Disordini di accumulo di glicogeno

Che cos'è il glicogeno?

Il glicogeno è un polimero a catena ramificata di glucosio e funge da riserva dinamica ma limitata di glucosio, principalmente nel fegato, nei muscoli scheletrici, nel cuore e talvolta nel sistema nervoso centrale e nei reni.¹ There are a number of different enzymes involved in glycogen synthesis, utilisation and breakdown within the body.

Cosa sono i disturbi di accumulo di glicogeno?

Le glicogenosi (GSDs) sono un gruppo di errori congeniti del metabolismo ereditari causati da una carenza o disfunzione di questi enzimi.²

• Gli errori nella sintesi del glicogeno portano a una ridotta produzione di glicogeno normale ± deposizione di catene di glicogeno ramificate in modo anomalo.

• Gli errori di degradazione bloccano la formazione di glucosio dal glicogeno, portando a ipoglicemia e accumulo patologico di glicogeno nei tessuti.

Questi errori metabolici possono essere limitati solo al fegato e ai muscoli, ma alcuni causano una patologia più generalizzata e colpiscono tessuti come i reni, il cuore e l'intestino. La classificazione GSD si basa sulla carenza enzimatica e sul tessuto colpito.³

Quanto sono comuni i disturbi da accumulo di glicogeno? (Epidemiologia)

• L'incidenza complessiva della GSD è stimata in 1 caso ogni 20.000-43.000 nati vivi.⁴

• Il tipo I è il più comune (25% di tutti i GSD).

Sintomi dei disturbi di accumulo di glicogeno (presentazione)

• Sospettare nei neonati e nei bambini con restrizione della crescita, ipoglicemia ed epatomegalia.

• Nei giovani e negli adulti, la GSD tende a manifestarsi con affaticamento e debolezza durante l'esercizio fisico, e con miopatia o miosite.

Modelli di ereditarietà

• Autosomico recessivo (I, II, III, IV, V, VI, VII, alcuni IX, XI, 0). Entrambi i genitori sono portatori. La probabilità che un fratello sia affetto è di 1 su 4.

• Legato all'X (alcuni IX).

Tipo Ia: Malattia di Von Gierke

See the separate article on Malattia da accumulo di glicogeno di Von Gierke.

Tipo Ib⁵

• Enzimi interessati: carenze di translocasi del glucosio-6-fosfatasi.

• Caratteristiche cliniche:
  

  • Come nella malattia di Von Gierke con espressione clinica variabile ma anche immunosoppressione (funzioni dei neutrofili alterate) che porta a infezioni. Si osservano spesso polmonite e infezioni orali.

  • Può soffrire di diarrea grave a causa dell'infiltrazione granulomatosa della mucosa colica.

• Trattamento: come nella malattia di Von Gierke, ma evitare infezioni. Potrebbe essere necessario l'uso di antibiotici profilattici.

Tipo II: Malattia di Pompe (deficit di maltasi acida)⁶

• Enzimi interessati: causato da mutazioni nel gene che codifica per l'alfa-glucosidasi acida (GAA), l'enzima che degrada il glicogeno nei lisosomi. Una volta nel lisosoma, il glicogeno può fuoriuscire dopo la completa degradazione da parte della GAA sotto forma di glucosio. Una carenza dell'enzima porta all'accumulo lisosomiale di glicogeno in diversi tessuti, ma i muscoli cardiaci e scheletrici sono i più gravemente colpiti.

• Caratteristiche cliniche: La malattia di Pompe colpisce persone di tutte le età con diversi gradi di gravità. Si riconoscono due ampie tipologie basate sull'insorgenza dei sintomi e sulla presenza o assenza di cardiomiopatia:

  • The most severe form, referred to as malattia di Pompe a esordio infantile classico is characterised by the age of onset at up to 12 months, rapidly progressive hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular outflow obstruction, hypotonia and muscle weakness, respiratory distress, and progressive loss of independent ventilation. Breathing difficulties, feeding problems, and macroglossia are common. Motor development is significantly delayed, and major developmental milestones are often not achieved. Only a small percentage of untreated patients survive beyond 1 year of age and the main cause of death is cardiac and respiratory failure.

  • Malattia di Pompe a insorgenza tardiva meno devastante manifests any time after 12 months of age, usually without significant cardiac involvement. Late-onset patients commonly present with the symptoms of proximal limb-girdle myopathy. The progression of the symptoms is relatively slow but ultimately leads to profound muscle weakness and wasting, wheelchair dependency, and respiratory failure due to the involvement of the diaphragm. Additional symptoms include dysarthria and dysphagia, osteoporosis, scoliosis, sleep apnoea, small fibre neuropathy, hearing loss, impaired gastric function, urinary tract and anal sphincter involvement, and pain and fatigue, as well as a risk of cardiac arrhythmia and cerebral and intracranial aneurysms.

• Trattamento: il pilastro del trattamento è ora la terapia di sostituzione enzimatica.

Tipo III: malattia di Cori⁷

Sinonimi: malattia di Forbes, malattia di Forbes-Cori

• Enzima interessato: enzima di ramificazione del glicogeno. Deposizione di struttura anomala del glicogeno.

• Tessuti colpiti: fegato e muscolo.

• Caratteristiche cliniche:
  

  • Convulsioni nell'infanzia, ipoglicemia, scarso accrescimento, epatomegalia, miopatia progressiva moderata.

  • I sintomi possono regredire con l'età.

  • Sono stati segnalati alcuni casi di cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare.⁸

• Caratteristiche biochimiche specifiche: iperlipidemia.

• Trattamento: come con il tipo I; anche integratori proteici per disturbi muscolari.

Tipo IV: Malattia di Andersen (amilopectinosi)⁹

• Enzima interessato: transglucosidasi (enzima ramificante del glicogeno). Forme di glicogeno strutturate in modo anomalo.

• Tessuti colpiti: molti, incluso il fegato. Una variante rara colpisce i nervi periferici.

• Caratteristiche cliniche:
  

  • Epatomegalia, mancata crescita, cirrosi, splenomegalia, ittero, ipotonia, andatura anserina, lordosi lombare.

• Trattamento: l'aderenza a un regime dietetico può ridurre le dimensioni del fegato, prevenire l'ipoglicemia e migliorare la crescita e lo sviluppo. Gestione dell'insufficienza d'organo secondo necessità.

• Complicazioni: include hepatocellular carcinoma, insufficienza epatica, insufficienza cardiaca, disfunzione nervosa e aritmia ventricolare.

• Prognosi: principalmente morte entro i 4 anni, a causa di cirrosi e ipertensione portale.

Tipo V: malattia di McArdle

See the separate article on Malattia da accumulo di glicogeno di McArdle.

Tipo VI: malattia di Hers¹⁰

In passato, i tipi VIII e X erano considerati condizioni distinte, ma ora sono classificati con il tipo VI.

• Enzima interessato: fosforilasi epatica.

• Tessuti colpiti: fegato; esiste una rara forma cardiaca.

• Caratteristiche cliniche:
  

  • La variante più comune è legata al cromosoma X e quindi di solito colpisce solo i maschi.

  • Epatomegalia, ipoglicemia, restrizione della crescita, iperlipidemia.

• Caratteristiche biochimiche specifiche: chetosi lieve, iperlipidemia.

• Trattamento: trapianto cardiaco per la rara forma cardiaca. Potrebbe essere necessario alimentarsi frequentemente per evitare l'ipoglicemia.

• Prognosi: di solito, una durata di vita normale.

Tipo VII: malattia di Tarui

See the separate article on Deficienza di Fosfofruttochinasi.

Tipo IX¹¹

• Enzima interessato: chinasi fosforilasi epatica.¹²

• Tessuti colpiti: fegato.

• Caratteristiche cliniche:: diviso in tipi IXa e IXb; entrambi sono relativamente benigni. I sintomi clinici nel IXa includono epatomegalia, restrizione della crescita, iperlipidemia e chetosi a digiuno. Le anomalie cliniche e biochimiche scompaiono gradualmente nell'età adulta.¹²

Tipo XI: sindrome di Fanconi-Bickel¹³

• Enzima interessato: trasportatore di glucosio 2 (GLUT2).

• Caratteristiche cliniche: epatomegalia, intolleranza al glucosio e al galattosio, ipoglicemia a digiuno, nefropatia tubulare prossimale e bassa statura grave. I sintomi persistono nell'età adulta.

• Trattamento: non esiste una terapia specifica disponibile. Trattamento sintomatico per fornire un'omeostasi del glucosio stabile e compensare le perdite renali di vari soluti.

Tipo 0^{14 15}

Il tipo 0 di GSD è una forma rara, rappresentando meno dell'1% di tutti i casi.

• Enzima interessato: sintasi del glicogeno epatico.

• Tessuti colpiti: fegato.

• Caratteristiche cliniche: digiuno, ipoglicemia chetogenica quando si interrompono le alimentazioni notturne nei neonati o tra i pasti nei bambini più grandi. Possono verificarsi convulsioni. Iperglicemia postprandiale. Affaticamento e crampi muscolari dopo sforzo. Lieve restrizione della crescita in alcuni casi.

• Caratteristiche biochimiche specifiche:
  

  • Ipoglicemia, chetosi, aumento del lattato a digiuno.

  • La glicosuria e la chetonuria si verificano dopo la colazione e quindi possono essere confuse con il diabete mellito.

• Trattamento: dieta adeguata ed evitare l'ipoglicemia da digiuno.

• Prognosi: crescita normale e sviluppo intellettuale se diagnosticato precocemente e se si prevengono episodi di ipoglicemia.

Indagini

• Esami del sangue:
  

  • Glicemia: è probabile l'ipoglicemia.

  • LFTs: monitoraggio per insufficienza epatica.

  • Calcolo del gap anionico: se il glucosio è basso, ciò può indicare acidosi lattica.

  • Urate: potrebbero esserci alti livelli di urato e persino gotta associata.

  • Test di funzionalità renale.

  • Creatina chinasi.

  • FBC: potrebbe esserci (raramente) anemia, neutropenia.

  • Studi di coagulazione: può verificarsi una tendenza aumentata al sanguinamento.

  • Lipidi: l'iperlipidemia si verifica in alcuni tipi di GSD.

• Test delle urine: mioglobinuria dopo l'esercizio - riscontrata nel 50% delle persone con la malattia di McArdle.

• Imaging:
  

  • Ecografia addominale: epatomegalia.

  • Ecocardiografia: coinvolgimento cardiaco in alcuni tipi di GSD.

• La biopsia del fegato, del muscolo o di altri tessuti fornisce una diagnosi definitiva. Tuttavia, la biopsia è stata in gran parte sostituita dai test genetici.

• Saggio biochimico diretto dei tessuti per il contenuto di glicogeno e grassi e analisi degli enzimi.

• Other tests:
  

  • Test di stimolazione con glucagone: nella GSD non si verifica il normale aumento della glicemia.

  • Analisi del DNA dai linfociti periferici per la malattia di McArdle.

Diagnosi prenatale

• Consulenza genetica.

• Rinvio a un genetista per possibile indagine e diagnosi prenatale.

Diagnosi differenziali¹⁶

• In GSD affecting muscle, exclude the muscular dystrophies (including distrofia muscolare di Duchenne) and secondary disorders of muscle, including polimiosite.