Sindrome di Sjögren

Sinonimi: sindrome di Gougerot, complesso sicca

Che cos'è la sindrome di Sjögren?¹

La sindrome di Sjögren primaria è una condizione immuno-mediata di eziologia sconosciuta caratterizzata da infiltrazione linfocitica focale delle ghiandole esocrine. I pazienti lamentano caratteristicamente secchezza degli occhi e delle superfici mucose insieme a stanchezza e artralgia.

Esiste un'associazione con la malattia tiroidea autoimmune, la celiachia e la cirrosi biliare primitiva. Le caratteristiche sistemiche includono artrite infiammatoria, lupus eritematoso cutaneo subacuto, trombocitopenia immune, vasculite con porpora, infiammazione delle ghiandole salivari, neuropatie, malattia polmonare interstiziale e un rischio a vita del 5-10% di linfoma a cellule B.

La malattia è definita primaria se si sviluppa in isolamento e secondaria se si manifesta insieme ad altre malattie autoimmuni, solitamente artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico o sclerodermia.

• La prevalenza globale calcolata per la sindrome di Sjögren primaria è di 61 per 100.000 abitanti, con la prevalenza più alta in Europa.

• Le donne sviluppano la sindrome di Sjögren significativamente più frequentemente degli uomini. La differenza di sesso varia tra 9:1 e 19:1.

• L'età media al momento della prima diagnosi della sindrome di Sjögren primaria è di 56 anni, con un altro picco che si verifica tra i 20 e i 40 anni. Tuttavia, i sintomi possono manifestarsi anni prima della diagnosi.

I sintomi sicca sono la manifestazione più comune della sindrome di Sjögren (fino al 98% dei casi). I pazienti con cheratocongiuntivite secca lamentano una sensazione di corpo estraneo, bruciore o dolore agli occhi e una maggiore sensibilità alla luce. La xerostomia marcata come segno di stomatite secca si presenta come difficoltà nel parlare per lunghi periodi di tempo e durante la masticazione o nella salivazione di cibi secchi. C'è un aumento della prevalenza di carie dentali e perdita precoce dei denti, e la salute orale è significativamente ridotta. Infezioni orali ricorrenti con Candida albicans si verificano 10 volte più frequentemente rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, i sintomi di sicca sono spesso riportati con l'avanzare dell'età e la polifarmacia.

Fino al 34% dei pazienti con sindrome di Sjögren riferisce gonfiore episodico o cronico, tipicamente bilaterale, delle ghiandole parotidi.

Le manifestazioni non ghiandolari più comuni sono l'artralgia e una poliartrite solitamente non erosiva che si verificano in circa il 50% dei pazienti.

Il coinvolgimento polmonare oltre il complesso sicca si manifesta tipicamente come malattia polmonare interstiziale o bronchiolite follicolare, normalmente dopo molti anni di attività della malattia (9-12% dei pazienti).

Circa il 10% dei pazienti presenta lesioni cutanee, la maggior parte sotto forma di vasculite con coinvolgimento di vasi piccoli e medi degli arti inferiori. Altre manifestazioni cutanee meno comuni includono eritema anulare, vasculite orticarioide o porpora ipergammaglobulinemica.

Il coinvolgimento renale (circa il 5% dei pazienti) è solitamente associato a cambiamenti tubulointerstiziali che frequentemente si accompagnano ad acidosi tubulare renale distale (RTA tipo 1) con ipotonia muscolare ipokaliemica. La glomerulonefrite è rara nella sindrome di Sjögren primaria.

Il coinvolgimento del sistema nervoso periferico, specialmente nelle fasi avanzate della malattia, si manifesta tipicamente come neuropatia sensoriale (10-25%). Più rare sono le manifestazioni del SNC. Le lesioni multifocali del SNC alla risonanza magnetica possono essere difficili da distinguere dalle lesioni della sclerosi multipla.

I reclami non specifici includono affaticamento e dolore diffuso.

Le donne che sono positive agli anticorpi anti-Ro/SSA e anti-La/SSB richiedono una consulenza speciale. La trasmissione placentare di questi anticorpi può causare infiammazione con successiva sclerosi del nodo atrioventricolare (AV), il che comporta il rischio che il feto sviluppi un blocco cardiaco congenito. Nell'80% dei casi si verifica un blocco cardiaco completo e irreversibile e nel 20% la mortalità fetale è significativamente aumentata.

Potrebbero esserci una serie di condizioni autoimmuni associate, come la variante della sclerodermia CREST: calcinose, Rfenomeno di Raynaud, (o)eisturbo della motilità esofagea, ssclerodattilia e telangiectasia. Potrebbero esserci dolori articolari, gonfiore e affaticamento o aborto spontaneo ricorrente con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

• Amiloidosi (correlata alle immunoglobuline).

• Bulimia.

• Pancreatite cronica.

• Malattia del trapianto contro l'ospite.

• Polimiosite.

• AR.

• Tumori delle ghiandole salivari.

• Sarcoidosi.

• Sclerodermia.

• LES.

• Tubercolosi.

• Sindrome sicca non-Sjögren.⁴

• L'emocromo completo (FBC) è solitamente normale, sebbene l'anemia da malattia cronica possa essere una caratteristica. Un conteggio anomalo dei globuli bianchi può suggerire un linfoma. La VES può essere elevata ma è aspecifica.

• Il fattore reumatoide è più spesso positivo nella sindrome di Sjögren che nella malattia reumatoide.

• Gli anticorpi antinucleo sono spesso positivi - anche senza LES - e possono esserci anticorpi antifosfolipidi positivi.

• Gli autoanticorpi meglio descritti nella sindrome di Sjögren primaria sono gli anticorpi anti-Ro e anti-La. Circa due terzi dei pazienti con sindrome di Sjögren primaria presentano anticorpi anti-Ro e/o anti-La.¹

• Nel test di Schirmer, un pezzo piegato di carta da filtro viene posizionato nella congiuntiva inferiore e lasciato lì per cinque minuti. Nelle persone normali, la carta sarà bagnata fino a 15 mm o oltre dopo cinque minuti, mentre un risultato positivo definitivo è inferiore a 5 mm dopo cinque minuti. Questo test può essere utile per escludere o confermare una significativa secchezza degli occhi, ma non è specifico per la malattia.

• Imaging delle ghiandole salivari - uno studio ha rilevato che l'ecografia delle ghiandole salivari ha avuto buoni risultati rispetto a procedure diagnostiche più invasive.⁷ Nei casi più complessi, la sialografia o la scintigrafia salivare possono aiutare nella diagnosi. La scintigrafia può essere utile per identificare la sindrome sicca non-Sjögren.⁴

• In casi di incertezza, potrebbe essere necessaria una biopsia di una ghiandola salivare. Di solito si preferisce una delle ghiandole minori del labbro interno rispetto a una parotide. L'istologia rivelerà l'infiltrazione della ghiandola.

• La clearance della creatinina può ridursi fino al 50% dei pazienti.

• La TAC dovrebbe essere eseguita se si sospetta che il linfoma stia sviluppandosi.

• La risonanza magnetica delle ghiandole salivari può aiutare a identificare i cambiamenti associati alla scialoadenite cronica.

Criteri diagnostici⁸

I criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR‐EULAR) per la sindrome di Sjögren primaria:

• Ghiandola salivare labiale con sialoadenite linfocitaria focale e punteggio di focalizzazione di ≥1 foci/4 mm² (punteggio 3).

• Anti‐SSA/anti‐Ro positivo (punteggio 3).

• Punteggio di colorazione oculare ≥5 (o punteggio di van Bijsterveld ≥ 4) in almeno un occhio (punteggio 1).

• Test di Schirmer ≤5 mm/5 min in almeno un occhio (punteggio 1).

• Flusso di saliva intera non stimolata ≤0,1 ml/min⁻¹ (punteggio 1).

La classificazione della sindrome di Sjögren primaria si applica a qualsiasi individuo che soddisfi i criteri di inclusione, non abbia nessuna delle condizioni elencate come criteri di esclusione e abbia un punteggio di ≥4 dai cinque criteri nel tavolo aggiunti.

I criteri di inclusione sono applicabili a qualsiasi paziente con almeno un sintomo di secchezza oculare o orale, definito come una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande: (i) Hai avuto occhi secchi, persistenti e fastidiosi per più di tre mesi? (ii) Hai una sensazione ricorrente di sabbia o ghiaia negli occhi? (iii) Usi sostituti lacrimali più di tre volte al giorno? (iv) Hai avuto una sensazione quotidiana di bocca secca per più di tre mesi? (iv) Bevi frequentemente liquidi per aiutarti a deglutire cibi secchi?, o in cui vi è sospetto di sindrome di Sjögren dal questionario dell'Indice di Attività della Malattia SS della Lega Europea Contro il Reumatismo (almeno un dominio con un elemento positivo).

I criteri di esclusione includono una diagnosi precedente di una delle seguenti condizioni: (i) Storia di trattamento con radiazioni alla testa e al collo, (ii) Infezione attiva da epatite C (con conferma tramite PCR), (iii) AIDS, (iv) Sarcoidosi, (v) Amiloidosi, (vi) Malattia del trapianto contro l'ospite, (vii) Malattia correlata a IgG4.

La sindrome di Sjogren è una condizione cronica e debilitante che richiede una gestione efficace. Tutti i pazienti dovrebbero essere consigliati e offerti trattamenti topici per i sintomi di secchezza. Il trattamento sistemico dovrebbe essere considerato precocemente in coloro che presentano sintomi costituzionali.

I trattamenti sintomatici come le lacrime artificiali e la saliva sono ben tollerati e aiutano ad alleviare i sintomi più evidenti.

I farmaci modificanti la malattia sono stati utilizzati per trattare alcune delle manifestazioni sistemiche della malattia, ma il livello di evidenza è basso e sono necessari studi su larga scala dei trattamenti più promettenti.⁹ Rituximab è stato raccomandato per l'uso specialistico in pazienti con manifestazioni sistemiche significative refrattarie al trattamento con steroidi e altri immunosoppressori. Ha un ruolo in quelli con linfoma, trombocitopenia immune, neuropatia vasculitica e crioglobulinemie.¹

I sistemi di punteggio sono utilizzati per valutare la gravità della condizione. Esistono diversi sistemi di punteggio sviluppati dalla Lega Europea Contro il Reumatismo (EULAR) per valutare la gravità dei sintomi e anche del coinvolgimento sistemico. L'Indice di Sintomi Riferiti dal Paziente per la Sindrome di Sjögren dell'EULAR (ESSPRI) è utile per valutare gli effetti quotidiani dei sintomi come la xerostomia, nonché la fatica e il dolore muscoloscheletrico. L'Indice di Attività della Malattia della Sindrome di Sjögren dell'EULAR (ESSDAI) valuta gli effetti sistemici della malattia come la vasculite e la glomerulonefrite. Le due facce della sindrome di Sjögren non sempre si sovrappongono ed è importante stabilire quale aspetto della malattia sia più preoccupante.^{10 11 12}

I farmaci anticolinergici dovrebbero essere evitati.

Occhi

Le lacrime artificiali dovrebbero essere applicate generosamente. Esistono vari tipi e alcuni dei più viscosi necessitano di applicazioni meno frequenti. I pazienti possono provarne diversi e vedere quali preferiscono. Se è necessaria un'applicazione a intervalli inferiori a quattro ore, si preferiscono preparazioni senza conservanti per ridurre l'irritazione.

Durante la notte, una preparazione più viscosa come Lacri-Lube® può essere utile. La pilocarpina orale è stata utilizzata con un certo successo per i sintomi oculari e orali.¹³ Gli umidificatori possono essere utili.

La secchezza grave può richiedere occhiali speciali per migliorare l'umidificazione degli occhi o il blocco temporaneo o permanente dei puntini lacrimali (impedendo così il drenaggio delle lacrime) mediante elettrocauterizzazione o altri mezzi.¹⁴

Bocca

I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a bere molto per mantenere la bocca umida. La saliva artificiale è disponibile e le compresse di pilocarpina sono autorizzate per coloro che hanno una qualche funzione salivare residua.¹³

La saliva contiene IgA e altri agenti anti-infettivi, quindi è necessaria un'attenzione all'igiene dentale e l'uso periodico di collutorio antisettico può essere utile. Si raccomanda l'uso di fluoro topico e l'evitamento degli zuccheri.

È stato identificato un possibile ruolo per gli agenti immunosoppressori (ad esempio, ciclofosfamide) nel sollievo dei sintomi oculari e orali. Gli studi che coinvolgono inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (anti-TNF) sono stati deludenti, ma quelli che coinvolgono l'uso di agenti depletori delle cellule B (ad esempio, rituximab) sono stati più incoraggianti.^{15 16}

Altre caratteristiche

Potrebbe essere necessario l'uso di lubrificanti vaginali e le infezioni come la candidosi vaginale sono più probabili. La pelle secca può beneficiare degli emollienti. L'idrossiclorochina può essere utile nel sopprimere l'artralgia e i sintomi cutanei.

• Le malattie autoimmuni associate possono manifestarsi e richiedere gestione.

• Circa il 50% dei pazienti sviluppa la malattia in siti diversi dalle ghiandole. Questo potrebbe essere un'invasione linfocitica delle cellule epiteliali nei polmoni, nel fegato o nei reni, oppure come vasculite cutanea, neuropatia periferica, glomerulonefrite e bassi livelli di C4 - condizioni che rappresentano una malattia mediata da complessi immuni.¹⁷

• Le infezioni degli occhi e della bocca sono più probabili. La ghiandola parotide può essere infettata da Staphylococcus spp., Streptococcus spp. o pneumococco.

• Fai attenzione ai tumori parotidei in una ghiandola dura e unilaterale.

• C'è un rischio aumentato di sviluppare linfoma non-Hodgkin.

La prognosi della sindrome di Sjögren è complessivamente favorevole. L'aspettativa di vita delle persone con sindrome di Sjögren primaria è paragonabile a quella della popolazione generale. Tuttavia, la qualità della vita è ridotta dalle diverse manifestazioni della malattia. Le malattie cardiovascolari, le infezioni, i tumori solidi e il linfoma sono le principali cause di morte.

Nei pazienti con sindrome di Sjögren secondaria, l'aspettativa di vita è determinata dalla malattia primaria.