Leucemia linfoblastica acuta

Vedi anche il separato Leucemie infantili articolo.

Che cos'è la leucemia linfoblastica acuta?

Leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una trasformazione maligna di un clone di cellule provenienti da progenitori linfoidali. La maggior parte dei casi di leucemia linfoblastica acuta è di origine B-cellulare, ma può anche derivare da precursori T-cellulari. I precursori linfoidali proliferano e sostituiscono le cellule normali del midollo osseo, e le blasti si riversano nella circolazione periferica. La leucemia linfoblastica acuta può essere distinta da altre neoplasie dei tessuti linfatici attraverso l'immunofenotipo delle cellule leucemiche. Sono inoltre utilizzati marcatori citocinetici e citogenetici per classificare il clone linfoidale maligno.

• Le leucemie linfoblastiche acute (LLA) sono il tumore più comune nei bambini. L'incidenza globale è di circa 3 casi ogni 100.000 abitanti, con circa 3 casi su 4 che si verificano in bambini di età inferiore ai 6 anni.²

• Ci sono circa 790 nuovi casi di leucemia linfoblastica acuta nel Regno Unito ogni anno.

• La leucemia linfoblastica acuta rappresentava meno dell'1% di tutti i nuovi casi di cancro nel Regno Unito nel 2016-2018.

• L'età più colpita è 0-4 anni, con i maschi più interessati rispetto alle femmine.

<p/Ci sono molte teorie diverse, ma pochi collegamenti causali con la leucemia linfoblastica acuta sono stati definitivamente stabiliti. Le interazioni (ad esempio, ambiente-genetico, ambiente-infezione) sono probabilmente importanti e potrebbe essere necessaria una sequenza di 'colpi' per la trasformazione maligna.</p>.

Fattori genetici³

• La leucemia mieloide acuta è concordante nel 25% dei gemelli monozigoti entro un anno dalla diagnosi del primo gemello.

• Tra i gemelli dizigotici, c'è un aumento di quattro volte del rischio di leucemia linfoblastica acuta rispetto alla popolazione generale.

• I pazienti con trisomia 21 hanno un rischio da 10 a 20 volte superiore di sviluppare ALL rispetto alla popolazione generale, e altre condizioni con fragilità cromosomica eccessiva sono anch'esse associate a rischi più elevati (ad esempio, anemia di Fanconi, atassia con telangiectasia).

• Il 60-70% degli adulti e circa l'80% dei bambini presentano anomalie citogenetiche identificabili alla diagnosi.

• Le traslocazioni cromosomiche prenatali generano geni di fusione chimerici (come TEL-AML1) che sembrano essere importanti ma insufficienti come inneschi della malattia, poiché si trovano in molti più campioni di sangue del cordone neonatale (TEL-AML1 si trova nell'1% dei neonati) rispetto ai bambini che sviluppano eventualmente leucemia linfoblastica acuta.

Fattori ambientali

• La leucemia linfoblastica acuta negli adulti sembra essere correlata a dosi elevate di radiazioni (basato su studi su sopravvissuti alle esplosioni delle bombe atomiche, altri esposizioni come l'incidente di Chernobyl e la radioterapia terapeutica), ma la posizione riguardo alle basse dosi sembra meno chiara. La radiazione ionizzante di basso livello, naturalmente presente nell'ambiente, potrebbe contribuire a una parte dei casi di ALL infantile nel Regno Unito.⁴

• Non ci sono prove che le radiazioni non ionizzanti, come la vicinanza a linee elettriche o torri di telefonia mobile, siano un fattore di rischio per la leucemia linfoblastica acuta nei bambini.⁵

• Altri fattori di rischio ambientali suggeriti (ad esempio, idrocarburi, pesticidi, consumo di alcol, fumo di sigaretta e uso di droghe illecite) sono stati trovati debolmente e in modo incoerente associati a ALL.⁶

• Stabilire i fattori di rischio ambientale è difficile a causa di problemi nel confermare e quantificare l'esposizione, mancanza di una coorte prospettica, variabili di confusione, ecc.

Infezione⁷

• Isolamento dalle infezioni comuni nella prima infanzia può predisporre i bambini a risposte immunitarie anomale quando le incontrano in seguito, mettendoli a maggior rischio di sviluppare ALL. I bambini che frequentano l'asilo sembrano avere un rischio ridotto di sviluppare l'ALL.⁸

• Le eziologie virali sono state dimostrate per altri tumori - ad esempio, il virus di Epstein-Barr (EBV) e il linfoma di Burkitt.

• Alcuni studi suggeriscono una variazione stagionale nelle date di nascita dei pazienti o nelle diagnosi.

• Sovraccarico di ALL nelle comunità rurali, potenzialmente immunologicamente naive, con 'focolai' scatenati dall'afflusso di nuova popolazione (teoria della miscelazione della popolazione di Kinlen).

I pazienti con leucemia linfoblastica acuta di solito peggiorano rapidamente. La presentazione iniziale della leucemia linfoblastica acuta è generalmente affaticamento e malessere generalizzati, ma di solito progredisce rapidamente verso l'insufficienza del midollo osseo.²

Sintomi della leucemia linfoblastica acuta

• Affaticamento, vertigini e palpitazioni.

• Dolore osseo e articolare grave e insolito.

• Infezioni ricorrenti e gravi (comuni infezioni orali, alla gola, della pelle, perianali).

• Febbre senza infezione evidente (ma l'infezione dovrebbe essere ipotizzata).

• Sensazione di pienezza nel quadrante superiore sinistro e sazietà precoce dovute a splenomegalia (10-20%).

• Dispnea (a causa di anemia o di una grande massa mediastinale in pazienti con tumori T-cell).

• Mal di testa, irritabilità o alterazione dello stato mentale e rigidità del collo (con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC)).

• Complicazioni emorragiche o trombotiche dovute a piastrinopenia o coagulopatia intravascolare disseminata (DIC) - ad esempio, menorragia, epistassi frequenti, ecchimosi spontanee.

Segni

• Pallore.

• Tachicardia e un soffio di flusso.

• Sintomi non specifici di infezione.

• Petecchie (a causa della piastrinopenia), possono evolvere in purpura o ecchimosi.

• Gonfiore addominale dovuto a epatomegalia e splenomegalia. .

• Linfoadenopatia.

• Aumento delle dimensioni testicolari. .

• Ipertrofia gengivale.

• Leucemia cutis.⁹

• Paralisi dei nervi cranici (soprattutto III, IV, VI e VIII) nell'ALL a cellule B mature.

I professionisti della medicina generale devono essere consapevoli che il cancro ematologico può presentarsi con una varietà di sintomi e una vasta gamma di diagnosi differenziali; devono essere pronti a indagare di conseguenza e l'urgenza del rinvio dovrebbe riflettere la gravità dei sintomi, dei segni e dei risultati delle indagini.¹⁰

• Infezioni - ad esempio, EBV, parvovirus B19.

• Disturbi mieloproliferativi o linfoproliferativi.

• Mielodisplasia.

• Anemia aplastica.

• .

• Linfoma.

• Altri tumori infantili - ad esempio,

• Altri tumori infantili - ad esempio, neuroblastoma, rhabdomiosarcoma.

• Osteomielite.

• Artrite idiopatica giovanile.

Esami del sangue

• FBC:
  

  • L'anemia è comune e l'Hb può essere inferiore a 5 g/L.

  • Anche la trombocitopenia è comune, in diversa misura.

  • Il conteggio dei globuli bianchi (WBC) può essere elevato, normale o basso, ma di solito si verifica una neutropenia.

  • La leucemia è improbabile in presenza di un emocromo completo normale, ma l'emocromo completo continuerà fare affidamento essere sempre anormali in tutti i casi di ALL, poiché alcuni pazienti potrebbero non aver ancora subito una soppressione del midollo osseo.¹²

  • Se il conteggio del sangue è anomalo, è essenziale un esame del sangue per aiutare a decidere se la leucocitosi è probabilmente causata da neoplasia o infiammazione.²

• Il film ematico probabilmente mostrerà cellule blastiche ma può essere normale se le cellule blastiche sono confinate al midollo osseo.

• Coagulazione: può verificarsi la CID e questo provoca un aumento del tempo di protrombina, una riduzione del livello di fibrinogeno e la presenza di prodotti di degradazione della fibrina.

• Di solito i livelli di deidrogenasi lattica sono elevati e un rapido turnover cellulare può aumentare l'acido urico.

• La funzione epatica e renale deve essere controllata prima di iniziare la chemioterapia.

• Se è presente febbre, devono essere adottati i provvedimenti appropriati per identificare e trattare l'infezione - ad esempio, le colture del sangue.

Radiologia

• La radiografia del torace può mostrare polmonite, una massa mediastinale o lesioni osteolitiche.

• Ecografia testicolare se i testicoli sono ingranditi all'esame.

• ECG, ecocardiogramma (eco) e/o scintigrafia di acquisizione multipla (MUGA) prima dell'uso di antracicline (a causa della cardiotossicità).

Ematologia, immunologia e test genetici

• Aspirazione e biopsia del midollo osseo - La classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) richiede una percentuale del 20% o superiore di blasti nel midollo osseo e/o nel sangue periferico per la diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA). L'aspirazione è la procedura standard, mentre la biopsia con ago è necessaria solo se l'aspirazione non fornisce un numero sufficiente di cellule.¹³

• L'immunofenotipizzazione aiuta a rivelare il sottotipo. La conferma positiva di origine linfocitaria piuttosto che mieloide dovrebbe essere cercata mediante dimostrazione citometrica a flusso degli antigeni linfocitari. Dal punto di vista terapeutico, è importante differenziare tra fenotipi di cellule T, cellule B mature e precursori delle cellule B.

• I campioni di midollo osseo devono essere sottoposti a citogenetica. L'iperdiploidia è comune. Sono state identificate diverse traslocazioni bilanciate nell'ALL, tra cui:
  

  • t(12;21) - questa è la traslocazione più comune nella leucemia linfoblastica acuta infantile (30% dei casi). Porta alla formazione del gene di fusione TEL-AML e è principalmente associata al fenotipo comune.

  • t(9;22): noto anche come cromosoma Philadelphia - si verifica in circa il 15-30% dei pazienti (principalmente adulti) ed è associato a una prognosi molto sfavorevole.

  • t(4;11) - questa traslocazione porta alla formazione del gene di fusione MLL-AF4. È associata a una prognosi sfavorevole.

  • t(1;19) - associato a pre-B ALL e che porta alla formazione del gene di fusione E2A-PBX.

• Una colorazione negativa della mieloperossidasi aiuta a diagnosticare la leucemia acuta linfoblastica, anche se la leucemia monocitica acuta dà anch'essa una colorazione negativa con la mieloperossidasi.

• Il test per bcr-abl (oncoproteina) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o citogenetica può aiutare a identificare quei pazienti nei quali la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è insorta come fase linfoblastica della leucemia mieloide cronica (LMC).

La classificazione francese-americana-britannica (FAB) per la leucemia linfoblastica acuta è stata modificata dall'OMS come segue:

• ALL a cellule B:
  

  • ALL pre-B precoce (noto anche come pro-B ALL) - circa il 10% dei casi.

  • ALL comune - circa il 50% dei casi.

  • Pre-B ALL - circa il 10% dei casi.

  • ALL a cellule B mature (leucemia di Burkitt) - circa il 4% dei casi.

• ALL a cellule T:
  

  • Pre-T ALL - circa il 5-10% dei casi.

  • ALL a cellule T mature - circa il 15-20% dei casi.

Ad eccezione di coloro con leucemia linfoblastica B-cell matura che ricevono chemioterapia intensiva a breve termine, il trattamento per la LLA generalmente consiste in induzione della remissione, consolidamento (o intensificazione) e terapie di mantenimento (o continuazione), profilassi del sistema nervoso centrale e gestione delle recidive. Sono stati fatti molti sforzi nella valutazione del rischio e nella stratificazione, cercando di limitare il trattamento più intensivo a coloro che sono a più alto rischio di recidiva, per risparmiare a quelli a rischio più basso danni inutili dagli effetti collaterali del trattamento.

Protocolli adattati all'età sono stati sviluppati per adulti con ALL. Sebbene non ci sia un consenso uniforme, le seguenti fasce di età sono distinte :

• Adolescenti e giovani adulti, definiti come dai 15/18 ai 35/40 anni.

• ALL negli adulti, con un'età compresa tra 35/40 e 55/60 anni,

• Protocolli ALL per anziani per pazienti sopra i 55/60 anni.

• Pazienti fragili non idonei a terapie intensive, generalmente considerati oltre i 70/75 anni.

Trattamento di supporto generale

• Potrebbe essere necessaria una terapia di sostituzione delle cellule del sangue - una carenza preesistente dovuta a ALL può essere notevolmente aggravata dalla chemioterapia.

• I fattori di crescita possono essere utilizzati per alleviare una mielosoppressione profonda - ad esempio, il fattore di crescita delle colonie di granulociti (G-CSF) durante l'induzione è stato associato a un recupero più rapido dei neutrofili e delle piastrine e a una degenza ospedaliera più breve.

• Potrebbero essere necessari antibiotici e agenti antifungini per trattare infezioni opportunistiche.

• L'allopurinolo è spesso necessario durante la terapia di induzione per controllare i livelli di acido urico.

• Un catetere venoso centrale è comune, data la frequente necessità di accesso venoso.

Induzione della remissione¹³

Gli obiettivi della terapia di induzione per la leucemia linfoblastica acuta sono:

• Per eliminare più del 99% del carico iniziale di cellule leucemiche.

• Per ripristinare rapidamente la normale emopoiesi.

• Per ripristinare lo stato di prestazione precedente.

Quando la diagnosi è confermata, il trattamento della leucemia linfoblastica acuta dovrebbe iniziare immediatamente. La terapia pre-fase con corticosteroidi (solitamente prednisone o dexametasone), da sola o in combinazione con un altro farmaco (ad esempio vincristina, ciclofosfamide), viene spesso somministrata insieme ad allopurinolo e idratazione per 5-7 giorni.

La terapia di supporto dovrebbe essere avviata ogni volta che necessario - ad esempio, per trattare infezioni o per sostituire piastrine o eritrociti. La neutropenia grave si osserva spesso alla diagnosi ed è più frequente durante la terapia di induzione.

La maggior parte dei regimi di induzione si concentra su vincristina, corticosteroidi e antracicline (daunorubicina, doxorubicina, rubidazone, idarubicina), con o senza ciclofosfamide o cytarabina. L'L-Asparaginasi è stata particolarmente studiata in trial clinici pediatrici, ma ora è usata più intensamente negli adulti. L'asparaginasi pegilata ha il vantaggio di un periodo di deplezione dell'asparagina significativamente più lungo. Il desametasone è spesso preferito alla prednisone perché attraversa la barriera emato-encefalica e agisce anche sulle cellule blastiche leucemiche a riposo.

Gli attuali regimi di trattamento per la leucemia linfoblastica acuta raggiungono tassi di remissione completa dell'80-90%, più elevati per i pazienti a rischio standard oltre il 90%, e inferiori per i pazienti ad alto rischio circa il 75%.

Mantenimento¹³

Una volta raggiunta un'ematopoiesi normale, i pazienti sottopongono a terapia di mantenimento.

La terapia di mantenimento di solito consiste in 6-mercaptopurina quotidiana e metotrexato settimanale. In alcuni regimi di trattamento, vengono somministrati cicli ripetuti di vincristina, desametasone o altri farmaci a intervalli mensili o più lunghi. Di solito si raccomanda una durata del trattamento di 2,5-3 anni.

Profilassi del SNC¹⁵

L'inclusione della profilassi del SNC, composta da radioterapia cranica e chemioterapia intratecale, ha portato a un controllo efficace della malattia del SNC e a una riduzione dell'incidenza di leucemia del SNC dal oltre il 65% a meno del 10%.

Sfortunatamente, sebbene la profilassi del sistema nervoso centrale abbia portato a un successo significativo, esiste un rischio associato di neurotossicità. La radioterapia cranica provoca effetti neurocognitivi e neuroendocrini e può portare a tumori secondari del sistema nervoso centrale.

La chemioterapia intratecale è il pilastro della profilassi, utilizzando metotrexato, terapia tripla intratecale (di solito metotrexato, steroidi, citarabina) e terapia sistemica ad alte dosi con metotrexato e/o citarabina.¹⁶

Trapianto di cellule staminali (SCT)¹¹

Il SCT consente di intensificare le chemioterapie e le radioterapie poiché sostituisce le cellule staminali distrutte. È difficile confrontarlo con la chemioterapia intensiva da sola, poiché ci sono criteri altamente selettivi per determinare l'idoneità al trapianto e il numero di studi è generalmente limitato; tuttavia, il SCT sembra beneficiare di sottogruppi come quelli con un cromosoma Philadelphia o una risposta iniziale scarsa al trattamento. Il SCT allogenico da un donatore compatibile o non correlato è l'approccio principale per la terapia intensiva post-induzione in pazienti ad alto rischio di malattia residua e recidiva.

Trattamento della recidiva¹³

La recidiva ha una prognosi molto sfavorevole nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta. La maggior parte dei pazienti viene indirizzata a terapie di salvataggio sperimentali. I fattori che prevedevano un buon esito dopo la terapia di salvataggio erano:

• Giovane età.

• Breve durata della prima remissione.

La prevenzione della recidiva è la strategia migliore per la sopravvivenza a lungo termine nell'ALL.

I regimi più comunemente usati in Europa sono quelli contenenti fludarabina e antracicline - ad esempio FLAG-Ida (fludarabina, ara-C ad alta dose, GCSF e idarubicina).

Nuove strategie terapeutiche in fase di sviluppo includono l'uso di anticorpi monoclonali contro antigeni presenti sulle cellule leucemiche, immunoterapia cellulare e terapie molecolari.¹⁷

Una terapia innovativa e personalizzata con cellule T (CAR-T) per persone sotto i 25 anni affette da leucemia acuta linfoblastica (ALL) recidivante o refrattaria sarà resa disponibile attraverso il Fondo per i Farmaci Oncologici, a seguito di una raccomandazione dell'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza nelle Cure (NICE).¹⁸

La terapia - nota come Kymriah® e somministrata come un'unica infusione endovenosa - consiste nell'utilizzare le cellule immunitarie del paziente e modificarle per combattere il cancro. Ha il potenziale di essere una cura per coloro che non hanno risposto ai trattamenti attuali o che sono ricaduti dopo il trapianto di cellule staminali.

La maggior parte delle complicazioni che si verificano sono iatrogeniche, dovute alla tossicità delle terapie. In modo acuto:

• I rischi principali della leucemia linfoblastica acuta sono emorragia, anemia e infezione, anche con terapia di sostituzione del sangue. Qualsiasi febbre in un paziente neutropenico deve essere trattato come un'emergenza medica.

• .

• Nausea, vomito, stitichezza, diarrea, mucosite.

• Disturbi elettrolitici.

• Nefrotossicità, epatotossicità.

• Neuropatia periferica.

• .

• La sindrome da lisi tumorale è un rischio, soprattutto nei bambini. L'acido urico, il fosfato e il potassio sono elevati e il calcio è basso. Trattare con fluidi endovenosi alcalini per favorire l'escrezione renale di questi prodotti. Lo stato degli elettroliti dovrebbe essere monitorato attentamente.

• L'ictus da trombosi del seno venoso si verifica in circa 1 bambino su 200, ma la prognosi sembra buona.²¹

• Malattia del trapianto contro l'ospite con trapianto allogenico di cellule staminali (può verificarsi anche come condizione cronica).

Le complicanze a lungo termine includono:

• Cardiomiopatia, aritmie.

• fibrosi polmonare.

• Ritardo della crescita.²²

• Ipotiroidismo.

• Infertilità.

• Neoplasie secondarie.^{23 24}

• Effetti psicosociali, impatti sull'istruzione e sull'occupazione.^{25 26}

Sempre più spesso, vengono sviluppati protocolli clinici per ridurre gli effetti collaterali senza compromettere i benefici sulla sopravvivenza. I farmaci con effetti cancerogeni o danni agli organi principali vengono ridotti di dose o evitati, e vengono investigate terapie di pre-condizionamento - ad esempio, l'uso di agenti chelanti del ferro per evitare la cardiotossicità indotta dagli anthracyclines. La farmacogenetica viene anche utilizzata per prevedere come i pazienti risponderanno al trattamento.²⁷

Il risultato della leucemia linfoblastica acuta (LLA) è strettamente correlato all'età del paziente, con tassi di guarigione dal 80-90% nei bambini affetti da LLA, che diminuiscono a meno del 10% negli anziani/pazienti fragili con LLA. La LLA infantile è uno dei tumori più curabili.

• La leucemia linfoblastica acuta (LLA) ha una prognosi sfavorevole negli adulti perché una proporzione maggiore di adulti presenta anomalie citogenetiche sfavorevoli, come la traslocazione t(9;22). Molti casi si presentano in pazienti di età superiore ai 60 anni, che probabilmente non tollerano chemioterapia intensiva.²

• Gli indicatori prognostici sfavorevoli includono un'età di presentazione inferiore a 12 mesi o superiore o uguale a 10 anni, con un conteggio dei leucociti alla presentazione ≥50 x 10⁹/L, sesso maschile, citogenetica sfavorevole e coinvolgimento extramidollare (ad esempio, SNC).

• La risposta precoce alla chemioterapia sembra essere un importante indicatore prognostico positivo sia negli adulti che nei bambini. Uno studio ha riportato che la combinazione di conta delle blasti e conta delle piastrine durante e dopo la chemioterapia di induzione era un fattore prognostico significativo e indipendente per l'esito del trattamento nella leucemia linfoblastica acuta pediatrica.

• Una revisione approfondita ha rilevato che, sebbene i bambini potessero ottenere tassi di remissione fino al 100%, la sopravvivenza senza malattia a dieci anni era del 63% per i bambini e tra il 25% e il 35% per gli adulti.²⁸

• Gli adolescenti hanno una prognosi tra quella dei bambini e degli adulti, ma i bambini sotto l'anno di età hanno un tasso di guarigione di circa il 30%.

Non esistono strategie preventive ampiamente accettate per la leucemia linfoblastica acuta. Alcuni studi hanno suggerito che l'allattamento al seno conferisce una protezione contro la leucemia linfoblastica acuta infantile, ma ciò rimane controverso.²⁹