Pazienti neutropenici e regimi neutropenici

Che cos'è la neutropenia?

La neutropenia significa un basso numero di neutrofili. L'intervallo normale per i neutrofili è 2.5-7.5 x 10⁹/L. La neutropenia moderata è definita come un conteggio dei neutrofili di 0,5-1,0 x 10⁹/L. La neutropenia grave è un conteggio di <0,5 x 10⁹/L.

Man mano che il conteggio dei neutrofili diminuisce, soprattutto quando i neutrofili sono <1 x 10⁹/L, un paziente diventa immunocompromesso e a rischio di infezioni gravi che possono essere fatali.

Quando ci si trova di fronte a un paziente con neutropenia, è importante rispondere alle seguenti domande:

• Qual è la causa sottostante della neutropenia?

• Qual è la causa della sepsi neutropenica se presente?

I pazienti neutropenici possono quindi essere suddivisi in tre gruppi clinici:

• Pazienti altrimenti sani con neutropenia. Questi pazienti possono essere già noti per essere neutropenici o presentarsi de novo e richiedono un'indagine per cercare una diagnosi sottostante.

• (Precedentemente) immunocompetenti pazienti, ora con neutropenia e compromessi, richiedono un trattamento urgente.

• (Conosciuti) immunocompromessi pazienti che presentano neutropenia e compromissione, richiedendo un trattamento urgente.

La neutropenia è un riscontro comune nell'emocromo di routine. I pazienti possono avere infezioni ricorrenti, malattie autoimmuni, una malattia ematologica precedentemente diagnosticata o un tumore solido che indica uno stato evidente correlato alla malattia. Tuttavia, quando il riscontro è inaspettato, una considerazione approfondita delle possibili cause sottostanti è il primo passo¹ .

Congenito

• Disturbi rari della produzione di neutrofili (presenti dalla nascita) - ad esempio, sindrome di Kostmann, agammaglobulinemia legata all'X, sindrome di Shwachman-Diamond, sindrome di Chédiak-Higashi, mielocatessia e neutropenia ciclica.

• Variazione etnica - particolarmente nei pazienti di origine africana.

• Neutropenia ciclica nei bambini (rara - episodi ricorrenti di grave neutropenia accompagnati da malessere, febbre, adenopatia, anoressia e ulcerazione delle mucose).

Acquisita

• Produzione di neutrofili ridotta o inefficace:
  

  • Infiltrazione del midollo osseo con malignità.

  • Anemia aplastica.

  • Carenza di vitamina B12, folati o ferro.

  • Chemioterapia - citotossici e immunosoppressori² .

  • Esposizione ad agenti chimici - ad esempio, benzene, organofosfati.

  • Radioterapia.

  • Farmaci - ad es., fenitoina, cloramfenicolo, alcol (abuso).

  • Neutropenia autoimmune.

  • Infezioni - ad esempio, mononucleosi infettiva, epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana, infezione da citomegalovirus, tifo.

• Turnover accelerato dei neutrofili nel sangue:
  

  • Sindrome di Felty (artrite reumatoide, splenomegalia e granulocitopenia).

  • Ipersplenismo.

  • Malaria e infezioni batteriche acute.

• Cambiamenti negli spostamenti delle cellule dai pool sanguigni circolanti a quelli marginali:
  

  • Dengue, morbillo e infezioni virali.

• Poco chiaro o combinazione di meccanismi:
  

  • Toxoplasmosi, malaria, kala-azar.

  • Trattamento con un'ampia varietà di analgesici, antinfiammatori, anticonvulsivanti, antibiotici, antistaminici, diuretici, ipoglicemizzanti e antidepressivi.

  • Disfunzione tiroidea.

  • Neutropenia autoimmune.

Un approccio iniziale può quindi includere anamnesi, esame e analisi del sangue, guidati dal sospetto clinico. I test aggiuntivi iniziali (se non già effettuati) possono ragionevolmente includere U&E, folato sierico, vitamina B12, ferro e ferritina, enzimi epatici sierici, proteine sieriche, anticorpi antinucleo e anti-DNA, fattore reumatoide e TFT.

Molti dei casi saranno transitori o si risolveranno quando la causa sottostante viene trattata o rimossa. Circa il 34% dei casi sarà cronico e idiopatico¹ . Attualmente non ci sono prove a supporto degli antibiotici profilattici per i pazienti asintomatici con neutropenia idiopatica³ .

La neutropenia febbrile è definita come una temperatura orale ≥38,5°C o due letture consecutive di ≥38,0°C per due ore e un conteggio assoluto dei neutrofili ≤0,5 x 10⁹/L, o si prevede che scenda sotto 0,5 x 10⁹/L⁴ . Una gestione efficace dipende dal riconoscimento precoce. I pazienti dovrebbero essere istruiti a monitorare i loro sintomi (inclusa la temperatura corporea) e ricevere istruzioni scritte chiare su quando e come contattare il servizio appropriato in caso di preoccupazioni.

Valutazione iniziale

• Storia da includere⁴ :
  

  • Se il paziente appartiene a un gruppo ad alto rischio - ad esempio, malattia neoplastica attiva, un recente ciclo di chemioterapia, terapia immunosoppressiva (ad esempio, azatioprina, steroidi) o malattie immunosoppressive come l'HIV.

  • Malattia renale cronica.

  • Includere la durata dall'ultimo ciclo di chemioterapia, se applicabile.

  • Qualsiasi recente prodotto ematico.

  • Qualsiasi dispositivo intravascolare - ad esempio, cannule, linee centrali, catetere urinario.

  • Controllo dei risultati di microbiologia passati per la storia di organismi resistenti.

• Esame:
  

  • Sistemi cardiaco e respiratorio (e rianimare dove necessario). NB: i segni e i sintomi di infezione nei pazienti neutropenici possono essere minimi.

  • Esame generale: febbre, segni di endocardite infettiva, linfoadenopatia, eruzioni cutanee.

  • Focolai potenziali di infezione:
    

    • Esame dell'orecchio, della bocca e del naso.

    • Fundoscopia.

    • Tratto gastrointestinale (evitare l'esame rettale digitale fino a quando non sono stati somministrati antibiotici).

    • Sistema respiratorio.

    • Tratto genitourinario.

    • Neurologico - ad esempio, rigidità del collo.

• Indagini⁴ :
  

  • FBC (livello attuale dei neutrofili).

  • Due serie di emocolture da una vena periferica e da eventuali cateteri venosi permanenti.

  • Altre indagini da considerare in un paziente settico neutropenico:
    

    • Esame del film di sangue, D-dimero e fibrinogeno (per cercare la coagulazione intravascolare disseminata).

    • U&E, creatinina.

    • LFTs.

    • CRP and ESR.

    • Screening della coagulazione.

    • Radiografia del torace.

    • Sierologia o reazione a catena della polimerasi per virus - ad esempio, citomegalovirus.

    • Indagini più specializzate come la broncoscopia e le scansioni TC.

  • Sputo, urina, tamponi cutanei e campioni di feci dove clinicamente indicato.

Vedi anche il separato Sepsi (Setticemia) articolo.

Lo strumento più ampiamente utilizzato è l'indice dell'Associazione Multinazionale per la Cura di Supporto nel Cancro (MASCC)^{5 6} . Utilizza le seguenti caratteristiche:

• Carico della malattia:
  

  • No, o sintomi lievi - 5 punti.

  • Sintomi moderati - 3 punti.

  • Sintomi gravi - 0 punti.

• Assenza di ipotensione (pressione arteriosa sistolica ≥90 mm Hg) - 5 punti.

• Assenza di malattia polmonare ostruttiva cronica - 4 punti.

• Presenza di tumore solido/linfoma senza precedente infezione fungina - 4 punti.

• Nessuna disidratazione - 3 punti.

• Stato ambulatoriale (all'inizio della febbre) - 3 punti.

• Età ≤60 anni - 2 punti.

I casi a basso rischio sono quelli con un punteggio ≥21.

Un sistema alternativo è il Indice Clinico di Neutropenia Febbrile Stabile (CISNE) punteggio, che è stato trovato per fornire una valutazione del rischio altrettanto robusta, pur essendo possibilmente superiore al MASCC nell'assistere nelle decisioni cliniche⁷ .

La terapia antibatterica orale può essere utilizzata in sicurezza in alcuni pazienti con neutropenia febbrile a basso rischio, sebbene il suo uso nel Regno Unito sia ancora basso⁸ . Questi sono pazienti emodinamicamente stabili, che non hanno leucemia acuta o evidenza di insufficienza d'organo, e che non hanno polmonite, un catetere venoso permanente o un'infezione grave dei tessuti molli.

La chinolona con amoxicillina più acido clavulanico è la scelta preferita dato l'aumento degli episodi di neutropenia febbrile Gram-positiva⁴ . La terapia orale con chinoloni non dovrebbe essere utilizzata nei pazienti che hanno assunto un antibatterico chinolonico come profilassi.

L'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza delle Cure (NICE) raccomanda che tutti i pazienti che necessitano di trattamento endovenoso inizino una monoterapia con beta-lattamici con piperacillina e tazobactam⁹ Gli aminoglicosidi NON dovrebbero essere utilizzati per la terapia empirica iniziale, a meno che non vi siano specifiche ragioni legate al paziente o al contesto locale.

Può essere necessaria una copertura per Staphylococcus aureus (MRSA) o batteri Gram-negativi resistenti possono essere necessari. Se viene diagnosticata una polmonite, la copertura antibiotica deve essere estesa per trattare organismi atipici come Legionella spp. e Mycoplasma spp. aggiungendo un antibiotico macrolide⁴ .

Fattore stimolante le colonie di granulociti¹⁰

Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani ricombinante (rhG-CSF) viene somministrato per via sottocutanea e stimola la produzione di neutrofili nel midollo osseo¹¹ . rhG-CSF può ridurre la durata della neutropenia indotta dalla chemioterapia e quindi ridurre l'incidenza della sepsi associata. Attualmente non ci sono prove di un miglioramento della sopravvivenza complessiva.

In alcuni casi (ma non di routine), il rhG-CSF viene utilizzato profilatticamente - ad esempio, dopo la chemioterapia^{12 13} . rhG-CSF può anche essere somministrato per aiutare a contrastare un'infezione, insieme agli antibiotici.

Filgrastim (rhG-CSF non glicosilato) e lenograstim (rhG-CSF glicosilato) hanno azioni simili ma non hanno indicazioni di routine ben definite. Nella neutropenia congenita, il filgrastim di solito aumenta il conteggio dei neutrofili con una risposta clinica appropriata. Pegfilgrastim è un derivato del filgrastim, con una durata di attività più prolungata. Lipegfilgrastim è anche un derivato del filgrastim.

• La frequenza di questo dovrebbe essere determinata dalla gravità, ma potrebbe essere necessaria ogni 2-4 ore nei casi che richiedono rianimazione.

• È indicata una valutazione giornaliera delle tendenze febbrili, del midollo osseo e della funzione renale fino a quando il paziente è apiretico e la conta dei neutrofili è ≥0,5 x 10⁹/L.

• Se il paziente è apiretico e la conta dei neutrofili è ≥0.5 x 10⁹/L a 48 ore, i pazienti a basso rischio senza causa evidente possono essere passati agli antibiotici orali⁴ . I pazienti ad alto rischio senza una causa trovata possono interrompere l'aminoglicoside. Quando viene trovata una causa, dovrebbero continuare con una terapia specifica appropriata.

• Se la conta dei neutrofili è normale, il paziente è asintomatico e non ha febbre da 48 ore e le emocolture sono negative, gli antibatterici possono essere sospesi. Se la conta dei neutrofili è ancora bassa, ma il paziente non ha avuto complicazioni e non ha febbre da 5-7 giorni, gli antibatterici possono essere sospesi. In alcuni casi ad alto rischio (leucemia acuta e dopo chemioterapia ad alte dosi) gli antibiotici vengono spesso continuati fino a 10 giorni, o fino a quando la conta dei neutrofili è normale.

• Potrebbe essere necessaria un'attenta considerazione (e la ricerca di un consiglio microbiologico appropriato) riguardo alla profilassi futura.

La mortalità da neutropenia febbrile è diminuita ma rimane significativa. L'uso aggressivo di antibiotici endovenosi in pazienti ricoverati ha ridotto la necessità di gestione in terapia intensiva a meno del 5% dei casi in Inghilterra⁹ . I tassi di mortalità complessiva sono approssimativamente del 5% nei pazienti con tumori solidi, ma possono arrivare fino all'11% in alcune neoplasie ematologiche⁴ . Il tasso di complicazioni mediche gravi in coloro con un punteggio di rischio MASCC di ≥21 è stimato al 6% e la mortalità solo all'1%.

La prognosi è peggiore nei pazienti con batteriemia comprovata, con tassi di mortalità del 18% nella batteriemia Gram-negativa e del 5% nella batteriemia Gram-positiva⁴ .

Pazienti adulti (di età superiore ai 18 anni) con leucemie acute, trapianti di cellule staminali o tumori solidi, che si sottopongono a chemioterapia che probabilmente causerà un periodo di neutropenia significativa (cioè conteggio dei neutrofili 0,5 x 10⁹ o inferiore), dovrebbe essere offerta una profilassi con un fluorochinolone. Questo dovrebbe essere assunto solo durante il periodo di neutropenia⁹ .