Pazienti neutropenici e regimi neutropenici

Che cos'è la neutropenia?

La neutropenia significa un basso numero di neutrofili. L'intervallo normale per i neutrofili è 2.5-7.5 x 10⁹/L. La neutropenia moderata è definita come un conteggio dei neutrofili di 0,5-1,0 x 10⁹/L. La neutropenia grave è un conteggio di <0,5 x 10⁹/L.

Man mano che il conteggio dei neutrofili diminuisce, soprattutto quando i neutrofili sono <1 x 10⁹/L, un paziente diventa immunocompromesso e a rischio di infezioni gravi che possono essere fatali.

Quando ci si trova di fronte a un paziente con neutropenia, è importante rispondere alle seguenti domande:

• Qual è la causa sottostante della neutropenia?

• Qual è la causa della sepsi neutropenica se presente?

I pazienti neutropenici possono quindi essere suddivisi in tre gruppi clinici:

• Pazienti altrimenti sani con neutropenia. Questi pazienti possono essere già noti per essere neutropenici o presentarsi de novo e richiedono un'indagine per cercare una diagnosi sottostante.

• (Precedentemente) immunocompetenti patients, now presenting with neutropenia and compromised, requiring urgent treatment.

• (Conosciuti) immunocompromessi patients presenting with neutropenia and compromised, requiring urgent treatment.

La neutropenia è un riscontro comune nell'emocromo di routine. I pazienti possono avere infezioni ricorrenti, malattie autoimmuni, una malattia ematologica precedentemente diagnosticata o un tumore solido che indica uno stato evidente correlato alla malattia. Tuttavia, quando il riscontro è inaspettato, una considerazione approfondita delle possibili cause sottostanti è il primo passo¹ .

Congenito

• Disturbi rari della produzione di neutrofili (presenti dalla nascita) - ad esempio, sindrome di Kostmann, agammaglobulinemia legata all'X, sindrome di Shwachman-Diamond, sindrome di Chédiak-Higashi, mielocatessia e neutropenia ciclica.

• Variazione etnica - particolarmente nei pazienti di origine africana.

• Neutropenia ciclica nei bambini (rara - episodi ricorrenti di grave neutropenia accompagnati da malessere, febbre, adenopatia, anoressia e ulcerazione delle mucose).

Acquisita

• Decreased or ineffective neutrophil production:
  

  • Infiltrazione del midollo osseo con malignità.

  • Anemia aplastica.

  • Carenza di vitamina B12, folati o ferro.

  • Chemioterapia - citotossici e immunosoppressori² .

  • Esposizione ad agenti chimici - ad esempio, benzene, organofosfati.

  • Radioterapia.

  • Farmaci - ad es., fenitoina, cloramfenicolo, alcol (abuso).

  • Neutropenia autoimmune.

  • Infezioni - ad esempio, mononucleosi infettiva, epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana, infezione da citomegalovirus, tifo.

• Accelerated neutrophil turnover in the blood:
  

  • Sindrome di Felty (artrite reumatoide, splenomegalia e granulocitopenia).

  • Ipersplenismo.

  • Malaria e infezioni batteriche acute.

• Changes in shifts of cells from the circulating to the marginal blood pools:
  

  • Dengue, morbillo e infezioni virali.

• Unclear or combination of mechanisms:
  

  • Toxoplasmosi, malaria, kala-azar.

  • Trattamento con un'ampia varietà di analgesici, antinfiammatori, anticonvulsivanti, antibiotici, antistaminici, diuretici, ipoglicemizzanti e antidepressivi.

  • Disfunzione tiroidea.

  • Neutropenia autoimmune.

Un approccio iniziale può quindi includere anamnesi, esame e analisi del sangue, guidati dal sospetto clinico. I test aggiuntivi iniziali (se non già effettuati) possono ragionevolmente includere U&E, folato sierico, vitamina B12, ferro e ferritina, enzimi epatici sierici, proteine sieriche, anticorpi antinucleo e anti-DNA, fattore reumatoide e TFT.

Molti dei casi saranno transitori o si risolveranno quando la causa sottostante viene trattata o rimossa. Circa il 34% dei casi sarà cronico e idiopatico¹ . There is currently no evidence to support prophylactic antibiotics for asymptomatic patients with idiopathic neutropenia³ .

La neutropenia febbrile è definita come una temperatura orale ≥38,5°C o due letture consecutive di ≥38,0°C per due ore e un conteggio assoluto dei neutrofili ≤0,5 x 10⁹/L, o si prevede che scenda sotto 0,5 x 10⁹/L⁴ . Successful management depends on early recognition. Patients should be educated to monitor their symptoms (including body temperature) and be given clear written instructions on when and how to contact the appropriate service in the event of concerns.

Valutazione iniziale

• Storia da includere⁴ :
  

  • Se il paziente appartiene a un gruppo ad alto rischio - ad esempio, malattia neoplastica attiva, un recente ciclo di chemioterapia, terapia immunosoppressiva (ad esempio, azatioprina, steroidi) o malattie immunosoppressive come l'HIV.

  • Malattia renale cronica.

  • Includere la durata dall'ultimo ciclo di chemioterapia, se applicabile.

  • Qualsiasi recente prodotto ematico.

  • Qualsiasi dispositivo intravascolare - ad esempio, cannule, linee centrali, catetere urinario.

  • Controllo dei risultati di microbiologia passati per la storia di organismi resistenti.

• Examination:
  

  • Cardiac and respiratory systems (and resuscitate where necessary). NB: i segni e i sintomi di infezione nei pazienti neutropenici possono essere minimi.

  • Esame generale: febbre, segni di endocardite infettiva, linfoadenopatia, eruzioni cutanee.

  • Potential foci of infection:
    

    • Esame dell'orecchio, della bocca e del naso.

    • Fundoscopia.

    • Tratto gastrointestinale (evitare l'esame rettale digitale fino a quando non sono stati somministrati antibiotici).

    • Sistema respiratorio.

    • Tratto genitourinario.

    • Neurologico - ad esempio, rigidità del collo.

• Indagini⁴ :
  

  • FBC (livello attuale dei neutrofili).

  • Due serie di emocolture da una vena periferica e da eventuali cateteri venosi permanenti.

  • Other investigations to consider in a neutropenic septic patient:
    

    • Esame del film di sangue, D-dimero e fibrinogeno (per cercare la coagulazione intravascolare disseminata).

    • U&E, creatinina.

    • LFTs.

    • CRP and ESR.

    • Screening della coagulazione.

    • Radiografia del torace.

    • Sierologia o reazione a catena della polimerasi per virus - ad esempio, citomegalovirus.

    • Indagini più specializzate come la broncoscopia e le scansioni TC.

  • Sputo, urina, tamponi cutanei e campioni di feci dove clinicamente indicato.

See also the separate Sepsi (Setticemia) articolo.

Lo strumento più ampiamente utilizzato è l'indice dell'Associazione Multinazionale per la Cura di Supporto nel Cancro (MASCC)^{5 6} . It uses the following characteristics:

• Burden of illness:
  

  • No, o sintomi lievi - 5 punti.

  • Sintomi moderati - 3 punti.

  • Sintomi gravi - 0 punti.

• Assenza di ipotensione (pressione arteriosa sistolica ≥90 mm Hg) - 5 punti.

• Assenza di malattia polmonare ostruttiva cronica - 4 punti.

• Presenza di tumore solido/linfoma senza precedente infezione fungina - 4 punti.

• Nessuna disidratazione - 3 punti.

• Stato ambulatoriale (all'inizio della febbre) - 3 punti.

• Età ≤60 anni - 2 punti.

I casi a basso rischio sono quelli con un punteggio ≥21.

An alernative system is the Indice Clinico di Neutropenia Febbrile Stabile (CISNE) score, which has been found to provide equally robust assessment of risk, whilst possibly being superior to MASCC in assisting in clinical decision making⁷ .

La terapia antibatterica orale può essere utilizzata in sicurezza in alcuni pazienti con neutropenia febbrile a basso rischio, sebbene il suo uso nel Regno Unito sia ancora basso⁸ . These are patients who are haemodynamically stable, who do not have acute leukaemia or evidence of organ failure, and who do not have pneumonia, an indwelling venous catheter or severe soft tissue infection.

La chinolona con amoxicillina più acido clavulanico è la scelta preferita dato l'aumento degli episodi di neutropenia febbrile Gram-positiva⁴ . Oral quinolone therapy should not be used in patients who have taken a quinolone antibacterial as prophylaxis.

L'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza delle Cure (NICE) raccomanda che tutti i pazienti che necessitano di trattamento endovenoso inizino una monoterapia con beta-lattamici con piperacillina e tazobactam⁹ Aminoglycosides should NOT be used for initial empirical therapy, unless there are specific patient or local related reasons.

Coverage for meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) or resistant Gram-negative bacteria may be required. If pneumonia is diagnosed, antibiotic cover must be extended to treat atypical organisms such as Legionella spp. and Mycoplasma spp. by adding a macrolide antibiotic⁴ .

Fattore stimolante le colonie di granulociti¹⁰

Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani ricombinante (rhG-CSF) viene somministrato per via sottocutanea e stimola la produzione di neutrofili nel midollo osseo¹¹ . rhG-CSF may reduce the duration of chemotherapy-induced neutropenia and thereby reduce the incidence of associated sepsis. There is currently no evidence of improved overall survival.

In alcuni casi (ma non di routine), il rhG-CSF viene utilizzato profilatticamente - ad esempio, dopo la chemioterapia^{12 13} . rhG-CSF can also be given to help counteract an infection, along with antibiotics.

Filgrastim (rhG-CSF non glicosilato) e lenograstim (rhG-CSF glicosilato) hanno azioni simili ma non hanno indicazioni di routine ben definite. Nella neutropenia congenita, il filgrastim di solito aumenta il conteggio dei neutrofili con una risposta clinica appropriata. Pegfilgrastim è un derivato del filgrastim, con una durata di attività più prolungata. Lipegfilgrastim è anche un derivato del filgrastim.

• La frequenza di questo dovrebbe essere determinata dalla gravità, ma potrebbe essere necessaria ogni 2-4 ore nei casi che richiedono rianimazione.

• È indicata una valutazione giornaliera delle tendenze febbrili, del midollo osseo e della funzione renale fino a quando il paziente è apiretico e la conta dei neutrofili è ≥0,5 x 10⁹/L.

• Se il paziente è apiretico e la conta dei neutrofili è ≥0.5 x 10⁹/L a 48 ore, i pazienti a basso rischio senza causa evidente possono essere passati agli antibiotici orali⁴ . High-risk patients with no cause found can have their aminoglycoside discontinued. When a cause has been found they should continue on appropriate specific therapy.

• Se la conta dei neutrofili è normale, il paziente è asintomatico e non ha febbre da 48 ore e le emocolture sono negative, gli antibatterici possono essere sospesi. Se la conta dei neutrofili è ancora bassa, ma il paziente non ha avuto complicazioni e non ha febbre da 5-7 giorni, gli antibatterici possono essere sospesi. In alcuni casi ad alto rischio (leucemia acuta e dopo chemioterapia ad alte dosi) gli antibiotici vengono spesso continuati fino a 10 giorni, o fino a quando la conta dei neutrofili è normale.

• Potrebbe essere necessaria un'attenta considerazione (e la ricerca di un consiglio microbiologico appropriato) riguardo alla profilassi futura.

La mortalità da neutropenia febbrile è diminuita ma rimane significativa. L'uso aggressivo di antibiotici endovenosi in pazienti ricoverati ha ridotto la necessità di gestione in terapia intensiva a meno del 5% dei casi in Inghilterra⁹ . Overall mortality rates are approximately 5% in patients with solid tumours but may be as high as 11% in some haematological malignancies⁴ . The serious medical complication rate in those with a MASCC risk score of ≥21 is estimated to be 6% and mortality just 1%.

La prognosi è peggiore nei pazienti con batteriemia comprovata, con tassi di mortalità del 18% nella batteriemia Gram-negativa e del 5% nella batteriemia Gram-positiva⁴ .

Pazienti adulti (di età superiore ai 18 anni) con leucemie acute, trapianti di cellule staminali o tumori solidi, che si sottopongono a chemioterapia che probabilmente causerà un periodo di neutropenia significativa (cioè conteggio dei neutrofili 0,5 x 10⁹ or lower), should be offered prophylaxis with a fluoroquinolone. This should be taken only during the period of neutropenia⁹ .