Trombofilia

Che cos'è la trombofilia?

Trombofilia si riferisce a una predisposizione al tromboembolismo. In pratica, il termine è usato per descrivere i pazienti che hanno un rischio significativamente aumentato a lungo termine di tromboembolismo venoso (TEV). La trombofilia ereditaria è una tendenza ereditaria alla trombosi venosa.¹

• La trombofilia da fattore V Leiden è la forma ereditaria più comune di trombofilia. La prevalenza nelle popolazioni generali degli Stati Uniti e dell'Europa è del 3-8% per una copia della mutazione del fattore V Leiden, e circa 1 persona su 5000 ha due copie della mutazione.

• Si stima che la carenza moderata di proteina S colpisca 1:500 individui. La carenza grave è rara e la sua prevalenza è sconosciuta.

• La carenza moderata di proteina C colpisce circa 1:500 individui. La carenza grave si verifica in circa 1:4000000 neonati.

• La trombofilia correlata alla protrombina è la seconda forma genetica più comune di trombofilia, presente in circa l'1,7-3% delle popolazioni generali europee e statunitensi.

• La carenza ereditaria di antitrombina III ha una prevalenza di 1:500-5000 nella popolazione generale.

La trombofilia può essere ereditaria, acquisita o mista.

Cause ereditarie³

• Le trombofilie ereditarie possono essere identificate nel 30-50% dei TEV. Il Fattore V Leiden, la protrombina 20210G>A e le carenze di antitrombina, proteina C e proteina S aumentano il rischio di un primo TEV.

• Tuttavia, il rischio di un individuo è determinato da una combinazione di fattori di rischio genetici, acquisiti e circostanziali.

• Almeno il 50% degli eventi di TEV negli individui trombofilici è provocato da fattori predisponenti come immobilità, interventi chirurgici, traumi, cancro, terapia ormonale e gravidanza.

• Fattori di rischio non modificabili come l'età avanzata e la storia familiare aumentano anche il rischio trombotico.

• Il Fattore V Leiden è la trombofilia ereditaria più comune nelle popolazioni bianche. È raro o assente nelle persone di origine africana nera, dell'Estremo Oriente asiatico, australiana nativa e americana nativa.⁴

• Gli individui possono avere più di un genotipo di trombofilia ereditaria, in particolare nelle popolazioni in cui gli alleli del fattore V Leiden e della protrombina 20210A sono comuni. Le trombofilie combinate possono moltiplicare il rischio di TEV.

Cause acquisite⁵

• Sindrome da anticorpi antifosfolipidi:
  

  • Associato sia alla trombosi venosa che a quella arteriosa.

  • Può essere primario (trombosi venosa o arteriosa, o aborti ricorrenti nel primo trimestre) o secondario (collegato ad altre condizioni - ad esempio, lupus eritematoso sistemico, collagenosi).

• Deficit acquisito di antitrombina:
  

  • A causa di una malattia epatica, sindrome nefrotica, coagulazione intravascolare disseminata o gravidanza.

• Disordini mieloproliferativi, trombocitosi o policitemia.

• Cancro.

• Certe condizioni infiammatorie - ad esempio, malattia infiammatoria intestinale.

• Anemie emolitiche, inclusa emoglobinuria parossistica notturna.⁶

• Malattia di Behçet.

• Sindrome nefrosica.

• Insufficienza cardiaca, recente infarto miocardico o ictus.

• Possibilmente, Infezione da HIV.⁷

• La presenza di un catetere centrale è il fattore di rischio più importante per la trombosi nei bambini.⁸

Cause miste o incerte^{5 9}

• Iperomocisteinemia:
  

  • Può essere ereditato o acquisito (le carenze di acido folico, vitamine B12 e B6 possono contribuire).

  • È un fattore di rischio per la TEV.

  • L'iperomocisteinemia lieve è comune nella popolazione generale; la forma grave è rara.

  • La forma più comune di iperomocisteinemia genetica coinvolge il gene per la metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR). L'omocistinuria è una rara causa genetica.

• Livelli dei fattori della coagulazione:
  

  • Il fattore VIIIc elevato è ora riconosciuto come un fattore di rischio per la TEV.

  • Altri fattori della coagulazione possono essere rilevanti - ad esempio, livelli elevati dei fattori VII, IX e XI, o carenza del fattore XII. Tuttavia, il loro ruolo è incerto.

• Altri fattori possibilmente coinvolti nella trombofilia sono la carenza di plasminogeno, l'attivatore del plasminogeno, l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno, la carenza del cofattore II dell'eparina e la glicoproteina ricca di istidina.

I possibili sintomi della trombofilia sono:

• Una forte storia familiare di TEV.

• TEV che è spontanea o con fattori scatenanti minimi.

• TEV in giovane età.

• Trombosi in una sede insolita (ad esempio, mesenterica, vena porta, trombosi del seno sagittale) o in più sedi.

• TEV ricorrente.

• Aborto ricorrente.

• Trombosi neonatale (ad esempio, porpora fulminante neonatale - rara).

• Necrosi cutanea indotta da warfarin (rara).

• Raccogli una storia personale e familiare accurata, inclusi eventi di TEV e se ci sono stati fattori scatenanti per l'evento di TEV, come immobilità, interventi chirurgici, estrogeni, ecc.

• Lo screening selettivo basato sulla storia precedente di VTE è più conveniente rispetto allo screening universale.¹⁰

• Attualmente non ci sono prove solide a favore dei benefici del test per la trombofilia per determinare il rischio di TEV ricorrente:^{11 12}
  

  • Una revisione ha rilevato che lo screening universale delle donne prima di prescrivere la terapia ormonale sostitutiva (HRT) era la strategia più conveniente, ma lo screening universale delle donne prima di prescrivere contraccettivi orali combinati era la strategia meno conveniente. Lo screening selettivo della trombofilia basato su precedenti personali e/o familiari di VTE era più conveniente dello screening universale in tutti i gruppi di pazienti valutati.¹³

  • È stato raccomandato che i test per la trombofilia non dovrebbero essere eseguiti nella maggior parte delle situazioni e che, quando eseguiti, dovrebbero essere utilizzati in modo molto selettivo e solo in circostanze in cui le informazioni ottenute influenzeranno una decisione importante per il paziente e supereranno i potenziali rischi del test.

  • Il test non dovrebbe essere eseguito durante la trombosi acuta o durante il periodo iniziale (di tre mesi) di anticoagulazione.

Chi dovrebbe essere sottoposto a indagini per trombofilia ereditaria?¹

È importante che i pazienti siano informati in anticipo su qualsiasi decisione riguardante l'opportunità di effettuare test. Questo dovrebbe includere una discussione sugli obiettivi dei test e su come potrebbero influenzare le decisioni di gestione.

Identificare un tratto trombofilico ereditario in un paziente che ha avuto un evento trombotico venoso:

• Il test per i tratti trombofilici ereditari dopo un evento trombotico venoso non è raccomandato come routine per guidare le decisioni di gestione.

• Non è raccomandato il test di routine per la trombofilia ai parenti di primo grado di persone con una storia di VTE.

• Il test selettivo dei parenti di primo grado asintomatici dei probandi con carenza di proteina C, proteina S e antitrombina può essere considerato laddove ciò possa influenzare la gestione e le scelte di vita a seconda delle circostanze personali.

• I test genetici per varianti nei geni (ad esempio varianti MTHFR, SERPINE1 (livello plasmatico PAI‐1)) senza un legame clinicamente significativo con la trombosi non sono raccomandati.

Trombosi in sedi insolite:

• Non è raccomandato eseguire test per la trombofilia ereditaria nei pazienti con trombosi se l'unica indicazione è la trombosi in una sede insolita, poiché l'associazione è debole e la gestione non verrebbe modificata dalla loro presenza.

• Si raccomanda di eseguire test nei pazienti con trombosi in siti insoliti e anomalie dell'emocromo che suggeriscono un neoplasma mieloproliferativo.

• Il test genetico per la mutazione JAK2 è raccomandato nei pazienti con trombosi della vena splancnica o trombosi del seno cavernoso in assenza di fattori scatenanti chiari e con un emocromo normale.

• Si raccomanda di testare la presenza di anticorpi antifosfolipidi nei pazienti con trombosi in siti insoliti in assenza di fattori scatenanti chiari, poiché il tipo e la durata dell'anticoagulazione sono influenzati dalla presenza di questi anticorpi.

• Il test per l'emoglobinuria parossistica notturna è raccomandato nei pazienti con trombosi in siti insoliti e parametri ematologici anormali (citopenia e indici dei globuli rossi anormali) o evidenza di emolisi (aumento della lattato deidrogenasi, bilirubina e conta dei reticolociti).

• Il test per gli anticorpi antifosfolipidi può essere considerato nei pazienti con occlusione della vena retinica (RVO) in assenza di altri fattori di rischio associati alla RVO.

Trombosi arteriosa eccetto ictus:

• Il test per la trombofilia ereditaria non è raccomandato nei pazienti con trombosi arteriosa poiché l'associazione tra trombofilia ereditaria e trombosi arteriosa negli adulti è debole e non altera la gestione.

• Si raccomanda il test per gli anticorpi antifosfolipidi nei pazienti con trombosi arteriosa in assenza di altri fattori di rischio vascolare.

Ictus ischemico - tutti i tipi tranne la trombosi del seno venoso cerebrale:

• Il test per la trombofilia ereditaria non è raccomandato nei pazienti con ictus, indipendentemente dall'età.

• Il test per gli anticorpi antifosfolipidi dovrebbe essere considerato nei pazienti giovani (sotto i 50 anni di età) in assenza di fattori di rischio identificabili per le malattie cardiovascolari, poiché ciò potrebbe modificare la gestione, inclusa la scelta della terapia antitrombotica.

• Nei pazienti con ictus, un emocromo completo anomalo dovrebbe indurre a considerare il test per neoplasia mieloproliferativa e per emoglobinuria parossistica notturna.

• La presenza di un forame ovale pervio nei pazienti con ictus non è un'indicazione per il test della trombofilia.

Trombosi pediatrica, trombosi neonatale, porpora fulminante e ictus nei bambini:

• Neonati e bambini con porpora fulminante devono essere testati urgentemente per la carenza di proteina C e S.

• Lo screening per la trombofilia non è raccomandato di routine per l'ictus neonatale.

• Nei neonati con trombosi multiple inspiegabili, specialmente con evidenza clinica suggestiva di sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica, si dovrebbe considerare il test per gli anticorpi antifosfolipidi e la trombofilia ereditaria.

Test per la trombofilia in relazione alla gravidanza:

• Il test per la carenza di antitrombina può essere considerato nelle donne in gravidanza con una storia familiare nota di questa carenza o evidenza di resistenza all'eparina.

• Nelle donne con una storia di TEV non provocata, il test per gli anticorpi antifosfolipidi dovrebbe essere eseguito al di fuori della gravidanza. Il test per gli anticorpi antifosfolipidi dovrebbe essere evitato durante la gravidanza poiché i risultati potrebbero non essere affidabili.

Donne con complicazioni della gravidanza:

• Lo screening per la trombofilia ereditaria nelle donne con complicazioni della gravidanza, come aborti ricorrenti o esiti avversi della gravidanza, non è raccomandato.

• Per le donne con perdite ricorrenti o tardive di gravidanza, lo screening per gli anticorpi antifosfolipidi può essere considerato poiché i risultati aiutano nella stratificazione del rischio e nelle decisioni terapeutiche.

Punti importanti

• Non testare la trombofilia ereditaria al momento di una VTE acuta - perché i risultati non influenzeranno il trattamento iniziale, è necessario considerare l'utilità del test e fornire consulenza al paziente.

• Nessun singolo metodo di test può rilevare tutti i difetti trombofilici.

• L'interpretazione dei risultati del test è complessa; i falsi positivi e i falsi negativi sono comuni.

• I test richiedono la supervisione da parte di personale di laboratorio esperto. I risultati richiedono l'interpretazione da parte di un clinico esperto che sia a conoscenza di tutti i fattori rilevanti del caso individuale.

• Si raccomanda il counseling pre-test per i pazienti e un medico con conoscenze specialistiche.

I test iniziali

• FBC e film - ricerca di disturbi mieloproliferativi, emoglobinuria parossistica notturna, trombocitosi, policitemia.

• Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPPT).

• Test per anticorpi antifosfolipidi, fattore V Leiden, protrombina G20210A, proteina C, proteina S e antitrombina. I dettagli su quali test utilizzare sono forniti nelle linee guida pubblicate.¹⁴

Altre possibili indagini

• VES, PCR, anticorpi antinucleo - per disturbi del tessuto connettivo o infiammazione.

• Schermata di coagulazione - fibrinogeno elevato, protrombina elevata, fattore VIII elevato, plasminogeno, fattore XII.

• Livelli di omocisteina.

• Indagini per malattie cardiache, malattie epatiche, sindrome nefrosica o altre cause di trombofilia acquisita, se appropriato.

• Considera la malignità occulta e indaga in modo appropriato.

• Considera test per la disfibrinogenemia:
  

  • È molto raro.

  • Dovrebbe essere considerato quando c'è una grave tendenza trombotica familiare in assenza delle altre trombofilie ereditarie menzionate sopra.

Vedi anche la sezione 'Gravidanza e postnatale', qui sotto.

Gestione della VTE acuta

Vedi l'articolo separato Trombosi Venosa Profonda, Embolia Polmonare e Tromboembolismo venoso in gravidanza articoli.

Minimizzare il rischio di TEV

Vedi anche separatamente Prevenzione del Tromboembolismo Venoso articolo.

• I pazienti dovrebbero essere consapevoli della loro condizione e di come riconoscere i sintomi della TEV.

• Garantire mobilità e idratazione adeguata.

• Precauzioni extra e tromboprofilassi a breve termine possono essere necessarie in momenti di rischio aumentato - ad esempio, interventi chirurgici, immobilità, gravidanza e nel periodo postnatale.

• Evita i contraccettivi e la TOS contenenti estrogeni:
  

  • Questi aumentano il rischio di TEV (l'entità del rischio dipende dalla natura della trombofilia) e dovrebbero generalmente essere evitati.

  • I contraccettivi a base di solo progestinico possono essere utilizzati.

• Consulenza pre-gravidanza.¹⁵

Considerare la tromboprofilassi

L'uso di anticoagulanti a breve o lungo termine dovrebbe essere considerato, valutando la riduzione del rischio di TEV rispetto al rischio di emorragie gravi. Questo dipende dalla diagnosi individuale e da eventuali altre condizioni mediche. Le linee guida suggeriscono che, come regola generale:

• Tutti i pazienti con trombofilia nota o precedente VTE - considerare la tromboprofilassi a breve termine nei periodi di aumento del rischio di VTE.

• Pazienti con un primo evento di TEV - l'anticoagulazione a lungo termine non è indicata (i rischi superano i benefici).

• Pazienti con ≥2 VTE spontanee - considerare l'anticoagulazione indefinita.

• I pazienti con TEV ricorrenti legati a un fattore scatenante (ad esempio, intervento chirurgico, gravidanza, uso di estrogeni) potrebbero non richiedere un'anticoagulazione a lungo termine, ma necessitano di profilassi durante eventuali ulteriori situazioni ad alto rischio.

• I membri della famiglia asintomatici con un genotipo trombofilico - il rischio di anticoagulazione a lungo termine supera i benefici. Considerare la profilassi a breve termine per coprire i periodi di alto rischio di TEV.

Contesto

• La gravidanza e il puerperio conferiscono un rischio aumentato di TEV.

• L'embolia polmonare è una delle principali cause di mortalità materna nel Regno Unito ed è spesso prevenibile (anche se il rischio assoluto è basso).

• Il rischio inizia nel primo trimestre ed è maggiore postpartum rispetto al periodo prenatale, in particolare durante la prima settimana postnatale.

• Le donne con trombofilia hanno un ulteriore aumento del rischio (l'entità dell'aumento del rischio dipende dalla diagnosi specifica).

Le linee guida Green Top del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) forniscono indicazioni dettagliate per ridurre il rischio di VTE in tutte le donne in gravidanza e postnatali, comprese quelle con trombofilia nota o sospetta o una storia personale/familiare di VTE.¹⁵ Vedi la sezione 'Prevenzione: profilassi' nel separato Tromboembolismo venoso in gravidanza articolo.

• Complicazioni della TEV.

• Complicazioni dell'anticoagulazione, se utilizzata.

• Complicazioni della gravidanza:
  

  • La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è associata alla perdita della gravidanza.

  • La trombofilia ereditaria può essere collegata a complicazioni della gravidanza, tra cui un aumento del rischio di perdita fetale tardiva, pre-eclampsia e restrizione della crescita intrauterina. Tuttavia, questo rimane un argomento di dibattito.^{16 17}

• Possibile associazione con trombosi arteriosa:
  

  • Potrebbe esserci un legame tra trombofilia e trombosi arteriosa, sebbene le prove siano limitate.¹⁸ Come contributore alla malattia arteriosa, la trombofilia è meno importante rispetto ai fattori di rischio cardiovascolare stabiliti.¹

• Ansia derivante dai test e dai risultati della trombofilia.¹⁹

La TEV è una malattia multifattoriale. Il rischio di TEV dipende non solo dalla specifica trombofilia ma anche da altri fattori come:

• Storia familiare e precedente storia di TEV.

• La presenza di qualsiasi trombofilia aggiuntiva (ereditaria o acquisita).

• Altri fattori di rischio per TEV (età, immobilità, interventi chirurgici, obesità, uso di ormoni e stati di gravidanza/postpartum).

I rischi di TEV si moltiplicano; ad esempio, il rischio relativo di TEV per le donne eterozigoti per il fattore V Leiden è 3-8; tuttavia, questo aumenta a 35-50 quando si assumono contraccettivi contenenti estrogeni e poi a diverse centinaia per le donne omozigoti per il fattore V Leiden che assumono tali contraccettivi.

Con i test per la trombofilia, l'interpretazione dei risultati e le previsioni sulla prognosi sono difficili perché:

• L'incidenza della trombosi in coloro con trombofilia ereditaria è variabile - da nessuna a VTE ricorrente in giovane età.

• Molti individui con trombofilia ereditaria diagnosticata solo tramite indagini di laboratorio non avranno un evento trombotico.

• Il mancato riconoscimento di un difetto trombofilico nei test di laboratorio non dimostra che non esista una trombofilia.

• I clinici possono sovrastimare il rischio di trombosi e sottovalutare i rischi dell'anticoagulazione.