sindrome di Cushing

Sinonimo: ipercortisolismo

Che cos'è la sindrome di Cushing?

La sindrome di Cushing si verifica quando il corpo è esposto a livelli elevati dell'ormone cortisolo per un periodo di tempo. Il cortisolo può essere prodotto dal corpo stesso (endogeno) o può essere assunto come farmaco per varie condizioni (esogeno).

L'esposizione al cortisolo produce alcuni effetti evidenti sul corpo, come un 'volto a luna', obesità centrale, smagliature e facilità di lividi. Altri effetti possono essere meno evidenti, come l'osteoporosi e l'ipertensione.

La sindrome di Cushing è il termine generico usato più spesso. La malattia di Cushing è il termine usato solo quando un adenoma ipofisario causa l'aumento dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), e quindi del cortisolo, ed è molto più rara.¹

La sindrome di Cushing è causata da un'esposizione prolungata a livelli elevati di glucocorticoidi endogeni o esogeni. Il grado di iperproduzione di cortisolo è molto variabile. Quando la presentazione è evidente, la diagnosi è solitamente semplice.

Tuttavia, la presentazione può essere sottile e la combinazione di manifestazioni cliniche aspecifiche e parametri biochimici ciclici variabili rende spesso difficile la diagnosi. A causa della significativa morbilità e mortalità della sindrome di Cushing, una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo sono essenziali.

Le cause della sindrome di Cushing possono essere divise in due gruppi:²

• Malattia dipendente dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH): eccesso di ACTH dalla ghiandola pituitaria (malattia di Cushing), tumori ectopici che producono ACTH o somministrazione eccessiva di ACTH.

• Non-ACTH-dipendente: adenomi surrenali, carcinomi surrenali, somministrazione eccessiva di glucocorticoidi.

Cause comuni²

La causa più comune della sindrome di Cushing è l'uso di glucocorticoidi esogeni. La sindrome di Cushing endogena è divisa in cause corticotropina-dipendenti e corticotropina-indipendenti:

• Le cause dipendenti dalla corticotropina rappresentano circa l'80-85% dei casi:

  • Il 80% è dovuto ad adenomi ipofisari (malattia di Cushing).

  • Il restante 20% è dovuto alla sindrome da corticotropina ectopica, che di solito è causata dal carcinoma a piccole cellule del polmone e dai tumori carcinoidi bronchiali, ma può verificarsi con quasi qualsiasi tumore endocrino - ad esempio, feocromocitoma, tumori neuroendocrini pancreatici, carcinoma midollare della tiroide, carcinoidi intestinali.

• Sindrome di Cushing indipendente dalla corticotropina:

  • È più spesso dovuto a un tumore unilaterale: adenoma surrenalico nel 60% e carcinoma surrenalico nel 40% dei casi.

  • Cause surrenali molto rare della sindrome di Cushing sono l'iperplasia surrenalica macronodulare dipendente dalla corticotropina, la malattia surrenalica nodulare pigmentata primaria e la sindrome di McCune-Albright.

• L'incidenza e la prevalenza reali della sindrome di Cushing non sono note, ma si stima che siano quasi 40 per milione.³ La prevalenza della malattia è altamente variabile tra i diversi gruppi etnici e culturali e dipende dalla frequenza delle condizioni mediche che richiedono una terapia a base di steroidi.²

• Dei casi noti, l'ipercortisolismo iatrogeno supera le cause endogene; tra le cause endogene, la produzione di ACTH mediata dall'ipofisi rappresenta fino all'80% dei casi di ipercortisolismo.

• Nei pazienti obesi con diabete di tipo 2, specialmente quelli con scarso controllo della glicemia e ipertensione, la prevalenza riportata della sindrome di Cushing è compresa tra il 2% e il 5%.

Fattori di rischio

• La sindrome di Cushing dovuta a un tumore surrenale o ipofisario è più comune nelle femmine (rapporto 5:1).

• L'incidenza massima della sindrome di Cushing causata da un adenoma surrenalico o ipofisario si verifica tra i 25 e i 40 anni.

• La produzione ectopica di ACTH dovuta al cancro ai polmoni si verifica più avanti nella vita.

• Obesità tronculare, cuscinetti adiposi sopraclavicolari, gibbo di bufalo, aumento di peso.

• Pienezza facciale, facies lunare, pletora facciale.

• Atrofia e debolezza muscolare prossimale.

• Diabete o intolleranza al glucosio.

• Disfunzione gonadica, riduzione della libido.

• Ipertensione.

• Nefrolitiasi.

• Pelle: atrofia cutanea, strie violacee, facilità di lividi, irsutismo, acne; la pigmentazione si verifica con cause dipendenti dall'ACTH.

• Problemi psicologici: depressione, disfunzione cognitiva e labilità emotiva.⁵

• Osteopenia o osteoporosi.

• Edema.

• Le donne possono lamentarsi di mestruazioni irregolari.

• Sete, polidipsia, poliuria.

• Funzione immunitaria compromessa: infezioni aumentate, difficoltà nella guarigione delle ferite.

• Bambino: restrizione della crescita.

• I pazienti con un tumore ipofisario che produce ACTH possono sviluppare mal di testa, problemi visivi e galattorrea.

• La distruzione dell'ipofisi anteriore può causare ipotiroidismo e amenorrea.

Sindrome pseudo-Cushing presenta tutte o alcune delle caratteristiche cliniche della sindrome di Cushing, combinate con evidenze biochimiche di ipercortisolismo (ma non causate da problemi dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene).⁶ Le cause includono:

• Ansia cronica grave ansia e/o depressione.

• Consumo eccessivo di alcol prolungato consumo eccessivo di alcol, che può imitare le caratteristiche di Cushing.

• Obesità.

• Diabete mal controllato.

• infezione da HIV.

Nessun test singolo è perfetto e di solito sono necessari diversi test differenti.

• Le indagini vengono solitamente effettuate a seguito di un rinvio; spesso è più facile coordinare le indagini nell'assistenza secondaria e garantire una diagnosi precoce e una gestione efficace.

• Le indagini dovrebbero essere eseguite quando non vi è alcuna malattia acuta concomitante (ad esempio, infezione o insufficienza cardiaca), poiché queste possono causare risultati falsi positivi.

Indagini per confermare la presenza della sindrome di Cushing⁷

I test diagnostici raccomandati per la presenza della sindrome di Cushing sono il cortisolo libero urinario nelle 24 ore, il test di soppressione con desametasone da 1 mg durante la notte e il cortisolo salivare notturno.

• FBC: aumento del numero di globuli bianchi.

• Elettroliti e equilibrio acido-base: ipokaliemia (comune con la secrezione ectopica di ACTH come risultato dell'attività mineralcorticoide), alcalosi metabolica.

• Cortisolo libero urinario delle 24 ore:³

  • Idealmente tre raccolte. Misurare l'escrezione di creatinina allo stesso tempo.

  • La sindrome di Cushing può essere diagnosticata con sicurezza se due o più raccolte misurano l'escrezione di cortisolo come più di tre volte il limite superiore normale del laboratorio.

  • È necessario ripetere il test se l'escrezione di creatinina varia di oltre il 10% tra le raccolte.

  • Possono verificarsi falsi positivi con gravidanza, anoressia, esercizio fisico, psicosi, alcol e astinenza da alcol. L'esercizio fisico intenso e la malattia aumentano la secrezione di cortisolo.

• Test di soppressione con desametasone a basso dosaggio:⁸

  • Un test di screening utile per coloro che non sono in grado di raccogliere in modo affidabile un campione di urina delle 24 ore.

  • 1 mg di desametasone viene ingerito alle 23:00 e il cortisolo sierico viene misurato alle 8:00 del mattino successivo.

  • La sindrome di Cushing lieve è spesso difficile da distinguere dalla normale secrezione di cortisolo o dalla sindrome pseudo-Cushing e si verificano sia risultati falsi positivi che falsi negativi nei test.

• Livelli di cortisolo a mezzanotte:

  • Prelevato tra le 23:00 e l'1:00. Dimostra la perdita della normale variazione diurna della ridotta produzione di cortisolo la sera rispetto al mattino.

  • È necessario prelevare sangue da una cannula permanente con il paziente in uno stato di rilassamento.

  • Test scomodo ma affidabile per la sindrome di Cushing.

  • La misurazione del cortisolo salivare notturno è un test di screening semplice e affidabile per la sindrome di Cushing.

• Test dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) soppresso dal desametasone:

  • Modifica del test di soppressione con desametasone a basso dosaggio.

  • Il CRH IV viene somministrato 2 ore dopo 48 ore (otto dosi) di 0,5 mg di desametasone. Il cortisolo sierico viene misurato 15 minuti dopo la somministrazione di CRH ovino.

  • Test molto affidabile per la sindrome di Cushing.

• L'analisi dei capelli del cuoio capelluto è un metodo non invasivo che fornisce valori di cortisolo e cortisone che rappresentano l'esposizione a lungo termine ai glucocorticoidi nei mesi passati. Il cortisolo e il cortisone nei capelli hanno entrambi dimostrato di differenziare tra i pazienti con sindrome di Cushing e i controlli con un'elevata sensibilità e specificità.⁹

Indagini per identificare la causa della sindrome di Cushing

ACTH plasmatico

• La secrezione è pulsatile e mostra una variazione diurna, con le concentrazioni plasmatiche più alte alle 8 del mattino e più basse a mezzanotte. La secrezione di ACTH è aumentata dallo stress.

• Un ACTH plasmatico non rilevabile con un livello elevato di cortisolo sierico è diagnostico della sindrome di Cushing indipendente dall'ACTH, che è dovuta a un adenoma o carcinoma surrenalico primario che produce cortisolo, o all'uso di glucocorticoidi esogeni. Questo dovrebbe essere seguito da una TAC o risonanza magnetica addominale se i glucocorticoidi esogeni sono esclusi come causa.

• Un livello elevato di ACTH è coerente con la sindrome di Cushing dipendente da ACTH.

• Se il livello di ACTH plasmatico è rilevabile, sono indicati i seguenti test:

• Test di soppressione con desametasone ad alto dosaggio:

  • Il test di soppressione con desametasone da 8 mg durante la notte e il test con desametasone ad alto dosaggio di 48 ore possono essere utili quando i livelli basali di ACTH sono equivoci. Aiutano anche a determinare se un paziente ha una produzione di ACTH ipofisaria o ectopica.

  • Una riduzione superiore al 90% dei livelli basali di cortisolo libero urinario supporta la diagnosi di un adenoma ipofisario; l'ACTH ectopico causa minori gradi di soppressione.

• Campionamento del seno petroso inferiore (IPS):

  • Eseguito con stimolazione CRH per aiutare a determinare la fonte dell'eccesso di ACTH.

  • Un rapporto basale e stimolato di IPS su ACTH periferico inferiore a 1,8 è indicativo di ACTH ectopico, mentre un rapporto di IPS su ACTH periferico superiore a 2 è coerente con un adenoma ipofisario.

• Risonanza magnetica della ghiandola pituitaria.

• TC torace e addome: per pazienti con sospetti tumori surrenali o ACTH ectopico.

• CRH plasmatico: la produzione ectopica di CRH è una causa molto rara della sindrome di Cushing.

La terapia definitiva della sindrome di Cushing endogena prevede la resezione del tumore. Le indicazioni per la terapia medica includono pazienti gravemente malati in preparazione per l'intervento chirurgico, pazienti con localizzazione del tumore sconosciuta o lesioni non resecabili, pazienti non idonei per la chirurgia e pazienti con livelli di glucocorticoidi persistentemente elevati postoperatoriamente.

• Il trattamento di scelta nella maggior parte dei pazienti è chirurgico, ma le conseguenze metaboliche, tra cui l'aumentata fragilità dei tessuti, la scarsa guarigione delle ferite, l'ipertensione e il diabete mellito, aumentano i rischi dell'intervento chirurgico.

• La terapia farmacologica rimane molto importante per normalizzare i livelli di cortisolo in attesa dell'impatto di un trattamento più definitivo.

• L'ipersecrezione di cortisolo deve essere controllata prima dell'intervento chirurgico o della radioterapia, se possibile.

Farmaci

• Metyrapone, ketoconazolo e mitotano possono essere utilizzati per ridurre il cortisolo inibendo direttamente la sintesi e la secrezione nella ghiandola surrenale.

• Metyrapone e ketoconazolo sono inibitori enzimatici e hanno un rapido inizio d'azione; tuttavia, il controllo dell'ipercortisolismo è spesso perso con l'ipersecrezione di corticotropina nella malattia di Cushing. Questi farmaci non sono solitamente efficaci come trattamento a lungo termine e sono utilizzati principalmente per la preparazione alla chirurgia o come trattamento aggiuntivo dopo la chirurgia o la radioterapia ipofisaria.

• Il mitotano agisce come un farmaco adrenolitico con un inizio ritardato ma un'azione di lunga durata, ma il controllo della ipersecrezione di corticotropina nella malattia di Cushing è mantenuto.

• Il trattamento medico può essere utilizzato anche nei pazienti che non sono disposti o non sono idonei per l'intervento chirurgico. Il trattamento può essere utilizzato a lungo termine per i pazienti con secrezione ectopica di corticotropina; tuttavia, l'adrenalectomia può essere preferita. L'uso di più agenti è più efficace della monoterapia.¹¹

• L'etomidato può essere utilizzato per il controllo acuto della grave ipercortisolemia.

• Osilodrostat è un nuovo potente inibitore orale della steroidogenesi recentemente approvato per il trattamento di pazienti adulti con sindrome di Cushing endogena e malattia di Cushing non curata dalla chirurgia ipofisaria o per i quali la chirurgia ipofisaria non è un'opzione.¹²

Trattamento chirurgico

È il trattamento di scelta per le seguenti condizioni:

• Tumori ipofisari: microchirurgia trans-sfenoidale. La radioterapia può essere utilizzata come complemento per i pazienti che non sono guariti. L'adrenalectomia bilaterale può essere necessaria per controllare i livelli tossici di cortisolo.

• Tumori adrenocorticali: richiedono la rimozione chirurgica. La chirurgia laparoscopica è ora il trattamento di scelta per gli adenomi surrenali unilaterali.

• La rimozione del tessuto neoplastico è indicata per la produzione ectopica di ACTH. La diffusione metastatica rende improbabile o impossibile una cura chirurgica. L'adrenalectomia bilaterale è indicata se necessario per controllare i livelli tossici di cortisolo.

Radioterapia ipofisaria

• L'ipercortisolemia persistente dopo la chirurgia trans-sfenoidale può essere trattata con la radioterapia ipofisaria.

• La radioterapia frazionata convenzionale è molto efficace ma è associata a ipopituitarismo a lungo termine e può avere un'efficacia molto ritardata.

I pazienti con la sindrome di Cushing spesso sviluppano:²

• Sindrome metabolica.

• Ipertensione.

• Tolleranza al glucosio compromessa e diabete.

• Obesità.

• Iperlipidemia: colesterolo LDL e trigliceridi elevati.

• Coagulopatia: trombofilia.

• Osteoporosi.

• Viscere perforate.

• Immunità compromessa, comprese infezioni fungine opportunistiche.

• Sindrome di Nelson, che può seguire l'adrenalectomia bilaterale per la malattia di Cushing.

• Un tumore ipofisario primario, che può causare panipopituitarismo e perdita della vista.

• Studi iniziali riportavano una sopravvivenza mediana di 4,6 anni e una sopravvivenza a cinque anni di solo il 50%; tuttavia, con i recenti progressi nel trattamento, il rapporto di mortalità standard è simile alla popolazione abbinata per età.²

• Le cause di morte prematura nella sindrome di Cushing non trattata sono le malattie vascolari (infarto miocardico/ictus), il diabete mellito non controllato e le complicanze del diabete, e le infezioni.³

• Il decorso abituale è cronico, con esacerbazioni cicliche e rare remissioni.

• La prognosi è cautamente favorevole con l'intervento chirurgico.

• I rari carcinomi adrenocorticali hanno un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 30% o meno.