distrofia muscolare di Duchenne

Che cos'è la distrofia muscolare di Duchenne?

Le distrofie muscolari sono un gruppo di disturbi ereditari caratterizzati da un progressivo indebolimento e deterioramento muscolare, tra cui la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è la più comune.

La DMD è una condizione recessiva legata al cromosoma X che si manifesta nella prima infanzia e progredisce inevitabilmente. Tra il 2,5% e il 20% dei portatori presenta anche sintomi, ritenuti dovuti all'inattivazione del cromosoma X normale e quindi all'espressione del gene sul cromosoma X anomalo.¹ New mutations are common in DMD; this means that female relatives of a child with DMD are not necessarily carriers of the gene.²

La DMD colpisce circa 1 neonato maschio su 3.600.¹

La DMD si verifica a causa di mutazioni (principalmente delezioni) nel gene della distrofina (locus Xp21.2). Le mutazioni portano a un'assenza o a un difetto nella proteina distrofina, che provoca una degenerazione muscolare progressiva. Il gene della distrofina è grande e molte diverse mutazioni possono influenzarlo.⁴ In DMD, no dystrophin is produced (in Becker's muscular dystrophy, there is abnormal dystrophin).

Although it is predominantly caused by X-linked recessive inheritance, about 30% of mutations arise de novo. ¹

Esiste una distrofia muscolare prossimale progressiva con pseudotrofia caratteristica dei polpacci. I pazienti presentano sintomi entro i 3 anni di età, ma la diagnosi è spesso ritardata. Le caratteristiche di presentazione sono:

• Traguardi motori inizialmente leggermente ritardati o normali.

• Incapacità di correre - andatura dondolante quando si tenta di farlo, che si manifesta tra i 2 e i 3 anni.¹

• Altri segni dell'andatura - nessuna elasticità nel passo, impossibilità di saltare o fare balzi; camminata sulle punte; cadute.

• Segno di Gowers - 'arrampicarsi sulle gambe' usando le mani per alzarsi dal pavimento.

• Ipertrofia dei muscoli del polpaccio (e possibilmente anche di altri muscoli, inclusi deltoide, quadricipiti, lingua e masseteri).

• La debolezza è più evidente nei muscoli prossimali rispetto ai muscoli distali, e nelle gambe rispetto alle braccia.¹

Sintomi di presentazione non locomotori:

• Ritardo del linguaggio o ritardo globale dello sviluppo.

• Insufficiente crescita.

• LFT anormali (AST o ALT elevati).

• Complicazioni anestetiche - ad esempio, mioglobinuria, rabdomiolisi o ipertermia maligna dopo alcuni anestetici.

• Affaticamento - questo è comune.⁵

• All patients have a degree of intellectual disability but only about 30% have a severe learning disability (IQ less than 70). The majority of patients can access mainstream education. ¹

• Epilepsy is more common than in the general population. ¹

• Consapevolezza: considerare la DMD in qualsiasi bambino che non cammina entro i 18 mesi, che ha ritardi nelle tappe motorie o un ritardo dello sviluppo globale.

• Puntare a fare la diagnosi precocemente, per consentire la consulenza genetica alla famiglia - importante se i genitori stanno considerando un'altra gravidanza.

• NB: è importante osservare il bambino mentre corre e si alza dal pavimento. Cerca un'andatura ondeggiante e il segno di Gower. Questo è più utile di un esame formale in un bambino piccolo.

• Ricorda che la DMD è una diagnosi devastante - segui le buone pratiche per comunicare cattive notizie.

Pazienti con sospetta DMD

• L'indagine iniziale è la creatina chinasi sierica (CK):

  • Nel DMD il livello di CK è molto alto (10-100 volte il normale dalla nascita).

  • Un CK normale alla presentazione esclude la DMD. Tuttavia, successivamente i livelli di CK diminuiscono a causa dell'atrofia muscolare; pertanto, non è affidabile come test di screening in coloro che sono già utenti di sedia a rotelle.

• La diagnosi precisa si ottiene al meglio attraverso una combinazione di:

  • Analisi genetica - può identificare la maggior parte (ma non tutte) delle mutazioni DMD.

  • Biopsia muscolare - con analisi per la proteina distrofina.

  • Osservazione clinica della forza e della funzione muscolare.

  
  Il test genetico dopo una diagnosi positiva di biopsia di DMD è obbligatorio. Una biopsia muscolare non è necessaria se una diagnosi genetica è già nota. Tuttavia, se il test genetico è stato effettuato e non è stata identificata alcuna mutazione, ma le concentrazioni di CK sono aumentate e sono presenti segni o sintomi coerenti con la DMD, il passo diagnostico successivo necessario è eseguire una biopsia muscolare. Questo è anche il caso se c'è una storia familiare di DMD e un sospetto della diagnosi ma nessuna mutazione familiare conosciuta.³

Possibili portatori del gene

• Lo stato di portatore può di solito essere identificato tramite analisi genetica. Inoltre, il CK sierico è solitamente elevato nei portatori.

• Per una gravidanza successiva, la diagnosi prenatale è spesso (ma non sempre) possibile utilizzando l'analisi genetica.

• Other types of muscular dystrophy - particularly Distrofia muscolare di Becker, che è simile ma progredisce più lentamente.

• Altro miopatie.

• Polimiosite.

• Neurological causes of muscle weakness - eg, spinal cord lesions, atrofia muscolare spinale, malattia del motoneurone, sclerosi multipla. Queste condizioni possono presentare caratteristiche aggiuntive, come la perdita sensoriale, segni del motoneurone superiore o fascicolazioni muscolari.

• Aumento delle transaminasi (aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi, che sono prodotte sia dalle cellule muscolari che da quelle epatiche). La diagnosi di DMD dovrebbe quindi essere considerata prima della biopsia epatica in qualsiasi bambino maschio con transaminasi elevate.³

L'assistenza multidisciplinare è essenziale, inclusa la gestione psicosociale. Nessun aspetto specifico dell'assistenza può essere considerato isolatamente.⁶

Gestione iniziale - dopo la diagnosi

• Informazioni e supporto per la famiglia.

• Diagnosi genetica e consulenza.

• Invio a uno specialista e a un team multidisciplinare.

• Vaccinazioni - influenza e pneumococco.

Gestione nelle prime fasi - mentre il bambino cammina, fino a 11 anni

• Fisioterapia per consigli sugli esercizi di stretching, per prevenire le contratture.

• Successivamente, le ortesi ginocchio-piede-caviglia possono aiutare a prolungare la camminata.

• Il gesso seriale delle caviglie può essere utile (può prevenire la necessità di un rilascio chirurgico del tendine d'Achille).

• Corticosteroidi:

  • There is good evidence for improved lung function, delayed development of scoliosis, delay in development of cardiomyopathy and improved mortality. ¹

  • Il prednisolone è il trattamento abituale. Ci sono regimi di dosaggio raccomandati.²

• Ottimizzare la salute delle ossa:²

  • Consigli dietetici o integratori di vitamina D e calcio.

  • Bisfosfonati se si verifica una frattura vertebrale.

• Inibitori dell'ACE e beta-bloccanti:

  • Il trattamento precoce con inibitori dell'ACE può ritardare la progressione della malattia e prevenire la cardiomiopatia.¹

• Esercizio fisico:

  • Si consiglia l'esercizio fisico come il nuoto per evitare l'atrofia da disuso.¹

• Terapia genica:

  • L'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza delle Cure (NICE) ha approvato l'uso di ataluren nel 2023. Le prime evidenze suggeriscono che rallenta la progressione della malattia e ritarda la perdita della capacità di camminare.⁷

Gestione dopo la perdita della capacità di camminare

I ragazzi con DMD perdono la mobilità indipendente intorno agli 8-11 anni. Una volta che ciò accade, la gestione prevede:

• Aiuto con la mobilità - solitamente una sedia a rotelle elettrica.

• Cura ortopedica - ortesi o chirurgia per contratture e scoliosi. La scoliosi è solitamente progressiva e trattata con chirurgia.⁸

• La sorveglianza cardiaca e respiratoria è importante (vedi 'Gestione delle complicazioni respiratorie e cardiache', sotto).

• Supporto e adattamenti per la scuola.

• Consulenza e supporto per l'adolescenza.

Gestione nelle fasi successive

Questo potrebbe risalire alla tarda adolescenza del ragazzo e potrebbe coinvolgere:

• Supporto per l'aumento della debolezza e della fatica; sono necessari adattamenti per la sedia a rotelle e altre esigenze di vita.

• Ottimizzare i trattamenti respiratori e cardiaci (vedi 'Gestione delle complicazioni respiratorie e cardiache', sotto).

• Consigli nutrizionali.

• Assistenza di sollievo per la famiglia.

• Cure palliative.

• Pianificazione anticipata e direttive di fine vita; sii consapevole che il deterioramento può verificarsi improvvisamente nelle fasi avanzate della DMD.⁹

Anestetici¹⁰

• I pazienti con DMD possono sperimentare una varietà di complicazioni potenzialmente letali durante e dopo l'anestesia generale, tra cui ipertermia maligna e complicazioni cardiache legate alla malattia.¹¹

• Le procedure anestetiche richiedono un'attenta valutazione pre-operatoria e un monitoraggio accurato.

• Evitare alcuni farmaci anestetici (rischio di complicazioni - vedere 'Presentazione', sopra).

Prospettive future¹²

I potenziali sviluppi futuri includono ulteriori terapie geniche e il salto dell'esone.¹³ Exon skipping is used to cause cells to skip over faulty sections of the genetic code.¹⁴¹⁵ There have been encouraging results obtained with adult stem cells to treat muscular dystrophies.¹⁶Una terapia genica è autorizzata negli Stati Uniti ma non ancora approvata dalla MHRA.¹⁷

• Contratture articolari.

• Complicazioni respiratorie:⁹

  • Il fallimento dei muscoli respiratori è progressivo, portando a ipoventilazione, perdita della capacità di tossire e infezioni respiratorie.

  • I sintomi iniziali possono essere aspecifici, quindi è necessaria consapevolezza e monitoraggio.

  • Insufficienza respiratoria è la causa abituale di morte.

• Complicazioni cardiache:

  • La gravità della cardiomiopatia e dell'insufficienza cardiaca congestizia potrebbe non essere parallela alla gravità della malattia muscolare scheletrica. Le aritmie atriali e ventricolari possono essere pericolose per la vita. Il grado di ipoventilazione e disfunzione polmonare influisce anche sulla funzione cardiaca nella distrofia muscolare.¹⁸

  • Cardiomiopatia dilatativa is common, because cardiac muscle is also affected by the disease. Symptoms are less likely and usually occur later in the course of DMD. Only a minority of patients die from cardiac complications.

• I muscoli lisci possono essere colpiti, causando sintomi gastrointestinali come dilatazione gastrica o pseudo-ostruzione.

• Complicazioni dell'immobilità e/o dei steroidi - ad esempio, stitichezza, osteoporosi, obesità, ipertensione.

• La perdita di peso può verificarsi nella fase avanzata della DMD.

• Complicazioni anestetiche (vedi 'Presentazione' e 'Gestione', sopra).

Cura respiratoria²¹⁹

La funzione respiratoria tende a diminuire dopo che il bambino ha bisogno di una sedia a rotelle. I problemi sono:

• Ventilazione ridotta - inizialmente durante il sonno.

• Perdita di tosse efficace - che porta a infezioni e atelettasia.

• I sintomi iniziali sono spesso aspecifici - ad esempio, sonnolenza mattutina, mal di testa, nausea, affaticamento, scarsa concentrazione.

Una buona cura migliora i sintomi e la sopravvivenza. Le raccomandazioni sono:

• Monitoraggio - ad esempio, tramite capacità vitale forzata (FVC), flussi di picco della tosse e pulsossimetria.

• Revisione regolare da parte di un pneumologo se si utilizza una sedia a rotelle/ridotta FVC/età dai 12 anni in su.

• Tratta le infezioni toraciche tempestivamente.

• Fisioterapia.

• La ventilazione non invasiva (NIV) allevia i sintomi e prolunga la sopravvivenza. Esistono vari tipi e opzioni.

• Assistere la tosse e la pulizia delle vie aeree - ad esempio, tramite tecniche manuali, dispositivi di assistenza alla tosse o tracheostomia.

Cura cardiaca²²⁰

• I sintomi dell'insufficienza cardiaca possono passare inosservati.²¹

• Lo screening precoce dovrebbe essere attuato per identificare la cardiomiopatia prima che diventi sintomatica - ad esempio, una revisione cardiologica semestrale fin dalla prima infanzia.

• I test standard come l'elettrocardiogramma (ECG) e l'ecocardiogramma (eco) possono essere difficili da interpretare a causa della scoliosi.

• Il deterioramento cardiaco e le aritmie sono trattati in modo standard utilizzando inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), diuretici e beta-bloccanti.

• Trattare l'ipoventilazione notturna (che peggiora i problemi cardiaci).

• Se vengono somministrati glucocorticoidi, è necessario un monitoraggio cardiaco aumentato e bisogna controllare l'aumento di peso e la pressione sanguigna.

• I pazienti sono a rischio aumentato di tromboembolismo; considerare l'anticoagulazione se c'è un grave compromissione cardiaca.

• C'è una debolezza muscolare progressiva. I muscoli delle mani sono spesso risparmiati fino a tardi, e la funzione dei muscoli extraoculari è preservata.²

• I ragazzi colpiti sono normalmente costretti su una sedia a rotelle entro i 12 anni e muoiono per complicazioni respiratorie o cardiache nei loro 20 o 30 anni.²²

• La gravità e la progressione variano tra gli individui.²³

Rischio di cardiomiopatia

• Le portatrici del gene DMD possono avere un rischio aumentato di cardiomiopatia.

• L'entità del rischio è discutibile; le prove sono contrastanti riguardo ai tassi di cardiomiopatia nei portatori e se l'aspettativa di vita sia influenzata.²⁴

• Una recensione suggerisce che esiste un rischio del 10% di sviluppare cardiomiopatia nel corso della vita per i portatori di DMD.

• Un workshop internazionale nel 2002 ha raccomandato uno screening cardiaco regolare per tutti i portatori di DMD.²⁰ However, this recommendation has been questioned.²⁴

Portatori manifestanti²⁵

La maggior parte dei portatori è asintomatica, ma una piccola percentuale (2,5-20%) può presentare sintomi muscolari scheletrici; sono conosciuti come portatori manifestanti di DMD:

• La ragione per cui il gene si manifesta in alcune donne ma non in altre potrebbe essere attraverso il meccanismo di 'inattivazione dell'X', dove il cromosoma X normale è inattivo e il cromosoma X che porta la mutazione DMD è quello attivo.

• Come per i ragazzi con DMD, potrebbe non esserci una storia familiare della malattia.

• Alcuni casi di portatori manifestanti DMD erano stati precedentemente diagnosticati come affetti da un altro tipo di distrofia muscolare ma, con nuove tecniche come la colorazione della distrofina, sono stati identificati come affetti da DMD.

• Caratteristiche cliniche:

  • C'è una grande variazione individuale nella gravità dei sintomi - da una lieve debolezza muscolare, dolori o ingrossamento del muscolo del polpaccio, a una malattia grave come quella nei ragazzi.

  • L'insorgenza dei sintomi può avvenire in età adulta.

  • Di solito c'è una progressione graduale dei sintomi nel tempo.

  • Può verificarsi un coinvolgimento cardiaco.

• Diagnosi:

  • La biopsia muscolare che esamina la distrofina è solitamente utile.

  • Test genetici, inclusi i modelli di inattivazione del cromosoma X.

• Gestione, follow-up e prognosi:

  • Questo varia a seconda della gravità individuale dei sintomi.