What is motor neurone disease?

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una condizione neurodegenerativa rara ma devastante che colpisce il cervello e il midollo spinale, portando a paralisi progressiva e morte.¹ Most cases of MND are due to amyotrophic lateral sclerosis (ALS).² However, other forms occasionally occur. These include:

• Paralisi bulbare progressiva - the muscles first affected are those used for talking, chewing and swallowing. See the separate Paralisi bulbare e pseudobulbare article for more information.

• Atrofia muscolare progressiva - this is an uncommon form of MND. The small muscles of the hands and feet are usually first affected, but muscle spasticity is absent.

• Sclerosi laterale primaria - this is a rare type of MND. It mainly causes weakness in the leg muscles. Some patients with this type may also develop clumsiness in the hands or develop speech problems.

Questa è una condizione degenerativa che colpisce i neuroni motori, in particolare le cellule della corna anteriore del midollo spinale e i nuclei motori cranici. Provoca disfunzione dei neuroni motori inferiori (LMN) e superiori (UMN), portando a un quadro misto di paralisi muscolare UMN/LMN, di solito con predominanza dei segni LMN. La causa della malattia è sconosciuta, ma le ricerche suggeriscono ora una base genetica sottostante con predisposizioni genetiche complesse coinvolte.²

• L'incidenza è di 2-3/100.000 all'anno), con insorgenza tipicamente nel sesto e nel settimo decennio.

• C'è una minore incidenza tra le persone di origine sud o est asiatica (circa 1 su 100.000 all'anno), con una sopravvivenza migliorata in questi gruppi (media di 4 anni rispetto a 2).²

• La sopravvivenza dalla diagnosi è anche riportata essere più lunga in coloro con un patrimonio etnico misto rispetto a quelli delle comunità bianche o nere.²

• Il rapporto tra maschi e femmine è 2:1.³

• About 10-15% of cases are inherited. ²⁴

• Il sesso maschile, l'età crescente e la predisposizione ereditaria sono i principali fattori di rischio.⁵

• L'ALS con insorgenza bulbare è più comune nelle donne.²

• L'atrofia muscolare progressiva è molto più comune negli uomini.²

La SLA è principalmente una malattia sporadica della vita adulta e anziana, che si manifesta nella sesta e settima decade. Tuttavia, può presentarsi anche in pazienti più giovani, di solito con SLA familiare.

La SMD provoca debolezza muscolare progressiva che può manifestarsi inizialmente come sintomi isolati e inspiegabili. Questi sintomi possono includere:¹

• Effetti funzionali della debolezza muscolare, come perdita di destrezza, cadute o inciampi.

• Problemi di linguaggio o deglutizione, o fascicolazioni della lingua (conosciuto come presentazione bulbare).

• Problemi muscolari, come debolezza, atrofia, spasmi, crampi e rigidità.

• Problemi respiratori, come mancanza di fiato durante l'esercizio o sintomi respiratori difficili da spiegare.

• Effetti della ridotta funzione respiratoria, come sonnolenza eccessiva diurna, affaticamento, mal di testa al mattino o mancanza di respiro quando si è sdraiati.

• La SLA può presentarsi inizialmente con caratteristiche cognitive, che possono includere:

  • Cambiamenti comportamentali.

  • Instabilità emotiva (non correlata a demenza).

  • Demenza frontotemporale.

L'ALS tende ad avere un inizio focale, con un gruppo specifico di muscoli colpiti per primo. Si presenta in tre schemi riconosciuti:

• Insorgenza agli arti - di gran lunga la più comune.

• Inizio bulbare - 20% dei casi.

• Insorgenza respiratoria - la meno comune.

L'ALS si presenta con sintomi e segni di degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori, portando a una debolezza progressiva dei muscoli bulbari, degli arti, del torace e dell'addome. Altre funzioni cerebrali, tra cui quella oculomotoria e dello sfintere, sono relativamente preservate, ma possono essere coinvolte in alcuni pazienti. Può verificarsi disfunzione cognitiva e dal 5 al 15% dei pazienti sviluppa demenza, di solito di tipo frontotemporale.⁵

Le varianti più rare della malattia possono manifestarsi in due modi:

• Con caratteristiche puramente UMN (sclerosi laterale primaria).

• Con caratteristiche puramente LMN (atrofia muscolare progressiva).

Sintomi

Spesso i pazienti o le loro famiglie notano problemi che si verificano in uno o più dei modelli sottostanti:

• Debolezza degli arti - di solito colpisce gli arti superiori:

  • Provoca ai pazienti di far cadere oggetti o di avere difficoltà a manipolare oggetti con una mano (girare chiavi, scrivere e aprire bottiglie).

  • Caduta del polso, rigidità, debolezza o crampi alle mani possono anche verificarsi.

  • Anche i pazienti potrebbero notare un cambiamento nell'aspetto delle loro mani (a causa dell'atrofia dei muscoli intrinseci).

  • Le fascicolazioni dei muscoli degli arti possono essere notate prima dello sviluppo della debolezza.

• Tuttavia, occasionalmente possono verificarsi problemi alla gamba o a entrambe le gambe:

  • Foot drop (precocemente).

  • Disturbo della deambulazione.

  • Una sensazione di pesantezza a una o entrambe le gambe.

  • Una tendenza a inciampare.

  • Difficoltà nel alzarsi da sedie basse e salire le scale.

  • Affaticamento eccessivo durante la camminata.

• Inizio bulbare:

  • Il primo segno è di solito la balbuzie nel parlare (movimento della lingua compromesso).

  • .

  • Disfagia (di solito una caratteristica tardiva con notevoli difficoltà di linguaggio).

  • Instabilità emotiva accompagnatoria (risate o pianto inappropriati) - come nelle paresi pseudobulbare.

  • Altri sintomi sono difficoltà a mangiare, salivazione eccessiva, disartria, disfonia, episodi di soffocamento durante i pasti, rigurgito nasale di liquidi o aspirazione polmonare.

• Può presentarsi con:

  • .

  • Caratteristiche cliniche risultanti dall'ipoventilazione durante la notte (ad esempio, risveglio, sonno non ristoratore, ipersonnolenza e mal di testa al mattino).

• Caratteristiche meno comuni:

  • Il dolore o le alterazioni sensoriali non sono sconosciuti, ma non sono una caratteristica comune della malattia; di solito è l'assenza di dolore o alterazioni sensoriali che aiuta a distinguere la SMC dalle radiculopatie (patologia della radice nervosa) che possono causare una presentazione simile negli arti periferici.

  • I sintomi dovuti a una funzione muscolare respiratoria compromessa di solito si manifestano in ritardo nella malattia, ma possono occasionalmente essere un segno di presentazione, causando 'dispnea'. È stato riportato un fallimento respiratorio acuto.⁶

  • Alcuni pazienti con paralisi pseudobulbare possono avere 'incontinenza emotiva', una reazione eccessiva a eventi tristi o divertenti di cui sono consapevoli come anormali.

  • Il deterioramento cognitivo non è una caratteristica normale, ma può colpire alcuni pazienti con paralisi bulbare.

Segni

• Dissfunzione del motoneurone inferiore negli arti si manifesta con debolezza, atrofia, fascicolazioni e iporeflessia. Le cosce sono spesso un sito di marcate fascicolazioni. La fascicolazione può essere difficile da distinguere dalla pulsazione arteriosa, quindi considerare se ci sia un percorso arterioso sottostante prima di definire i movimenti di contrazione come fascicolazione.

• La disfunzione del motoneurone superiore si manifesta con debolezza predominante negli estensori delle braccia e nei flessori delle gambe, con evidenza di ipertonia, iperreflexia e risposte plantari upgoing; anche i muscoli bulbari possono mostrare spasticità con un riflesso mascellare esagerato.

• Segni di disfunzione oculare, sensoriale o autonoma sono di solito caratteristiche tardive della malattia.

Criteri diagnostici

Il rinvio a un neurologo dovrebbe essere effettuato non appena si valuta la condizione e il rinvio dovrebbe essere urgente.⁵ There are often significant delays between first presentation and referral and, whilst treatment options are currently limited, this delay in diagnosis delays access to multi-disciplinary teams but also reduces the chances of the patient being eligible for treatment trials.⁷

La diagnosi dovrebbe essere effettuata dopo aver considerato i segni e i sintomi clinici insieme agli esami per escludere altre cause. Le diagnosi importanti che possono causare confusione sono elencate nella casella sotto 'Diagnosi differenziale', di seguito.

Per la presentazione clinica molto variabile, sono stati elaborati i criteri diagnostici di seguito, tenendo conto delle indagini per confermare la diagnosi e escludere altre possibili cause (Criteri di El Escorial rivisti):

• Presenza di:

  • Prove di degenerazione dei motoneuroni inferiori tramite esame clinico, elettrofisiologico o neuropatologico.

  • Prove di degenerazione delle vie motorie superiori tramite esame clinico.

  • Diffusione progressiva dei sintomi o segni all'interno di una regione o verso altre regioni, come determinato dalla storia clinica o dall'esame.

• Insieme all'assenza di:

  • Prove elettrofisiologiche e patologiche di altri processi patologici che potrebbero spiegare i segni di degenerazione del motoneurone inferiore e/o superiore.

  • Prove di neuroimaging di altri processi patologici che potrebbero spiegare i segni clinici ed elettrofisiologici osservati.

La Federazione Mondiale di Neurologia (WFN) ha proposto ulteriori revisioni alla luce dei progressi nelle tecniche neurofisiologiche che possono rilevare con precisione i cambiamenti neurologici degenerativi. Raccomandano di valorizzare i risultati neurofisiologici e renderli altrettanto significativi rispetto ai risultati clinici nella diagnosi di SLA.

La diagnosi differenziale è vasta, dipendente dalla modalità di presentazione, dai riscontri clinici e dalle comorbidità. Diagnosi di particolare importanza sono state evidenziate nella casella sottostante con caratteristiche che le distinguono dalla SLA.

La lista seguente mostra ulteriori condizioni che potrebbero avere caratteristiche cliniche simili:

• Amyotrofia diabetica.

• Sindrome di Guillain-Barré.

• Sindrome post-polio.

• Miastenia grave or Lambert-Eaton myasthenic syndrome.

• Peripheral nerve lesions, particularly due to neuropatia diabetica.

• Thyrotoxicosis with associated tumori del midollo spinale.

• Tumori del midollo spinale.

• Malattie cerebrovascolari e ictus.

• Polimiosite o dermatomiosite.

• Glioma of brainstem.

• Neuropatia/myopatia/radiculopatia associata all'HIV (come una delle complicanze dell'HIV).

• Malattia leptomeningea - ad esempio, dovuta a carcinomatosi o a malattie vascolari del collagene.

• malattia di Lyme.

• Atrofia muscolare spinale (Kennedy's syndrome).

• Hereditary polyneuropathies - for example, Sindrome di Charcot-Marie-Tooth.

• Atrofie muscolari focali (amiloidosi monomelica).

• Mieloplessopatia post-radiazioni.

• Plexopatie virali.

• Malattia di Tay-Sachs (adult form).

There are no specific investigations that will confirm a diagnosis of MND. A range of investigations is carried out by a neurologist to confirm consistent features and exclude other possible pathologies. It may take several months to decide that the clinical presentation, progression and investigation findings are consistent with the diagnosis.

Questo approccio prudente è comprensibile, data la prognosi della malattia. Le indagini di seguito potrebbero essere eseguite nel corso della diagnosi:

• < span> Gli studi elettrofisiologici come l'EMG e gli studi di conduzione nervosa (NCS) mostreranno un modello caratteristico, ma richiedono un'interpretazione accurata, insieme alla considerazione delle caratteristiche cliniche. Nell'MND, l'EMG evidenzia fibrillazioni e fascicolazioni. Le unità motorie sono polifasiche, con ampiezza elevata e lunga durata. Le NCS dovrebbero mostrare una conduzione motoria e sensoriale normale nell'MND. Tecniche più sofisticate hanno portato a raccomandazioni (raccomandazioni del consenso di Awaji-shima per l'applicazione dei test elettrofisiologici, come applicato ai criteri rivisti di El Escorial) secondo cui i risultati elettrofisiologici devono essere considerati con pari importanza rispetto ai risultati clinici nella diagnosi della condizione..⁹

• La tomografia computerizzata e/o la risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale sono utili per escludere altre patologie con presentazioni simili.

• Esami del sangue per escludere altre condizioni, come i livelli di vitamina B12 e folato, sierologia HIV, sierologia della malattia di Lyme, dosaggio della creatina chinasi, elettroforesi delle proteine sieriche, anticorpi anti-GM1 (neuropatia motoria multifocale con blocco della conduzione), dosaggio dell'enzima esosaminidasi-A urinaria (Malattia di Tay-Sachs) e una serie di altri test più specializzati per condizioni rare.

• La biopsia muscolare può essere presa in considerazione per escludere o diagnosticare condizioni miopatiche.

Se sospetti la SLA, indirizza immediatamente la persona e specifica la possibile diagnosi nella lettera di referenza. Contatta direttamente il neurologo consulente se pensi che la persona debba essere visitata urgentemente.¹

Rilascio della diagnosi

Follow the well-established good practice principles of comunicare cattive notizie.

Di solito, i pazienti sono assistiti dal loro neurologo e dagli infermieri specializzati in SMD all'interno del team ospedaliero.

L'Associazione per la Sclerosi Laterale Amiotrofica è una risorsa molto utile per i pazienti e le loro famiglie.¹¹

Non farmacologico¹²

La SLA è una condizione incurabile che di solito, anche se non sempre, porta alla morte entro 3 anni, con un periodo di disabilità debilitante che la precede.² Thus, the mainstay of management is in supporting the patient, their family and carers through this process and in delivering palliative care at the appropriate juncture. The following measures are helpful in prolonging the survival of those with MND and in helping them to maintain a sense of health, well-being and control over their lives:

• Un approccio multidisciplinare che coinvolge infermieri, terapisti occupazionali, fisioterapisti, logopedisti, dietisti, fornitori di assistenza di sollievo, operatori di assistenza domiciliare, medici ospedalieri e neurologi, insieme a molti altri, è probabilmente il modo migliore per servire il paziente, e una comunicazione efficace tra tutte le parti interessate è essenziale.

• Terapia fisica, occupazionale e del linguaggio regolare per mantenere la forza e l'utilità delle funzioni motorie interessate e consentire l'uso di ausili progettati per superare problemi specifici di disabilità.

• Programmi di esercizio:¹

  • Considera un programma di esercizi per le persone con SLA per:

    • Mantenere l'ampiezza del movimento articolare.

    • Prevenire le contratture.

    • Riduci la rigidità e il disagio.

    • Ottimizza le funzioni e la qualità della vita.

• Se una persona ha bisogno di ortesi per aiutare con problemi muscolari, dovrebbe essere indirizzata ai servizi di ortopedia senza ritardo, e le ortesi dovrebbero essere fornite senza ritardo.¹

• Sostegno dietetico per garantire un'adeguata idratazione e nutrizione mentre il paziente è in grado di alimentarsi in modo autonomo o con l'aiuto degli assistenti.

• Si dovrebbe prendere in considerazione l'inserimento di un tubo gastrostomico quando il paziente non è più in grado di alimentarsi per via orale. La pratica attuale è offrire ai pazienti l'opzione di alimentazione enterale, tramite gastrostomia endoscopica percutanea (PEG), inserimento radiologico percutaneo di gastrostomia o sondino nasogastrico (con perdita di peso del 10% o indice di massa corporea inferiore a 18,5).

• La comunicazione può essere notevolmente migliorata mediante l'uso di schede illustrate o soluzioni IT più avanzate personalizzate in base alle esigenze e alle disabilità del singolo paziente.

• Quando la funzione respiratoria è compromessa, la fisioterapia aiuta a liberare le secrezioni polmonari e a mantenere la salute respiratoria.

• La ventilazione a pressione positiva può essere utilizzata nei pazienti che non sono più in grado di mantenere una ventilazione adeguata. È stato dimostrato che migliora notevolmente la qualità della vita e la sopravvivenza. Le macchine sono piccole e portatili e sono disponibili diverse maschere facciali. I pazienti si abituano rapidamente a indossare le maschere durante la notte. Nelle fasi successive, alcuni pazienti possono usare la ventilazione non invasiva (VNI) durante il giorno, utilizzando una piccola maschera nasale.

Trattamenti farmacologici

Riluzolo (un inibitore neuroprotettivo del rilascio di glutammato) è l'unico farmaco con efficacia dimostrata nel modificare la progressione della malattia:¹³

Il riluzolo è raccomandato dal NICE per il trattamento della SLA. Deve essere iniziato da uno specialista neurologico con esperienza nella gestione della SMD. Successivamente può essere trasferito a un accordo di assistenza condivisa con un medico di base, se lo desidera; altrimenti la gestione rimane con il team di neurologia.¹⁴

Una revisione Cochrane ha scoperto che il riluzolo 100 mg al giorno è ragionevolmente sicuro e probabilmente prolunga la sopravvivenza mediana di circa tre mesi nei pazienti con SLA.²¹⁵

L'edaravone è stato approvato per il trattamento in alcuni paesi, tra cui gli Stati Uniti nel maggio 2024, ma attualmente non è disponibile nel Regno Unito o in Europa. Sebbene i primi piccoli studi abbiano suggerito un possibile modesto beneficio,¹⁶ at the time of writing, the most recent studies have not shown benefit over placebo and further studies have been halted.¹⁷

Un nuovo trattamento, Tofersen, sembra mostrare segnali promettenti nella capacità di trattare la SLA causata da una specifica mutazione genetica - anche se questa colpisce solo il 2% dei pazienti con SLA nel Regno Unito, ci sono evidenze di un beneficio significativo. L'Agenzia Europea per i Medicinali ha raccomandato la sua approvazione. Il NICE sta attualmente valutando il suo utilizzo.¹⁸

Trattamenti sintomatici

Ci sono prove limitate sull'efficacia dei trattamenti farmacologici sintomatici.¹⁹ NICE raccomanda:¹

• Crampi muscolari: chinino, baclofene, tizanidina, dantrolene, levetiracetam oppure gabapentin can all be considered though quinine should only be used with caution due to the cardiac risks.²

• Rigidità muscolare, spasticità o tono aumentato: considera baclofen, tizanidina, dantrolene o gabapentin per il trattamento. Se questi trattamenti non sono efficaci, non sono tollerati o sono controindicati, valuta il rinvio a un servizio specialistico per il trattamento della spasticità grave.

• Problemi con la saliva: valuta il volume e la viscosità della saliva e la funzione respiratoria, la deglutizione, l'alimentazione, la postura e l'igiene orale della persona.

• Eccesso di saliva (sialorrea) :Fornire consigli su deglutizione, dieta, postura, posizionamento, cura orale e aspirazione. Considerare una prova di farmaci antimuscarinici come trattamento di prima linea. Considerare la gliceriltrifosfato come trattamento di prima linea per la sialorrea se vi è compromissione cognitiva, perché ha meno effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Se il trattamento di prima linea per la sialorrea non è efficace, non tollerato o controindicato, considerare il rinvio a un servizio specialistico per tossina botulinica A.

• Saliva densa e appiccicosa:

  • Rivedi tutti i medicinali attualmente assunti, in particolare eventuali trattamenti per la sialorrea.

  • Fornire consigli su deglutizione, dieta, postura, posizionamento, cura orale, aspirazione e idratazione.

  • Considera il trattamento con umidificazione, nebulizzatori e carbocisteina.

< b>Difficoltà respiratorie e sensazione di soffocamento< /b> may respond to opioid medications but this must be balanced against their tendency to cause respiratory suppression; they are very useful to treat this symptom in the palliative phase.

Depressione may respond to the use of antidepressant medications.

Dolore often goes under-recognised and undertreated. It is thought to be due to spasticity but other mechanisms may be operant. The antispasmodic agents listed above are usually helpful but non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids, such as oral morphine, subcutaneous diamorphine and fentanyl patches, are also utilised, particularly in the palliative phase.²⁰

Cure di fine vita ²¹

Ineluttabilmente, la malattia progredirà e pazienti e assistenti potrebbero desiderare di discutere della fase terminale della malattia. Le questioni che spesso emergono includono:

• Cure palliative - potrebbe essere utile nelle fasi avanzate della malattia per il sollievo.

• Direttive anticipate - è possibile fornire informazioni su di esse e questo può aiutare a realizzare i desideri dei pazienti.

• Gestione dei sintomi - ad esempio:

  • Difficoltà respiratorie - questo può essere trattato con oppiacei.

  • Soffocamento - il lorazepam sotto la lingua può alleviare rapidamente gli episodi di soffocamento.

  • Dispnea - se grave e prolungata, è un'indicazione per la morfina sottocutanea.

• Insufficienza respiratoria e morte.

• Pneumonia causata da infezione o aspirazione.

• Infezioni del tratto urinario.

• Costipazione.

• Spasticità e crampi muscolari.

• Depressione

• Perdita della parola come mezzo di comunicazione.

• Immobiltà e disabilità associata.

• Complicazioni dell'immobilità come infezioni della pelle, piaghe da decubito e ulcere.

• Il deterioramento cognitivo è raro, ma si verifica occasionalmente.

• La SLA è di solito una malattia rapidamente progressiva e fatale, ma il ritmo di progressione varia.²²

• La sopravvivenza mediana è di due a quattro anni.²³

• Più del 90% dei pazienti muore nel sonno, a causa dell'aumento dell'ipercapnia (insufficienza respiratoria con o senza polmonite); i pazienti possono temere una morte più angosciante con soffocamento o distress respiratorio acuto, ma questo non è comunemente osservato nella pratica clinica.²⁴

• Insufficienza respiratoria neuromuscolare cronica è la causa più comune di morbilità e mortalità, dovuta a un progressivo indebolimento del diaframma.²⁵

• I seguenti fattori prognostici sono associati a una sopravvivenza più breve se presenti al momento della diagnosi:¹

  • Problemi di linguaggio e deglutizione (presentazione bulbare).

  • Perdita di peso.

  • Scarso funzionamento respiratorio.

  • Età avanzata.

  • Punteggio della Scala di Valutazione Funzionale della Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALSFRS o ALSFRS-R).

  • Tempo più breve dal primo insorgere dei sintomi al momento della diagnosi.

• Sembra esserci un piccolo sottogruppo di pazienti (5-10%) che sopravvivono per oltre un decennio.⁵