Leucemia mieloide acuta

Sinonimi: leucemia mieloide acuta, leucemia mieloblastica acuta

See also the separate Leucemie Infantili articolo.

Che cos'è la leucemia mieloide acuta?

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia maligna del midollo osseo in cui i precursori delle cellule del sangue sono bloccati in una fase precoce dello sviluppo. La maggior parte dei sottotipi di leucemia mieloide acuta mostra più del 30% di blasti di una linea mieloide nel sangue, nel midollo osseo o in entrambi. C'è un arresto maturativo delle cellule del midollo osseo nelle prime fasi dello sviluppo. Il meccanismo coinvolge l'attivazione di geni anormali attraverso traslocazioni cromosomiche e altre anomalie genetiche. Questo riduce il numero di cellule del sangue normali. Inoltre, il fallimento dell'apoptosi porta all'accumulo in vari organi, specialmente nel fegato e nella milza.

I progressi nelle tecnologie genomiche hanno identificato la leucemia mieloide acuta come una malattia geneticamente eterogenea; molti pazienti possono ora essere classificati in sottogruppi clinicopatologici in base ai loro difetti genetici molecolari sottostanti.¹

Classificazione

Sebbene storicamente classificati secondo i criteri prevalentemente descrittivi franco-americano-britannici (FAB), i neoplasmi mieloidi, inclusi gli AML, sono ora classificati secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2001, rivista l'ultima volta nel 2016.^{2 3}

WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukaemia

Il sistema di classificazione franco-americano-britannico (FAB) divide la leucemia mieloide acuta in otto sottotipi:

• M0: leucemia mieloblastica acuta, minimamente differenziata.

• M1: leucemia mieloblastica acuta, senza maturazione.

• M2: leucemia mieloblastica acuta, con maturazione granulocitica.

• M3: promielocitica, o leucemia promielocitica acuta.

• M4: leucemia mielomonocitica acuta.

• M4eo: mielomonocitico insieme a eosinofilia del midollo osseo.

• M5a: leucemia acuta monoblastica.

• M5b: leucemia monocitica acuta.

• M6a: leucemie eritroide acute, inclusa l'eritroleucemia.

• M6b: leucemia eritroide pura.

• M7: leucemia megacarioblastica acuta.

• La LMA è la leucemia acuta più comune negli adulti. L'incidenza della LMA nel Regno Unito è di 4,05/100.000. Questo è il tasso più alto in Europa.⁴

• La leucemia mieloide acuta può verificarsi a qualsiasi età, ma l'incidenza aumenta con l'età e l'età mediana di insorgenza è 67 anni.⁵

• La sua importanza è cresciuta con l'invecchiamento della popolazione. Il 42% di tutti i nuovi casi di leucemia mieloide acuta nel Regno Unito viene diagnosticato in persone di età pari o superiore a 75 anni.⁶

Fattori di rischio per la leucemia mieloide acuta

È stato ipotizzato un numero di fattori predisponenti, ma la maggior parte dei casi si verifica senza una causa apparente.

• I disturbi ematologici antecedenti includono le MDS.⁷ Other conditions that predispose patients to AML include:
  

  • Anemia aplastica.

  • Mielofibrosi.

  • Emoglobinuria parossistica notturna.

  • Policitemia vera.

• La maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide cronica - un disturbo mieloproliferativo - sviluppa alla fine una fase blastica indistinguibile dalla LMA.

• Le radiazioni sono certamente un fattore di rischio per la leucemia linfatica cronica, ma altri studi che collegano la leucemia alle radiazioni danno risultati contrastanti e a volte la metodologia è scarsa. I sopravvissuti alle bombe atomiche giapponesi avevano maggiori probabilità di sviluppare la leucemia, così come gli scienziati che erano stati esposti a radiazioni eccessive.⁸ Those with ankylosing spondylitis who have received radiotherapy are also more likely to develop leukaemia.

• Some congenital disorders predispose to the disease, usually in childhood but occasionally in early adulthood. These include:
  

  • Sindrome di Bloom.

  • Sindrome di Down.

  • Neutropenia congenita.

  • Anemia di Fanconi.

  • Neurofibromatosi.

• Sono state descritte famiglie rare in cui la leucemia mieloide acuta sembra avere una componente genetica, ereditata come una condizione autosomica dominante.⁹ They tend to present in the sixth or seventh decade.

• L'esposizione al benzene può causare anemia aplastica e pancitopenia. Questo può progredire verso la LMA, solitamente della variante M6.

• I pazienti che hanno superato la chemioterapia per il cancro sono a rischio.¹⁰ Those who have had alkylating agents, with or without radiation, often have a myelodysplastic condition that can progress to AML with specific cytogenetic abnormalities. Patients who have received topoisomerase II inhibitors do not have a myelodysplastic phase prior to developing AML but also have cytogenetic abnormalities. Alkylating agents tend to give two to five years between exposure and the development of leukaemia but, for topoisomerase II inhibitors, latency is only three to six months.

Storia

I sintomi della leucemia mieloide acuta possono essere correlati a insufficienza del midollo osseo (causando anemia, neutropenia e trombocitopenia) o dovuti a infiltrazione degli organi.¹¹

• I bambini o i giovani adulti possono presentare sintomi acuti nel corso di pochi giorni o poche settimane.

• Le persone anziane possono presentare affaticamento per settimane o mesi.

• Vertigini e mancanza di respiro sotto sforzo possono manifestarsi negli anziani e, se c'è una malattia coronarica, possono presentarsi con angina o infarto miocardico.

• Sebbene i conteggi dei globuli bianchi (WBC) siano molto alti, i neutrofili sono bassi e la febbre è un segno comune di presentazione. Potrebbe esserci un mancato riscontro agli antibiotici.

• Il sanguinamento può essere causato da trombocitopenia, coagulopatia risultante da coagulazione intravascolare disseminata (CID), o da entrambi.

• Emorragia nei polmoni, nel tratto gastrointestinale e nel sistema nervoso centrale può essere pericolosa per la vita.

• La splenomegalia può causare pienezza nel quadrante superiore sinistro e sazietà precoce.

• Se il conteggio dei globuli bianchi è estremamente alto (>100 x 10⁹/L), può causare leucostasi con distress respiratorio e alterazione dello stato mentale. La leucostasi è un'emergenza medica che richiede un intervento immediato.

• Ci può essere anche dolore osseo.

Esame

• I siti più comuni per l'infiltrazione sono il fegato, la milza e le gengive.

• Il pallore può essere evidente.

• I segni di infezione possono essere aspecifici. Possono manifestarsi febbre o polmonite.

• La trombocitopenia spesso causa petecchie sugli arti inferiori. La CID può aggravare la situazione e causare lesioni più grandi. Le petecchie sono piccoli punti, la porpora è più grande e le ecchimosi sono lividi più grandi.

• Possono essere presenti epatomegalia e splenomegalia. La linfoadenopatia è meno comune.

• La leucemia cutis è una condizione rara dovuta all'infiltrazione della pelle.¹²

• La gengivite è comune, con gengive gonfie e sanguinanti. Questo può portare a una prima visita dal dentista.

La diagnosi di leucemia mieloide acuta richiede l'esame di campioni di sangue periferico e midollo osseo, utilizzando morfologia, citochimica, immunofenotipizzazione, citogenetica e genetica molecolare.

Esami del sangue

• L'emocromo completo (FBC) mostrerà spesso un grado variabile di anemia e trombocitopenia. Il conteggio totale dei globuli bianchi (WBC) può essere normale, alto o basso, e talvolta estremamente alto, ma i neutrofili sono solitamente ridotti e al loro posto si osservano cellule blastiche.

• Schermata di coagulazione - La CID è comune, specialmente in M3, con tempo di protrombina prolungato, bassi livelli di fibrinogeno e presenza di prodotti di degradazione della fibrina (FDP).

• I livelli di lattato deidrogenasi sono solitamente elevati e il rapido ricambio cellulare può aumentare l'acido urico.

• La funzione epatica e renale deve essere controllata prima di iniziare la chemioterapia.

• Le varianti con leucemia monocitica acuta (M5) e leucemia mielomonocitica acuta (M4) possono ridurre potassio, calcio e magnesio.

• Se è presente febbre, devono essere adottate misure appropriate per identificare e trattare l'infezione.

Test diagnostici specialistici

• L'aspirazione del midollo osseo è la procedura diagnostica. La classificazione dell'OMS richiede più del 20% di blasti nel sangue periferico per fare una diagnosi di LMA.¹³

• I pazienti potenzialmente idonei al trapianto di cellule staminali allogeniche (alloSCT) dovrebbero essere tipizzati HLA al momento della diagnosi, così come i loro familiari di primo grado disponibili. In caso di malattia ad alto rischio (ad esempio, cariotipo sfavorevole), si deve considerare un trapianto allogenico precoce da donatore non correlato compatibile, e la ricerca di un donatore dovrebbe essere effettuata il prima possibile.

• Le colorazioni citochimiche consentono la classificazione in sette dei sottotipi da M1 a M7. Queste colorazioni potrebbero non essere utili per M0 (leucemia acuta indifferenziata) o M7 (leucemia acuta megacariocitica) e quindi si utilizza la citometria a flusso.

• Diagnostica aggiuntiva include citometria a flusso e ibridazione fluorescente in situ (FISH).³

• La radiografia del torace può mostrare polmonite o segni di malattie cardiache.

• La scintigrafia MUGA (acquisizione multipla sincronizzata) è necessaria perché molti agenti chemioterapici utilizzati nel trattamento sono cardiotossici. Anche l'ECG è necessario.

I criteri di risposta solitamente accettati nelle LMA sono la riduzione dei blasti nel midollo osseo a <5% di tutte le cellule nucleate, ematopoiesi morfologicamente normale e ritorno dei conteggi delle cellule del sangue periferico a livelli normali. Per una discussione dettagliata sui trattamenti attuali della leucemia mieloide acuta, vedere i riferimenti.

• Il trattamento è coordinato in centri specializzati ed è spesso basato su sperimentazioni. Regimi diversi tendono ad essere utilizzati per pazienti più giovani e più anziani. Viene somministrato in due fasi:

  • Induzione (per ottenere la remissione). La combinazione standard per l'induzione è citarabina, daunorubicina e gemtuzumab ozogamicina.

  • I pazienti con malattia refrattaria hanno mostrato tassi di remissione completa più elevati e una sopravvivenza globale (OS) simile utilizzando dosi più elevate di citarabina o utilizzando una combinazione di fludarabina, citarabina e amsacrina.

• Consolidamento post-remissione (intensificazione): i pazienti in remissione completa dovrebbero sottoporsi a un trattamento di consolidamento con chemioterapia, terapia di sostituzione delle cellule staminali (autologa, se disponibile) o una combinazione di entrambe.

• Trapianto di cellule staminali (SCT): Uno studio ha rilevato che nei sottogruppi di pazienti con malattia residua misurabile negativa (MRD), dopo uno o due cicli di chemioterapia, è stata osservata una sopravvivenza globale (OS) comparabile tra i gruppi di chemioterapia, trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT) e trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT). Tuttavia, la chemioterapia e l'auto-SCT hanno mostrato una sopravvivenza libera da malattia del trapianto contro l'ospite e da recidiva migliore rispetto all'allo-SCT in entrambi i sottogruppi. Per i pazienti con MRD negativo dopo tre cicli di chemioterapia, l'allo-SCT ha mostrato una sopravvivenza libera da malattia migliore rispetto alla chemioterapia.

• Il sottotipo APL viene trattato in modo piuttosto diverso rispetto al resto dell'AML. L'uso dell'acido retinoico tutto-trans (ATRA) e, più recentemente, del triossido di arsenico (ATO), solitamente in combinazione con altri agenti chemioterapici, ha trasformato il trattamento della malattia. Il trattamento di supporto, in particolare la gestione della CID, comunemente associata all'APL, e l'evitare procedure invasive ove possibile, sono importanti.¹⁵

Altri aspetti della cura includono la sostituzione dei prodotti sanguigni, antibiotici per l'infezione e allopurinolo per ridurre i livelli di acido urico. L'assistenza infermieristica a barriera inversa può essere necessaria nelle fasi neutropeniche del trattamento. Una meta-analisi ha rilevato che, tranne per i pazienti con APL, la mortalità precoce non è stata ridotta dalla leucoferesi, che quindi non può essere generalmente raccomandata. Se viene applicata la leucoferesi, dovrebbe essere accompagnata da idrossicarbamide, citarabina o daunorubicina.¹⁷

• La prognosi e i tassi di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti <65 anni sono migliorati nel tempo, principalmente grazie a una migliore assistenza di supporto e all'aumento dell'uso di alloHCT. Nonostante questi progressi, la sopravvivenza relativa a cinque anni standardizzata per età per i pazienti adulti diagnosticati tra il 2000 e il 2007 era bassa, solo il 17%, principalmente attribuibile ai minimi progressi ottenuti nei pazienti con LMA >65 anni.

• Uno studio del 2020 ha riportato che i tassi di sopravvivenza globale (OS) dei bambini con LMA sono migliorati negli ultimi tre decenni, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni compreso tra il 65% e il 75%.¹⁸

• Valutando i fattori prognostici, i medici possono decidere se una terapia standard o una terapia più intensa sarebbe utile per mantenere la remissione completa e i tassi di sopravvivenza globale (OS). I fattori prognostici sono le anomalie cromosomiche (le anomalie favorevoli includono t(8;21), t(15;17), inversione del cromosoma 16), mutazioni genetiche (NPM1 gene has a favorable prognosis, and FLT3 gene has unfavourable prognosis). Worse outcomes have been noted with older age, white blood cell count greater than 100,000 at the time of diagnosis, s-AML, t-AML, and the presence of leukaemic cells in the central nervous system.