Lupus eritematoso sistemico

Che cos'è il lupus eritematoso sistemico?

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune multisistemica, che coinvolge meccanismi patogenetici complessi e può manifestarsi a qualsiasi età. Si presenta più comunemente nelle donne in età riproduttiva, sebbene il LES sia sempre più riconosciuto dopo i 40 anni, particolarmente tra gli europei.¹

La malattia è soggetta a ricadute e remissioni, risultando in una morbilità considerevole a causa di riacutizzazioni dell'attività della malattia e danni accumulati, con un aumento del rischio di morte prematura principalmente a causa di infezioni o malattie cardiovascolari.¹

Il lupus eritematoso descrive l'eruzione cutanea tipica del LES e il termine sistemico sottolinea il potenziale coinvolgimento di più organi. La causa del LES è sconosciuta.

• Il LES colpisce quasi 1 persona su 1.000 della popolazione nel Regno Unito.

• I tassi di incidenza più alti si osservano nelle persone di origine afro-caraibica, 31,4/100.000/anno rispetto a 6,7/100.000/anno per quelle di origine europea bianca. L'età media alla diagnosi è di 48,9 anni, ma è inferiore nelle persone di origine africana nel Regno Unito e in Nord America.

• Ci sono alcune evidenze di un'incidenza crescente di LES.²

Fattori di rischio

• Alcuni tipi di antigene leucocitario umano DRB1 sono più comuni nei pazienti con LES - ad esempio, DR3 e DR2.

• I pazienti che hanno un gene del complemento C4 difettoso (allele nullo C4A) sviluppano anche una malattia simile al lupus.

• La luce solare e la luce ultravioletta sono state considerate fattori causali nello sviluppo del LES e delle riacutizzazioni, ma questo non è supportato dallo studio più recente.³

• Anche i virus, incluso il virus di Epstein-Barr, sono stati ritenuti causativi, ma le prove sono deboli.²

• Il fumo di sigaretta è un fattore di rischio significativo per lo sviluppo del LES. ²

• I farmaci noti per causare il lupus indotto da farmaci includono clorpromazina, metildopa, idralazina, isoniazide, d-penicillamina e minociclina, ma questo non è un vero lupus eritematoso sistemico.²

• Il LES è una malattia che si alterna tra remissioni e ricadute, con una varietà di presentazioni diverse.⁴⁵

• Una malattia più attiva si osserva solitamente nei pazienti di origine afro-caraibica o in quelli diagnosticati in giovane età.⁵

• Nei uomini e nei pazienti più anziani si verificano più danni agli organi.⁵

• I sintomi e i segni sono spesso aspecifici - ad esempio, affaticamento (può essere grave e debilitante), malessere, febbre, splenomegalia, linfoadenopatia, perdita di peso, artralgia e affaticamento, ulcere orali, eruzioni cutanee fotosensibili, dolori al petto pleuritici, mal di testa, parestesie, occhi secchi (cheratocongiuntivite secca) e bocca secca, fenomeno di Raynaud, lieve perdita di capelli e mialgia.

• I sintomi del lupus possono variare da lievi dolori e eruzioni cutanee a malattie potenzialmente letali.

• Qualsiasi coinvolgimento di organi principali tende a svilupparsi entro cinque anni dall'inizio della malattia.

• Artralgia:

  • I dolori articolari e muscolari sono comuni, spesso accompagnati da rigidità mattutina.

  • Il gonfiore articolare è insolito e l'artrite è solitamente non erosiva.

  • Alcuni pazienti sviluppano deformità articolari e sublussazione quando i tendini e i tessuti molli peri-articolari sono colpiti (artropatia di Jaccoud).

  • La poliartrite periferica, simmetrica e migrante è tipica.

• La fibromialgia secondaria è comune.

• Il fenomeno di Raynaud si verifica in circa un quinto dei pazienti ma è spesso lieve.

• Mucocutaneo:

  • Eruzione cutanea da fotosensibilità.

  • La caratteristica classica è l'eruzione malare (a farfalla), spesso scatenata dalla luce solare. È eritematosa e può essere sollevata e pruriginosa. Risparmia le pieghe naso-labiali:

    Lupus

    

    © Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

    Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
    

  • Lupus eritematoso discoide: può verificarsi in assenza di qualsiasi caratteristica sistemica. Tende a manifestarsi nelle aree esposte al sole. È eritematoso, ben delimitato e associato a desquamazione:
    

    Discoide

    

    © Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, USA, Dipartimento di Dermatologia, Università dei Servizi Uniformati, Dominio pubblico, tramite Wikimedia Commons

    Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, USA, Dipartimento di Dermatologia, Università dei Servizi Uniformati, Dominio pubblico, via Wikimedia Commons

  • Altre manifestazioni includono livedo reticularis, alopecia diffusa o a chiazze non cicatriziale e rash vasculitici. Le ulcere della bocca possono essere grandi, multiple e dolorose.

• Polmonare: pleurite, alveolite fibrosante, bronchiolite obliterante. I pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria (APLS) sono a rischio aumentato di embolia polmonare.

• Cardiovascolare: pericardite, ipertensione, endocardite di Libman-Sacks, un aumento del rischio di malattia coronarica.

• Renale: la nefrite è spesso asintomatica e viene rilevata da proteinuria, visibile, ipertensione o un aumento dell'urea o della creatinina sierica. Glomerulonefrite è comune nei pazienti con lupus.

• Neuropsichiatrico: ansia e depressione sono comuni. I pazienti possono anche sviluppare psicosi, convulsioni, neuropatia, meningite e sindrome cerebrale organica.

• Il lupus può essere associato a quasi qualsiasi manifestazione neurologica. Gli ictus possono essere dovuti a vasculite o trombosi associata alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APLS).

Il sistema di classificazione dell'American College of Rheumatology per il LES suggerisce che una persona può essere classificata come affetta da LES se sono presenti quattro o più dei seguenti 11 criteri (che non devono verificarsi contemporaneamente ma possono essere cumulativi nel corso di diversi anni):

• Eruzione malare.

• Lupus discoide.

• Fotosensibilità.

• Ulcere orali o nasofaringee.

• Artrite non erosiva che coinvolge due o più articolazioni periferiche.

• Pleurite o pericardite.

• Coinvolgimento renale con proteinuria persistente o cilindri cellulari.

• Convulsioni o psicosi.

• Disturbo ematologico: anemia emolitica oppure leucopenia oppure linfopenia oppure trombocitopenia.

• Disturbo immunologico: anticorpo anti-DNA oppure anti-Sm oppure anticorpi antifosfolipidi.

• Un anticorpo antinucleare positivo.

Tuttavia, l'Indice della Clinica Internazionale Collaborativa per il Lupus Sistemico 2012 (SLICC-12) è più sensibile e può permettere di classificare i pazienti come affetti da LES in una fase più precoce del decorso della malattia.⁷

Il LES è un disturbo autoimmune multisistemico. La diagnosi richiede una combinazione di caratteristiche cliniche e la presenza di almeno un'anomalia immunologica rilevante. Se c'è un sospetto clinico di lupus, devono essere effettuati esami del sangue inclusi i marcatori sierologici.

• Quando si sospetta il LES, le indagini di screening utili sono l'analisi delle urine, l'emocromo, la VES o la viscosità plasmatica e il fattore antinucleare.

• Analisi delle urine: come test iniziale per proteinuria/ematuria.

• Emocromo completo e VES:

  • L'anemia normocromica normocitica lieve è comune. L'anemia nei pazienti con lupus può essere indotta da farmaci o dovuta a malattia cronica, ma a volte è dovuta ad anemia emolitica. In questo caso, potrebbe essere necessario controllare l'anticorpo di Coombs, il conteggio dei reticolociti e le aptoglobine.

  • La leucopenia e la trombocitopenia si verificano frequentemente ma possono anche essere dovute alla terapia immunosoppressiva.

  • La VES è elevata ma la PCR può essere normale a meno che non ci sia un'infezione intercorrente o sierosite.

• Sierologia:

  • Gli anticorpi antinucleo (ANA) sono presenti in circa il 95% dei pazienti con LES. Se il test è negativo, c'è una bassa probabilità clinica che il paziente abbia il LES. Un ANA positivo si verifica in circa il 5% della popolazione adulta e da solo ha un valore diagnostico scarso in assenza di caratteristiche cliniche di malattie reumatiche autoimmuni.

  • La presenza di anticorpi anti-dsDNA, bassi livelli di complemento o anticorpi anti-Smith (Sm) sono altamente predittivi di una diagnosi di LES in pazienti con caratteristiche cliniche rilevanti. Gli anticorpi anti-Ro/La e anti-RNP sono marcatori meno specifici del LES poiché si trovano in altri disturbi reumatici autoimmuni oltre al LES.

  • Gli anticorpi antifosfolipidi dovrebbero essere testati in tutti i pazienti con lupus al basale, specialmente in quelli con una storia di gravidanza avversa o eventi trombotici arteriosi/venosi. I test di conferma per la sindrome da antifosfolipidi sono il lupus anticoagulante positivo, gli anticorpi anti-cardiolipina (IgG, IgM) e/o anti-beta-2 glicoproteina-1 (IgG, IgM) in due occasioni a distanza di almeno 12 settimane.

• Altre indagini dipenderanno dal coinvolgimento del sistema - ad esempio, risonanza magnetica cerebrale, ecocardiogramma, biopsia renale.

• Le donne con LES sono a rischio notevolmente aumentato di aterosclerosi precoce e il rischio è indipendente dai fattori di rischio cardiovascolare stabiliti. Pertanto, è essenziale monitorare tutti i fattori di rischio cardiovascolare.

• APLS.

• Sindromi di sovrapposizione: alcuni pazienti con 'lupus' non hanno un LES puro come descritto, ma presentano caratteristiche sovrapposte con altre malattie del tessuto connettivo, come sclerodermia, polimiosite, artrite reumatoide e Sindrome di Sjögren.

• Sono inclini ad altre condizioni autoimmuni come la tiroidite. Hanno anche una maggiore incidenza di allergie ai farmaci e un rischio aumentato di infezioni.

• I pazienti con LES sono anche a rischio aumentato di alcune altre comorbidità, tra cui aterosclerosi, ipertensione, dislipidemie, diabete, osteoporosi, necrosi avascolare e malignità (soprattutto linfoma non-Hodgkin).⁸

I pazienti spesso richiedono un notevole supporto per quanto riguarda la loro prognosi e i sintomi individuali. Evitare l'esposizione al sole il più possibile e utilizzare creme solari. Identificare e trattare qualsiasi causa sottostante (ad esempio, anemia, depressione) e incoraggiare l'esercizio aerobico regolare.

• I dolori articolari e muscolari, le cefalee e i dolori toracici muscoloscheletrici rispondono agli analgesici semplici e ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - questi ultimi devono essere usati con cautela a causa dei rischi gastrointestinali, renali e cardiovascolari.

• Quando l'analgesia semplice e i FANS sono insufficienti per controllare i sintomi o la malattia, si considera un trattamento aggiuntivo, a seconda dei sistemi individuali coinvolti:

  • Corticosteroidi.

  • Idrossiclorochina.

  • Il ciclofosfamide è riservato al trattamento di malattie potenzialmente letali, in particolare nefrite lupica, vasculite e malattie cerebrali.

  • Micofenolato mofetile:⁹

    • Il micofenolato mofetile può portare a una maggiore remissione completa della malattia rispetto alla ciclofosfamide IV, con un profilo di eventi avversi accettabile.

    • La calcineurina combinata con una dose più bassa di micofenolato mofetile può migliorare l'induzione della remissione della malattia rispetto alla ciclofosfamide IV.

    • L'azatioprina può aumentare la ricaduta della malattia come terapia di mantenimento rispetto al micofenolato mofetile.

  • L'azatioprina è utilizzata come agente risparmiatore di steroidi. Come alternativa alla ciclofosfamide, l'azatioprina è molto più sicura ma probabilmente meno efficace, in particolare nella nefrite attiva. L'azatioprina predispone alle infezioni, ma in misura minore rispetto alla ciclofosfamide o alla terapia con corticosteroidi.

  • Altri agenti immunosoppressori utilizzati nel LES grave includono metotrexato e ciclosporina.

  • Il gammaglobulina ad alte dosi per via endovenosa e il fattore stimolante le colonie di granulociti hanno un ruolo nella trombocitopenia autoimmune e nella neutropenia. Le immunoglobuline endovenose sono sempre più utilizzate nel trattamento del lupus resistente e hanno anche un ruolo nei pazienti che hanno un'infezione concomitante e un lupus attivo, per i quali il trattamento immunosoppressivo è spesso inappropriato.

• Belimumab (modulatore delle citochine) inibisce l'attività dello stimolatore dei linfociti B. Belimumab è autorizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti con LES attivo, positivo agli autoanticorpi, con un alto grado di attività della malattia nonostante la terapia standard.¹⁰

• Altri 'farmaci biologici' che sono stati utilizzati nel trattamento del LES resistente includono antagonisti del TNF, rituximab, abatacept, tocilizumab ed eculizumab.¹¹

• I pazienti gravemente malati con malattie potenzialmente letali possono sottoporsi a scambio plasmatico come misura temporanea fino a quando la terapia immunosoppressiva non avrà effetto.

• Ai pazienti con lupus dovrebbe essere offerta la vaccinazione antinfluenzale; non dovrebbero ricevere vaccini vivi.

SLE neuropsichiatrico¹²

• I glucocorticoidi e la terapia immunosoppressiva sono indicati quando si ritiene che il LES neuropsichiatrico rifletta un processo infiammatorio (neurite ottica, mielite trasversa, neuropatia periferica, convulsioni refrattarie, psicosi o stato confusionale acuto) e in presenza di attività lupica generalizzata.

• Ci sono prove di qualità molto bassa che la ciclofosfamide sia più efficace nel ridurre i sintomi del coinvolgimento neuropsichiatrico nel LES rispetto al metilprednisolone.¹³

• La terapia antipiastrinica/anticoagulante è indicata quando le manifestazioni sono correlate agli anticorpi antifosfolipidi, in particolare nelle malattie cardiovascolari trombotiche.

Gestione del LES lieve

• I trattamenti per malattie lievi che non minacciano gli organi includono i farmaci modificanti la malattia idrossiclorochina e metotrexato, e brevi cicli di FANS per il controllo sintomatico. Questi farmaci permettono di evitare o ridurre la dose di corticosteroidi.

• Il prednisolone a basso dosaggio fino a 7,5 mg/giorno o meno può essere necessario per la terapia di mantenimento. Le preparazioni topiche possono essere utilizzate per le manifestazioni cutanee e le iniezioni intra-articolari per l'artrite.

• Le creme solari ad alto fattore UVA e UVB sono importanti nella gestione e prevenzione delle lesioni cutanee indotte dalle radiazioni UV. I pazienti devono anche essere consigliati sull'evitare il sole e sull'uso di indumenti protettivi.

Gestione del LES moderato

• La gestione del LES moderato prevede dosi più elevate di prednisolone (fino a 0,5 mg/kg/giorno), o l'uso di dosi intramuscolari o endovenose di metilprednisolone.

• Gli agenti immunosoppressori sono spesso necessari per controllare la malattia attiva e sono agenti che risparmiano steroidi. Possono anche ridurre il rischio di danni a lungo termine.

• Methotrexate, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina e altri inibitori della calcineurina dovrebbero essere considerati nei casi di artrite, malattia cutanea, sierosite, vasculite o citopenie se l'idrossiclorochina è insufficiente.

• Per i casi refrattari, si può considerare l'uso di belimumab o rituximab.

Gestione del LES grave

• I pazienti che presentano LES grave, comprese manifestazioni renali e neuropsichiatriche, necessitano di un'indagine approfondita per escludere altre eziologie, comprese le infezioni.

• Il trattamento dipende dall'eziologia sottostante (infiammatoria e/o trombotica) e i pazienti devono essere trattati di conseguenza con immunosoppressione e/o anticoagulazione.

• I regimi immunosoppressivi per il LES attivo grave prevedono l'uso di metilprednisolone per via endovenosa o prednisolone orale ad alto dosaggio (fino a 1 mg/kg/giorno) per indurre la remissione, sia da soli che, più spesso, come parte di un protocollo di trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo.

• Il micofenolato mofetile o la ciclofosfamide sono utilizzati per la maggior parte dei casi di nefrite lupica e per malattie gravi non renali refrattarie.

• Le terapie biologiche belimumab o rituximab possono essere considerate, caso per caso, quando i pazienti non hanno risposto ad altri farmaci immunosoppressori a causa di inefficacia o intolleranza.

• L'immunoglobulina endovenosa e la plasmaferesi possono essere considerate nei pazienti con citopenie refrattarie, porpora trombotica trombocitopenica, stato confusionale acuto in rapido deterioramento e la variante catastrofica della sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

• Gli ormoni estrogeni possono esacerbare il lupus, ma la pillola contraccettiva orale a base di estrogeni a basso dosaggio può essere prescritta con cautela, a condizione che non vi sia una storia di emicrania, ipertensione o trombosi e che gli anticorpi anticardiolipina siano negativi. Tuttavia, c'è un aumento del rischio di trombosi.

• La fertilità è normale e la gravidanza è sicura nel lupus lieve o stabile. Nel lupus grave, in passato si consigliava di evitare la gravidanza, ma i trattamenti recenti hanno reso la gravidanza più sicura, soprattutto con il coinvolgimento di un buon team di medicina fetale. La malattia attiva aumenta i rischi di esiti negativi per la madre e il bambino.¹⁴

  • Tutti i pazienti dovrebbero continuare a prendere l'idrossiclorochina durante la gravidanza e l'allattamento, salvo controindicazioni.

  • C'è un rischio maggiore di pre-eclampsia e coloro che sono a rischio particolare dovrebbero iniziare l'aspirina nel primo trimestre.

  • La sulfasalazina e gli agenti immunosoppressori ciclosporina, azatioprina e tacrolimus sono compatibili con la gravidanza e sicuri durante l'allattamento.

  • Rituximab, belimumab e altri agenti biologici possono essere continuati durante il concepimento e sono sicuri durante l'allattamento.

  • Ciclofosfamide, leflunomide, metotrexato, micofenolato mofetile e voclosporina devono essere sospesi prima della gravidanza ed evitati nelle donne che allattano.

  • Gli steroidi possono essere utilizzati per le riacutizzazioni purché vengano somministrati alla dose più bassa possibile per il tempo più breve possibile.

  • Le donne con anticorpi anti-Ro e anti-La avranno bisogno di uno screening fetale per lo sviluppo di un blocco cardiaco congenito completo.

  • Le complicazioni includono la perdita ricorrente precoce della gravidanza, la pre-eclampsia, la restrizione della crescita intrauterina e il parto pretermine. Le gravidanze nelle donne con LES hanno più del doppio delle probabilità di terminare con una perdita di gravidanza rispetto alle donne senza LES.

  • Le donne sono a maggior rischio di trombosi, specialmente nel puerperio.

  • I rischi della gravidanza aumentano notevolmente in presenza di nefrite lupica, ipertensione e malattia attiva, specialmente al momento del concepimento

  • Le malattie renali preesistenti possono peggiorare durante la gravidanza e l'ipertensione può essere difficile da controllare.

Sebbene la sopravvivenza al LES sia migliorata negli ultimi 40 anni, le persone con LES muoiono ancora anni prima della media nel Regno Unito.¹⁵

• Il tasso di mortalità per i pazienti con LES è dell'1,86% all'anno.

• Il tasso di mortalità standardizzato per i pazienti con LES è 2,6 volte il tasso dei pazienti senza LES.

• Circa un terzo dei pazienti con LES sviluppa nefrite lupica nel Regno Unito. I pazienti di origine africana tendono a presentarsi giovani con nefrite lupica nel Regno Unito, come negli USA e altrove, e sono a considerevole rischio di sviluppare malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e di morire prematuramente.

• In una coorte del Regno Unito, l'ESRD si è verificata nel 20% dei pazienti con nefrite lupica entro 10 anni dalla diagnosi e l'età media alla morte nei pazienti con nefrite lupica era di 40,3 anni con una media di 7,5 anni tra lo sviluppo della nefrite lupica e la morte.

• Le cause più comuni di morte nel Regno Unito sono gli eventi cardiovascolari.