Malattia di Charcot-Marie-Tooth

Cos'è la malattia di Charcot-Marie-Tooth?

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è un gruppo eterogeneo di neuropatie periferiche ereditarie in cui la neuropatia è l'unico o il principale componente del disturbo.¹ The typical CMT phenotype involves distal limb muscle wasting and sensory loss, with proximal progression over time. However, disease course is varied, reflecting both genotypic and phenotypic heterogeneity.²

• È il disturbo neuromuscolare ereditario più comune, colpendo 1 persona su 2.500.¹

• Non ha predilezioni per una razza o un sesso in particolare.

• La prevalenza esatta è difficile da valutare a causa delle diverse manifestazioni della malattia. Gli studi mostrano variazioni nella prevalenza da 9,7 a 82,3 per 100.000.³

L'eredità autosomica dominante è la modalità di trasmissione più comune, ma sono state identificate anche forme autosomiche recessive e CMT legate al X (CMTX). Le mutazioni possono anche insorgere de novo, quindi potrebbe non esserci una precedente storia familiare della malattia.⁴

La maggior parte delle forme autosomiche dominanti sono il sottogruppo CMT di tipo 1 (CMT1). CMT1A è il tipo più comune. CMTX1 (legato all'X, dominante) è il secondo più comune. .⁵

La Mendelian Inheritance Online in Man (OMIM) fornisce informazioni dettagliate sui loci genici e sulle anomalie:⁶

• Nella maggior parte dei casi, la CMT1 è caratterizzata da una duplicazione genica che porta alla produzione di mielina anomala, instabile e che si degrada spontaneamente. Questo processo provoca la demielinizzazione, che porta a un rallentamento uniforme della velocità di conduzione. In risposta alla demielinizzazione, le cellule di Schwann proliferano e formano disposizioni concentriche di remielinizzazione. Cicli ripetuti di demielinizzazione e remielinizzazione risultano in un aspetto a 'bulbo di cipolla'.

• Il tipo 2 di CMT (CMT2 - noto anche come neuropatia motoria e sensoriale ereditaria di tipo II (HMSN-II)) è principalmente un disturbo assile, non un disturbo demielinizzante. La CMT2 provoca neuropatia periferica attraverso la morte diretta degli assi.

• Il tipo 3 di CMT (CMT3 - noto anche come neuropatia di Dejerine-Sottas) è caratterizzato da una marcata demielinizzazione segmentale, con assottigliamento della mielina intorno al nervo.

• CMTX and CMT type 4 (CMT4 - also known as malattia di Refsum) sono anche neuropatie demielinizzanti.⁶

• Esistono altre varianti più rare come il CMT di tipo 5 (CMT5) con coinvolgimento piramidale e il CMT di tipo 6 (CMT6) con atrofia ottica.

L'insorgenza è insidiosa e lentamente progressiva. Il sintomo iniziale tipico è la debolezza di piedi e caviglie. I primi segni fisici sono riflessi tendinei diminuiti o assenti con debolezza della dorsiflessione del piede all'ankle. Un adulto affetto di solito presenta una caduta del piede bilaterale, atrofia simmetrica dei muscoli sotto il ginocchio (aspetto della gamba dell'airone), cavismo, atrofia dei muscoli intrinseci della mano, in particolare i muscoli thenar del pollice, e riflessi tendinei assenti sia agli arti superiori che inferiori.⁸

I bambini possono presentare goffaggine o difficoltà nelle attività sportive.³

Sintomi della CMT1

Questa è la forma più comune. L'esordio avviene di solito entro i 10 anni con:

• Debolezza muscolare e atrofia che iniziano dai muscoli intrinseci dei piedi, influenzando gradualmente la parte inferiore della gamba e la parte superiore della coscia. Il modello di atrofia distale nelle gambe viene talvolta descritto come 'bottiglie di champagne rovesciate'. Anche le mani e gli avambracci possono essere coinvolti. L'atrofia dei piccoli muscoli delle mani provoca la curvatura delle dita e difficoltà nel raddrizzarle o allontanarle.

• La perdita sensoriale segue lo stesso schema, iniziando nelle gambe e nelle braccia distali con una diminuzione della sensibilità alle vibrazioni e al tatto. La perdita sensoriale propriocettiva può causare atassia sensoriale e un'andatura a passi incerti. Anche i compiti che richiedono un controllo motorio fine delle mani possono diventare progressivamente più difficili.

• Il dolore è raramente un sintomo iniziale, ma la maggior parte dei pazienti lo sperimenta nel corso della malattia.⁹

• Areflexia tendinea generalizzata.

• Potrebbero esserci foot drop e deformità del piede. La cavismo (arco alto) ha un'incidenza del 25% nella prima decade di vita e del 67% nelle decadi successive. Si osservano anche dita a martello e piede piatto (piede piatto). I pazienti possono avere difficoltà a camminare o correre, spesso inciampando. Le paralisi da pressione sono comuni.

• Le deformità spinali (ad esempio, la scoliosi toracica) si verificano nel 37-50% dei pazienti con CMT1.

• Altri sintomi e segni comuni includono tremori alle mani, crampi muscolari e acrocyanosi.

• Potrebbe essere possibile palpare nervi ingranditi e eccessivamente duri.

Sintomi della CMT2

Neuropatia periferica primaria assonale (CMT2 o HMSN-II) con insorgenza di solito nel secondo decennio, ma potrebbe non manifestarsi fino a dopo. Il modello di debolezza e atrofia periferica è simile a quello della CMT1.

Sintomi della CMT3

Questo si caratterizza per un inizio infantile, di solito entro i 2 anni. L'esordio può verificarsi alla nascita, presentandosi con ipotonia o sindrome del bambino flaccido. Porta a una demielinizzazione grave con ritardo nelle capacità motorie ed è molto più grave rispetto al tipo 1.

Sintomi della CMTX

La CMTX1 è di solito lieve nelle donne, ma negli uomini si manifesta con neuropatia periferica da moderata a grave. Con altre forme di CMTX, sono colpiti solo gli uomini. Per la CMTX1, di solito, è presente un coinvolgimento subclinico del sistema nervoso centrale (ad esempio, segni clinici lievi, anomalie della materia bianca cerebrale alla risonanza magnetica e anomalie dell'EEG).

• Altre neuropatie genetiche.

• Atassia di Friedreich.

• Acquired neuropathies - for example, related to alcohol, carenza di vitamina B12, thyroid disease, diabete mellito, e infezione (test HIV, lebbra, sifilide).

• Vasculite.

• Amiloidosi.

• Neoplasia occulta.

• Intossicazione da metalli pesanti.

• Neuropatia motoria con blocchi di conduzione multipli.

• Malattie dei motoneuroni.

• Escludere altre cause di neuropatia con test che possono includere:

  • Esami del sangue: emocromo completo, test tiroide, test epatica, VDRL, vitamina B12, folato, anticorpi antinucleo, creatina chinasi.

  • Elettroforesi delle proteine nel siero e nelle urine.

  • Biopsia muscolare.

  • Esame del liquido cerebrospinale (CSF).

  • Risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale.

• Studi genetici - la storia familiare può risultare falsamente negativa a causa dell'espressione variabile delle mutazioni. I parenti di primo grado possono anche sottoporsi a test clinici e talvolta elettrofisiologici per determinare il modello di ereditarietà.

• Elettrofisiologia: gli studi sulla conduzione nervosa mostrano:

  • Basse velocità di conduzione (<38 m/s nei nervi motori degli arti superiori) in neuropatie periferiche demielinizzanti come CMT1 e CMT4.

  • Velocità di conduzione normali o solo leggermente rallentate (>38 m/s) e ampiezze di potenziale d'azione ridotte nella degenerazione assonale con CMT2.

  • Le velocità di conduzione nervosa intermedie (25-45 m/s) dovrebbero far sospettare CMTX1. Le anomalie della conduzione nervosa nel CMTX1 possono essere asimmetriche e non omogenee lungo i tronchi nervosi.

• Test molecolari - ci sono ormai così tanti geni associati alla malattia CMT che è necessario adottare un approccio razionale all'uso di tali test. Ad esempio, nel CMT autosomico dominante o sporadico con evidenza elettrofisiologica di demielinizzazione (CMT1), si dovrebbe inizialmente cercare la duplicazione CMT1A. Se questa è assente, si dovrebbe considerare CMTX1 ed esplorare le mutazioni rilevanti.

• Neuropatologia - la biopsia nervosa non è più necessaria nella maggior parte dei casi, anche se può ancora essere utilizzata in casi sporadici per diagnosi differenziale o quando le principali indagini genetiche sono risultate negative.

Attualmente non esistono trattamenti efficaci per invertire o rallentare il processo della malattia di base. Il trattamento di supporto si basa sulla riabilitazione e sulle correzioni chirurgiche delle deformità scheletriche. I pazienti dovrebbero essere gestiti da un team multidisciplinare con esperienza nella malattia, che includa un neurologo, un genetista, un ortopedico, un fisioterapista e un terapista occupazionale.

Riabilitazione

• L'esercizio da lieve a moderato è efficace e sicuro per i pazienti affetti da malattia di Charcot-Marie-Tooth. Porta a miglioramenti significativi nella deambulazione e nella forza degli arti inferiori. L'allenamento di resistenza ad alta intensità è controverso, poiché non è chiaro se migliori la capacità funzionale o peggiori la debolezza.

• L'obesità rende più difficile camminare e dovrebbe essere evitata.

• Gli esercizi quotidiani di stretching del tallone prevengono l'accorciamento del tendine d'Achille.

• Gli interventi progettati per migliorare la postura e l'equilibrio potrebbero essere utili anche.

• Dispositivi ortiotici sono ampiamente utilizzati - ad esempio, plantari (correzione della posizione del piede), ortesi caviglio-piede (per superare il foot drop e facilitare la deambulazione - potrebbe essere necessaria una vestibilità personalizzata) e ortesi di supporto (quando l'interessamento dell'arto superiore è grave).

• Il splinting notturno sembra non essere utile per aumentare l'intervallo di movimento della caviglia.¹⁰

Farmacologico

• Il dolore è comune ed è correlato a deformità scheletriche, anomalie posturali, affaticamento muscolare e danni ai nervi. Il trattamento dovrebbe includere fisioterapia, chirurgia correttiva e ortesi, ma potrebbero essere necessari anche analgesici per il dolore non neuropatico e neuropatico.

• Alcuni farmaci neurotossici (ad esempio, la vincristina) possono peggiorare la condizione e sono stati responsabili di aver scatenato una neuropatia acuta nei pazienti con CMT non riconosciuta.¹¹

• Nessuno dei farmaci sviluppati fino ad oggi si è dimostrato efficace come terapia specifica per la CMT, ma con la maggiore comprensione della base molecolare della CMT, si continua a lavorare utilizzando modelli animali transgenici.

Chirurgico

I problemi al piede e alla caviglia sono comuni, tra cui la deformità cavovara è la più frequente.¹² This tends to develop as a flexible deformity during childhood and adolescence and becomes fixed by adulthood. Treatments include:

• Interventi chirurgici sui tessuti molli - ad esempio, fasciotomia plantare, trasferimenti tendinei e rilasci tendinei.

• Osteotomie sulle ossa calcaneali, metatarsali, tarsometatarsali e tarsali.

• Triple arthrodesis (surgical fusion of the talocalcaneal, talonavicular and calcaneocuboid joints) - considered a salvage procedure only for the most severe cases for relief of pain, but this may result in a higher rate of development of osteoartrite of other foot joints.¹³

Potrebbe essere eseguito anche un intervento chirurgico per la scoliosi o per migliorare la funzione della mano (ad esempio, trasferimenti tendinei per migliorare l'opposizione del pollice o l'estensione del polso).

Consulenza genetica

• Le persone e le famiglie colpite dalla malattia devono comprendere le implicazioni della malattia di Charcot-Marie-Tooth come malattia genetica e il modello di ereditarietà rilevante per poter prendere decisioni mediche e riproduttive consapevoli.

• La diagnosi genetica prenatale e preimpianto potrebbe essere possibile.

• Poiché la sensazione protettiva di solito si perde distalmente in tutti e quattro gli arti, i pazienti con malattia di CMT sono suscettibili a rotture della pelle o ustioni, ulcere ai piedi che non guariscono e cellulite di entrambi i piedi. Una buona cura dei piedi è importante.

• Distorsioni e fratture alla caviglia sono comuni a causa della debolezza muscolare.

• Laryngeal dysfunction with polmonite da aspirazione.

• La CMT in gravidanza aumenta il rischio di complicazioni durante il parto e di interventi più invasivi.¹⁴

• Le caratteristiche della disautonomia, tra cui urgenza e incontinenza urinaria, ipotensione ortostatica e iperidrosi, sono state riportate anche nel CMT.

• Patients with mutations in INF2 may develop focal segmental glomerulosclerosis, which can progress rapidly to end-stage renal disease.

• La sindrome delle gambe senza riposo è più comune nei pazienti con CMT rispetto alla popolazione generale.

• La perdita di assoni, indipendentemente dal sottotipo di CMT, aumenta l'eccitabilità degli assoni nelle unità sensoriali primarie dei muscoli della gamba e può portare a sensazioni di formicolio.

• Altre caratteristiche rare includono ipercheratosi, iperlassità cutanea, artrogriposi, compromissione cognitiva, disturbo dell'apprendimento, miokimia del labbro o del mento, insufficienza respiratoria, tremore, nistagmo, atassia, fascicolazioni, crampi indotti dal freddo, displasia dell'anca e sindrome di Ehlers-Danlos.

Questo dipende dal sottotipo; il deficit clinico e la disabilità sono correlati alla perdita di assoni:

• La maggior parte dei pazienti con CMT1A ha un'aspettativa di vita normale e rimane in grado di camminare per tutta la vita.⁸ Disease usually progresses slowly with little disability, although there is substantial disease variability even within the same family.

• Il CMTX1 di solito si manifesta nel primo o nel secondo decennio negli uomini, con un decorso inevitabilmente progressivo e un notevole deterioramento in età avanzata.

• Le forme più gravi (ad esempio, la sindrome di Dejerine-Sottas) tendono a manifestarsi precocemente e a ridurre l'aspettativa di vita.

• It is hoped that gene therapy might be useful to improve Charcot Marie Tooth disease in the future. ¹⁵