Sinonimi: progestinici, progestageni

Che cos'è il progesterone?

Il progesterone è uno degli ormoni sessuali che si verificano naturalmente. È secreto dall'ovaio come parte del ciclo mestruale. Fu isolato per la prima volta nel 1934 da Butenandt.

I progestinici sono forme sintetiche di progesterone.

I progestinici sono stati sviluppati perché il progesterone non poteva essere assorbito per via orale, sebbene ora sia disponibile un metodo di lavorazione del progesterone tramite micro-ionizzazione (Utrogestan®). È stato suggerito che il progesterone micronizzato possa essere più sicuro dei progestinici sintetici quando utilizzato come parte della TOS (terapia ormonale sostitutiva).^{1 2}

I progestinici sintetici sono divisi in due gruppi principali:

• Analoghi del progesterone:

  • Dydrogesterone.

  • Gruppo 17-OH progesterone: acetato di medrossiprogesterone e acetato di ciproterone.

  • Gruppo 19-nor progesterone: acetato di nomegestrolo (NOMAC), trimegestone, promegestone.

• Analoghi del testosterone:

  • Estrani: norethisterone.

  • Estrani/pregnani: dienogest.

  • Gonani: norgestrel e levonorgestrel (l'isomero attivo del norgestrel), desogestrel, norgestimato e gestodene.

Il progesterone e i suoi analoghi sintetici sono meno androgenici rispetto agli analoghi del testosterone.

Il dienogest è definito un progestinico ibrido. È un derivato del testosterone ma, come il drospirenone che è derivato dallo spironolattone, non ha effetto androgenico ma attività parzialmente anti-androgenica.

• Compresse (spesso in combinazione con un estrogeno).

• Depot: l'acetato di medrossiprogesterone (DMPA) è disponibile come iniezione intramuscolare (Depo-provera®) o sottocutanea (Sayana Press®). L'enantato di noretisterone (Noristerat®) è raramente utilizzato.

• Impianti - impianto di etonogestrel (Nexplanon®).

• Sistemi intrauterini (IUS) con rilascio lento di levonorgestrel - Mirena® e Jaydess®.

• Il gel vaginale, le supposte e le iniezioni di progesterone possono essere utilizzati per una varietà di indicazioni, tra cui infertilità, terapia ormonale sostitutiva e sanguinamento mestruale abbondante.⁴

• Crema al progesterone: il progesterone bio-identico non regolamentato è commercializzato in forma di crema; non è autorizzato nel Regno Unito. Preoccupazioni serie riguardo all'uso della crema al progesterone includono affermazioni fuorvianti sull'efficacia e la sicurezza, oltre a purezza e potenza variabili.^{5 6 7}

Il BNF elenca le seguenti controindicazioni per i progestinici:

Porfirie acute, cancro al seno, cancro genitale, ittero idiopatico durante la gravidanza, pemfigoide gestationis, prurito severo durante la gravidanza, storia di tromboembolismo, aborto spontaneo mancato, tromboflebite, sanguinamento vaginale non diagnosticato.

Tuttavia, nella pratica quotidiana, vengono spesso utilizzati in donne che presentano alcune di queste controindicazioni - ad esempio, una pillola a base di progestinico può essere utilizzata per la contraccezione in una donna che non può usare la contraccezione a base di estrogeni a causa di una storia di tromboembolismo. Come sempre, si dovrebbe utilizzare il giudizio clinico e consultare linee guida più dettagliate specifiche per la condizione da trattare.

Quando utilizzati per la contraccezione o la TOS, i progestinici sono solitamente controindicati nelle donne con una storia di cancro al seno; è una malattia sensibile agli ormoni e la prognosi può essere influenzata da qualsiasi metodo contraccettivo ormonale. Una decisione di iniziare la contraccezione ormonale dovrebbe essere presa in consultazione con il team oncologico locale e per motivi medico-legali sarebbe sensato avere questa discussione per iscritto.⁹

Disturbi mestruali

• Women with sindrome dell'ovaio policistico who have four or fewer periods per year may be at increased risk of endometrial cancer; inducing a withdrawal bleed every month with cyclical progestogen (or the use of combined hormonal contraception (CHC) or a levonorgestrel-releasing IUS if contraception is desired) is advised.¹⁰

• In sanguinamento mestruale abbondante, un IUS a rilascio di levonorgestrel è di prima linea se il trattamento farmacologico è appropriato.¹¹

• Nel sanguinamento uterino disfunzionale, possono essere utilizzati i progestinici, con o senza estrogeni. Potrebbe essere necessario assicurarsi che la paziente non abbia iperplasia endometriale atipica o una lesione cervicale prima di iniziare il trattamento per il sanguinamento uterino disfunzionale, in particolare nelle donne anziane.

• Per ritardare le mestruazioni: un progestinico può essere assunto tre giorni prima della data prevista di inizio e continuato. Le mestruazioni normali si verificheranno 2-3 giorni dopo l'interruzione.

Contraccezione¹²

I progestinici sono ampiamente utilizzati per la contraccezione, poiché offrono una forma alternativa di contraccezione ormonale per i pazienti considerati non idonei per il CHC. Questo li rende particolarmente adatti per le donne con una storia di:

• Obesità.

• Ipertensione.

• Diabetes mellitus.

• Tromboembolismo venoso.

• Emicrania.

• Fumo intenso.

I progestinici sono disponibili in molte forme:

• In combinazione con estrogeni nei contraccettivi ormonali combinati (CHC), in contraccezione orale, transdermica o intravaginale quando l'estrogeno non è controindicato.

• Sola nella contraccezione orale - pillola solo progestinica (POP).

• Sistema intrauterino al rilascio di levonorgestrel (vedi anche sotto).

• Iniezioni:

  • L'uso di DMPA richiede un completo counselling e avvertimenti riguardo ai disturbi mestruali e al possibile ritardo nel ritorno alla piena fertilità. L'uso oltre i due anni deve essere valutato attentamente, in particolare nelle donne di età inferiore ai 18 anni, a causa dei suoi potenziali effetti sulla densità ossea.

  • DMPA (Depo-provera® and Sayana Press®) provides contraception for twelve weeks. See the separate Contraccettivi Iniettabili a Base di Progestinico article for more information.

• Impianto: etonogestrel (Nexplanon®) fornisce contraccezione fino a tre anni quando impiantato sottocute.

• Contraccezione d'emergenza.

Oltre all'anovulazione, i progestinici portano anche all'ispessimento del muco cervicale, rendendolo ostile agli spermatozoi. Inoltre, l'esposizione prolungata ai progestinici porta all'atrofia reversibile dell'endometrio, riducendo la possibilità di impianto di un ovulo fecondato.

Sistema Intrauterino (IUS)

• Il progestinico viene somministrato direttamente nell'utero, utilizzando un dispositivo a forma di T che rilascia lentamente levonorgestrel per un periodo di tre o cinque anni.

• Oltre al suo uso come contraccettivo, Mirena® può essere utilizzato per la protezione endometriale nella terapia ormonale sostitutiva (HRT), quando la licenza è per quattro anni (ma le linee guida FSRH consentono cinque anni di utilizzo), e per trattare il sanguinamento mestruale abbondante. Levosert® ha anche una licenza per il sanguinamento mestruale abbondante, ma non per l'uso come parte della HRT. Gli altri dispositivi IUS sul mercato, Jaydess® e Kyleena®, hanno solo una licenza per la contraccezione.

See the separate Sistema Intrauterino articolo.

TOS¹³

See also the separate Terapia Ormonale Sostitutiva (inclusi Benefici e Rischi) articolo.

• Le donne in postmenopausa che non hanno subito un'isterectomia e assumono estrogeni per la TOS necessitano di progestinico, sia su base ciclica che continua, per prevenire l'iperplasia dell'endometrio e il possibile sviluppo di cancro endometriale.

• La TOS combinata continua è raccomandata per qualsiasi donna che necessiti di TOS una volta che è in postmenopausa, cioè un anno dopo il suo ultimo ciclo o dopo che è stata in TOS ciclica per almeno un anno.

• Ci sono state segnalazioni di cancro endometriale in donne in postmenopausa che hanno utilizzato crema di progesterone non regolamentata per la protezione endometriale, ritenuto dovuto a una dose inadeguata di progesterone.⁵

Endometriosi

See also the separate Endometriosi article. A commonly used progestogen in endometriosis is medroxyprogesterone acetate but use of a levonorgestrel-releasing IUS is increasingly advocated.¹⁴

• È stato dimostrato in diversi studi che i progestinici riducono il dolore causato dall'endometriosi, con effetti collaterali minimi.

• Alcune teorie suggeriscono che i progestinici abbiano un effetto antinfiammatorio sull'endometrio ectopico.

• I progestinici non hanno effetto sui tassi di fertilità nell'endometriosi.

Acne^{15 16 17}

Alcuni progestinici nei contraccettivi orali combinati (COC) sono anti-androgenici.

• I COC bloccano i recettori degli androgeni e la 5-alfa reduttasi che converte il testosterone nel più potente diidrotestosterone.

• Il blocco degli androgeni si verifica nelle ghiandole sebacee della pelle, portando a una riduzione della seborrea e a un miglioramento dell'acne.

• Possono anche ridurre l'irsutismo.

• I tipi di progestinici sembrano differire nel grado in cui prevengono la produzione, la conversione o la biodisponibilità del testosterone.

• I COC dovrebbero essere considerati per le donne con acne che desiderano anche la contraccezione orale.

Sindrome premestruale

Progestogen alone is not recommended for women with sindrome premestruale (PMS), a causa di prove insufficienti a supporto della sua efficacia.^{18 19}

• La sindrome premestruale (PMS) consiste in sintomi mentali e fisici che sono legati al ciclo mestruale.

• L'eziologia è poco chiara.

• Non si osserva nei cicli anovulatori.

• I psicotropi o la soppressione dell'ovulazione sono i principali trattamenti farmacologici.

Terapia ormonale anticancro

• Megestrolo - cancro al seno e cancro endometriale (malattia avanzata). Le efficacie dei progestinici non sono dimostrate e la pratica attuale è di combinare i progestinici con agenti chemioterapici a base di platino o taxani.

• Medrossiprogesterone - cancro a cellule renali e cancro alla prostata.

• Acetato di ciproterone - cancro alla prostata.

Ruolo palliativo nella malattia neoplastica²⁰

I progestinici stimolano l'appetito e portano ad un aumento di peso nell'anoressia-cachessia associata al cancro. L'acetato di megestrolo è ampiamente utilizzato per questa indicazione, ma il meccanismo è in gran parte sconosciuto. Potrebbe esserci un rischio di flebite ed embolia polmonare.

Il rischio e i tipi di effetti collaterali e avversi variano tra i diversi progestinici, il loro dosaggio e le diverse modalità di somministrazione.

• Sanguinamento non programmato.

• Costipazione.

• Secchezza vaginale.

• Sensibilità al seno.

• Acne.

• Aumento di peso (DMPA).

Altri effetti avversi

• Cisti ovariche.

• Il colesterolo HDL può essere ridotto tra gli utenti di DMPA.

• Tolleranza al glucosio ridotta.

• Malattie cardiovascolari - prove limitate suggeriscono che nelle donne con fattori di rischio concomitanti, in particolare l'ipertensione, c'è un piccolo aumento degli eventi cardiovascolari.⁹

• Irsutismo (raro).

• Ittero (raro - controindicato in caso di compromissione epatica).

È stato pubblicato uno studio osservazionale che esamina il progesterone e il rischio di cancro al seno. È stato dimostrato che c'è un rischio elevato di cancro al seno - 20-30% - nelle donne sotto i 50 anni che attualmente usano o hanno recentemente usato contraccettivi a base di solo progesterone. Questo riguarda tutte le forme di contraccezione a base di solo progesterone: pillola, impianto, iniezione e spirale.

È stato dimostrato che nelle persone che hanno utilizzato contraccettivi a base di solo progesterone per 5 anni, il rischio assoluto in eccesso di cancro al seno a 15 anni associato all'uso di contraccettivi orali varia da 8 per 100.000 utenti per l'uso dall'età di 16 a 20 anni a circa 265 per 100.000 utenti per l'uso dall'età di 35 a 39 anni.

Tuttavia, tenendo conto che nei ventenni il rischio di cancro al seno è estremamente basso, questo rischio aggiuntivo con i contraccettivi a base di solo progesterone rimane molto basso. Fattori come l'uso eccessivo di alcol (aumenta il rischio di cancro al seno del 20%) e l'obesità avranno un grado di rischio simile per il cancro al seno. La gravidanza e tutti i potenziali rischi che comporta, come coaguli di sangue, diabete gestazionale, così come il trauma emotivo di una gravidanza indesiderata o di un'interruzione, devono essere presi in considerazione durante la consulenza.

Il rischio di cancro al seno aumenta con l'età, tuttavia rimane basso. Il rischio aggiuntivo nel gruppo di età 35-39 anni è ancora basso. Tutte le donne dovrebbero essere informate sui rischi quando assumono contraccettivi ormonali.

Per coloro che hanno un alto rischio di cancro - quelli che hanno i geni BRCA 1 o BRCA 2 o una forte storia familiare - non ci sono ancora prove per sapere quali sarebbero i rischi aumentati e dovrebbero essere discussi durante la consulenza contraccettiva.

Attualmente, le linee guida per l'uso della contraccezione solo a base di progesterone non sono cambiate poiché i benefici superano i rischi.