuline legate alle loro superfici.

Cause dell'anemia emolitica (eziologia)

Genetica

• Red cell membrane abnormalities: sferocitosi ereditaria, ellissocitosi.

• Haemoglobin abnormalities: anemia falciforme, talassemia.

• Enzyme defects: deficit di G6PD, deficit di piruvato chinasi.

Acquisita

• Immune mediated:

  • Isoimmune: haemolytic disease of newborn, reazione trasfusionale.

  • Autoimmune haemolytic anaemia:

  • Warm antibody type: idiopathic, lupus eritematoso sistemico (LES), lymphoma, leucemia linfatica cronica (LLC), Sindrome di Evans (trombocitopenia associata a un test di Coombs diretto positivo).

  • Cold antibody type: cold haemagglutinin disease, paroxysmal cold haemoglobinuria, Mycoplasma pneumoniae, linfoma, mononucleosi infettiva o altre infezioni virali

  • Drug-related: drug absorbed on to red cell surface (eg, penicillins, cephalosporins) or immune complex mediated (eg, sulfonamides, sulfasalazine).

• Non-immune mediated: trauma (cardiac haemolysis, microangiopathic anaemia (found in patients with coagulazione intravascolare disseminata oppure sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica), infezione (malaria, sepsi), ipertrofia splenica, membrane disorders, emoglobinuria parossistica notturna, malattia del fegato.

Epidemiologia

• Risk factors are variable and depend on the underlying cause. Haemolytic anaemia is seen worldwide in all ages, ethnicities and genders but is most common in sub-Saharan Africa.¹

• Sickle cell disorders mainly affect Africans and some Arabian peoples.²

• G6PD deficiency has several variants, divided into five classes according to the level of enzyme activity. These have typical geographical spread. Common locations are the Middle East and the Mediterranean.³

Presentazione

Sintomi dell'anemia emolitica

• I sintomi dell'anemia emolitica sono dovuti sia all'anemia che al disturbo sottostante. I pazienti con anemia emolitica minima o di lunga durata possono essere asintomatici.

• Severe haemolytic anaemia, especially of sudden onset, may cause tachycardia, dyspnoea, angina, fatigue and weakness.

• I calcoli biliari possono causare dolore addominale. I calcoli di bilirubina possono svilupparsi nei pazienti con emolisi persistente.

• Haemoglobinuria can occur in patients with intravascular haemolysis, producing dark urine.

• Medication history:

  • Alcuni farmaci (ad esempio, penicillina, chinino e L-dopa) possono causare emolisi immunitaria.

  • I farmaci ossidanti (ad es., acido nalidixico) - così come le fave e le infezioni - possono scatenare l'emolisi nei pazienti con carenza di G6PD.

Segni

• Segni di anemia emolitica: pallore generale e congiuntive pallide. Tachicardia, tachipnea e ipotensione se grave.

• Un lieve ittero può verificarsi a causa dell'emolisi.

• Splenomegaly occurs with some causes - eg, hereditary spherocytosis. It may indicate an underlying condition such as CLL, lymphoma or SLE.

• Le ulcere alle gambe possono verificarsi in alcuni casi di anemia emolitica - ad esempio, anemia falciforme.

• La tenerezza nel quadrante superiore destro dell'addome può indicare una malattia della cistifellea.

• Sanguinamento e petecchie indicano trombocitopenia dovuta alla sindrome di Evans o porpora trombotica trombocitopenica se sono presenti anche segni neurologici.

• Segni di disturbo sottostante - ad esempio, eruzione malare nei pazienti con LES.

Indagini¹

Risultati non specifici

• FBC:

  • Conteggio delle piastrine: normale nella maggior parte delle anemie emolitiche. La trombocitopenia può verificarsi in LES, LLC e anemia emolitica microangiopatica (valvole cardiache protesiche difettose, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica e coagulazione intravascolare disseminata).

  • A normal MCV and mean corpuscular haemoglobin (MCH): consistent with a normocytic hypochromic anaemia.⁴

  • Alto MCH e concentrazione di MCH (MCHC): suggeriscono sferocitosi.

• Quando le cellule rosse si rompono, rilasciano lattato deidrogenasi (LDH). Pertanto, spesso si osservano livelli elevati di LDH. Anche i livelli di bilirubina possono essere elevati a causa dello stesso meccanismo.

• The level of haptoglobin may be reduced as this binds to free haemoglobin.

• Test di Coombs: il test di Coombs diretto è utilizzato clinicamente quando si sospetta un'anemia emolitica immuno-mediata (distruzione degli eritrociti mediata da anticorpi).

• Agglutinine fredde: un alto titolo di anticorpi anti-I può essere trovato nelle infezioni da micoplasma e un alto titolo di anticorpi anti-I può essere trovato nell'emolisi associata alla mononucleosi infettiva. Un'agglutinina fredda anti-P può essere osservata nell'emoglobinuria parossistica a frigore.

• Ecografia per stimare la dimensione della milza: l'esame fisico non è affidabile.

• CXR ed ECG: potrebbero essere necessari per valutare lo stato cardiopolmonare.

Valutare la presenza di emolisi

• Red cell destruction:

  • Emoglobina ridotta.

  • Sferociti, globuli rossi frammentati, globuli rossi nucleati o altri globuli rossi anormali.

  • Aumento della bilirubina non coniugata nel siero, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) e riduzione o assenza di aptoglobina.

  • Aumento dell'urobilinogeno urinario, emosiderinuria.

• Increased red cell production:

  • Aumento della reticolocitosi: può anche essere dovuto a perdita di sangue o a una risposta del midollo osseo a carenze di ferro, vitamina B12 o folati.

  • Aumento del MCV delle cellule rosse (dovuto a reticolocitosi; tuttavia, ci sono molte altre cause - ad esempio, carenza di vitamina B12 e folati.

Determinare se l'emolisi è intravascolare

• Aumento dell'emoglobina plasmatica.

• Metaemoglobinemia.

• Emoglobinuria.

Identificare la causa dell'anemia emolitica

• Genetic:

  • Morfologia dei globuli rossi: sferociti (suggeriscono sferocitosi congenita o anemia emolitica autoimmune), ellissociti, schistociti (globuli rossi frammentati che suggeriscono porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica o danno meccanico).

  • Screening per l'anemia falciforme: falcizzazione in condizioni ridotte.

  • Elettroforesi dell'emoglobina.

  • Saggi enzimatici delle cellule rosse.

• Acquisito:

  • Antibodies: IgG warm antibodies in autoimmune haemolytic anaemia react at 37°C whereas IgM cold antibodies react at lower temperatures, ie 20°C or below.⁵ The direct antiglobulin test is usually, although not always, positive in autoimmune haemolytic anaemia.

  • Morfologia dei globuli rossi: ad esempio, sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica.

Trattamento e gestione dell'anemia emolitica¹⁶

Misure generali

Interrompere i farmaci che possono aver precipitato o aggravato l'emolisi.

Ulteriori trattamenti specifici dipendono dalla causa.

Terapia trasfusionale

Whilst transfusions tend to be the first treatment for severe anaemia, once an underlying cause is found, more specific treatment can be offered.

Terapia del ferro

Questo è indicato per i pazienti con emolisi intravascolare grave in cui l'emoglobinuria persistente ha causato una significativa perdita di ferro.

NB: le riserve di ferro aumentano nell'emolisi e quindi la somministrazione di ferro è generalmente controindicata nei disturbi emolitici, in particolare quelli che richiedono supporto trasfusionale cronico.

Terapia dell'anemia emolitica autoimmune⁷

Corticosteroids remain the first line treatment for the warm type. Rituximab - a monoclonal antibody against CD20 - is the second line treatment in wAIHA. Third-line options include unspecific immune suppressants, such as azathioprine, cyclosporine, mycophenolate, as well as the option of splenectomy.

The haemolytic anaemia in cold type has historically been perceived as causing few symptoms but older literature has probably underestimated the symptom burden. There is no need for treatment of patients with few or no symptoms, but patients with symptomatic anaemia, marked fatigue, or bothersome circulatory symptoms should be treated. Rituximab is the first line treatment in cAIHA.

Complicazioni¹

• L'anemia emolitica può portare a un'insufficienza cardiaca ad alta gittata.

• L'ittero crea problemi associati all'aumento della bilirubina non coniugata.

• Nei pazienti con emolisi intravascolare, la carenza di ferro dovuta a emoglobinuria cronica può aggravare l'anemia e la debolezza.

• 15% to 44% of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) will experience at least one thromboembolic event during the course of their disease. Thalassemia and SCD are both associated with a hypercoagulable state caused by abnormal phospholipid membrane asymmetry, which has been linked to increased haemolysis and thrombosis.

• Renal and hepatic involvement is common in untreated haemolytic anaemia.