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Cos'è il midollo osseo?

Il midollo osseo è costituito da una matrice di sinusoidi rivestite da cellule epiteliali, intervallate da isole di cellule eritropoietiche racchiuse da cellule reticoliniche. Il midollo osseo è composto da midollo rosso e tessuto adiposo inattivo (midollo giallo) in quantità circa uguali.

Il midollo osseo si trova principalmente nel bacino, nelle costole e nelle estremità delle ossa lunghe dello scheletro assile. Alla nascita, il 100% del midollo è di tipo rosso attivo, e questo viene gradualmente sostituito dal tessuto adiposo con l'età dell'individuo.

Alcune cellule eritropoietiche sono cellule staminali. Le cellule staminali pluripotenti sono in grado sia di rinnovarsi che di differenziarsi in vari tipi di cellule, a seconda dei fattori di crescita che agiscono su di esse:¹

• Prima si differenziano prima in cellule staminali linfoidi o mieloidi. .

• Le cellule staminali linfoidi possono svilupparsi solo in linfociti B, T o NK.

• Le cellule staminali mieloidi attraversano una serie di fasi come cellule progenitrici e precursori per formare eritrociti, piastrine (tramite megacariociti), basofili, leucociti polimorfonucleati, monociti/macrofagi e eosinofili.

Il processo di differenziazione è estremamente complesso e coinvolge fattori di crescita ematopoietici (HGFs) nel regolare la produzione di cellule del sangue. Esistono molti HGFs, tra cui eritropoietina, trombopoietina, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di macrofagi, interleukine e fattore di crescita delle cellule staminali. I HGFs ricombinanti sono utilizzati in diversi contesti terapeutici.

La insufficienza del midollo osseo può influenzare i globuli rossi (RBC), i globuli bianchi (WBC) e le piastrine. Possono verificarsi carenze di una singola linea o pancitopenia. In linea generale, può essere suddivisa in due categorie: ereditaria o acquisita. Queste cause sottostanti possono provocare danni o difetti delle cellule emopoietiche. Le cause includono:

• Ereditario, a causa di mutazioni genetiche ereditarie o spontanee - ad esempio:

  • Anemia di Fanconi.

  • Anemia di Diamond-Blackfan.

  • Dyskeratosi congenita.

  • Sindrome di Shwachman-Diamond.

  • .

  • Acquisito.

• Acquisita:

  • Autoimmunity (as in most cases of anemia aplastica).

  • Farmaci antineoplastici (chemioterapia), e altri agenti farmacologici (ad esempio, steroidi, FANS, allopurinolo, farmaci anti-tiroide, cloramfenicolo, oro) e veleni (ad esempio, benzene).

  • Malignancy causing bone marrow infiltration - eg, lymphoma, mieloma multiplo, carcinoma, leucemia a cellule capelluta.

  • Mielodisplasia.

  • Radiazioni ionizzanti (inclusa la radioterapia terapeutica).

  • Virus (virus dell'epatite B, Epstein-Barr virus, parvovirus B19).

  • Emoglobinuria parossistica notturna (PNH).

  • Vitamina B12 oppure folate deficiency causing maturation defects of the cells.

Inherited causes account for 10-15% of cases of bone marrow failure, but for 30% of cases presenting in children. It can occur at any age, with a peak for inherited syndromes in pre-school children.

Le cause acquisite sono più comuni negli adulti anziani. Le sindromi ereditarie di fallimento del midollo osseo sono rare - l'anemia di Fanconi è la più comune con un'incidenza di 1-5 su un milione, anche se è molto più comune in alcune popolazioni. Le incidenze annuali di anemia parossistica notturna e di sindrome mielodisplastica sono stimate rispettivamente in 0,13 e 7 per 100.000 abitanti all'anno.⁴ The incidence of aplastic anaemia is 2-3 per million per year in Europe, although it is higher in East Asia.⁵

L'insufficienza del midollo osseo è anche un frequente effetto collaterale iatrogeno della radioterapia e della chemioterapia.

Coloro che hanno sindromi ereditarie di fallimento del midollo osseo hanno un rischio aumentato di sviluppare future neoplasie, in particolare leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica, oltre a alcuni tumori solidi.²⁶

Qualunque sia la causa, il paziente presenta segni e sintomi di:

• Anemia - tiredness, weakness, pallor, breathlessness, tachycardia.

• Neutropenia - recurrent or severe bacterial infections.

• Trombocitopenia - easy bruising, petechiae, bleeding from the nose and/or gums.

Le sindromi ereditarie possono presentare altre caratteristiche cliniche tipiche della condizione, come anomalie della pelle o scheletriche. Altre cause acquisite specifiche possono presentare segni clinici come fegato e/o milza ingrossati e/o linfadenopatia.

• Lupus eritematoso sistemico e ipertrofia splenica - can cause pancytopenia with a normal bone marrow.

• Altre cause di anemia.

Il punto di partenza è l'FBC, il conteggio dei reticolociti e l'esame del sangue; da lì l'indagine sarà guidata dai risultati della storia clinica, dell'esame e di quel rapporto. Ulteriori approfondimenti saranno affidati allo specialista.

• FBC:
  

  • Anemia normocitica, normocromica con basso conteggio di reticolociti in anemia aplastica e mielodisplasia.

  • Conta dei globuli bianchi e differenziale.

  • Trombocitopenia.

  • Le risultanze dell'esame del film ematico possono includere macrocytosi e anisopoikilocitosi. I neutrofili possono mostrare granuli tossici. Possono esserci neutrofili displastici, piastrine anomale, blasti o altre cellule anomale, come le cellule pelose.

• Ulteriori esami del sangue possono includere U&E, LFT, CRP, immunoglobuline, ferritina, B12, fibrinogeno, folato, sierologia virale e eritropoietina sierica (EPO).

• Aspirazione e biopsia del midollo osseo per cercare morfologia mielodisplastica o anomalie citogenetiche clonali.

• Imaging - L'ecografia può essere utilizzata per cercare ingrossamenti del fegato, della milza o dei linfonodi che suggeriscono una malignità. Le scansioni con radionuclidi, la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia a emissione di positroni (PET) vengono talvolta usate per osservare l'attività del midollo osseo.

• La citometria a flusso dovrebbe essere eseguita secondo le linee guida stabilite per lo screening dei pazienti con sospette neoplasie ematopoietiche, incluso il sindrome mielodisplastica. La citometria a flusso viene anche utilizzata per le proteine GPI-ancorate per rilevare il clone PNH.

• La diagnosi di anemia di Fanconi dipende dalla rilevazione di aberrazioni cromosomiche (rotture, riorganizzazioni, radiali, scambi) nelle cellule dopo coltura con un agente cross-linking del DNA tra le due filamenti, come diepoxybutano (DEB) o mitomicina C (MMC).⁸

• Potrebbe essere necessario il sequenziamento genetico per confermare condizioni ereditarie. La scelta di posticipare il trattamento in attesa dei test genetici può comportare un ritardo significativo nelle terapie definitive nei pazienti con pancitopenia grave. Inoltre, una diagnosi errata di insufficienza del midollo osseo ereditaria può esporre i pazienti a trattamenti inefficaci, costosi e tossici. Un modello di apprendimento automatico ha predetto correttamente un'etiologia ereditaria o probabilmente immunitaria nel 79% e nel 92% dei casi, rispettivamente.⁹

Il trattamento dipenderà dalla causa sottostante e dal grado di insufficienza del midollo osseo. Sarà eseguito da ematologi specialisti.

Trapianti

Il trattamento definitivo per l'insufficienza del midollo ereditaria e per alcune cause acquisite è il trapianto di midollo osseo. I miglioramenti nei risultati sono stati in parte dovuti a una migliore tipizzazione HLA per identificare donatori più compatibili. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche con protocolli a base di fludarabina ha migliorato significativamente i risultati, in particolare nei pazienti con anemia di Fanconi.¹¹

Trasfusioni

Potrebbe essere necessario ricevere trasfusioni di sangue o di componenti specifici del sangue, come le piastrine.

Farmacologico

• Neutropenia febbrile is a medical emergency and aggressive antibiotic treatment may be required. Some may require prophylactic antibiotics/antifungals/antivirals.

• Immunosoppressione: quando il trapianto non è un'opzione, si utilizza una terapia immunosoppressiva intensiva. Il trattamento standard per l'anemia aplastica grave, che non è idonea al trapianto allogenico, è il globulina antitimocitaria (ATG) e la ciclosporina.⁵

• Gli androgeni vengono utilizzati in alcune sindromi ereditarie come l'anemia di Fanconi e la diskeratosi congenita.

• I corticosteroidi hanno un ruolo in alcune sindromi ereditarie o in combinazione con altri immunosoppressori.

La terapia genica cellulare potrebbe essere un'opzione di trattamento per le sindromi ereditarie del midollo osseo in futuro.