Deficit di anticorpi primari

Che cos'è la carenza primaria di anticorpi?

Le carenze primarie di anticorpi (PAD) sono le malattie da immunodeficienza primaria più comuni. Sono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da vari gradi di produzione disfunzionale di anticorpi a causa dell'interruzione della differenziazione delle cellule B. Spesso c'è un ritardo significativo nel raggiungere una diagnosi di PAD, portando a un aumento della morbilità e mortalità.¹

La classificazione della carenza primaria di anticorpi è stata oggetto di discussione e dibattito, con varie classificazioni proposte. Di seguito sono riportati i principali tipi di disturbi da carenza primaria di anticorpi.

• Agammaglobulinemia.² Il difetto di base è l'incapacità dei precursori delle cellule B di maturare in cellule produttrici di anticorpi, risultando in una grave carenza di anticorpi. È di due tipi:

  • X-linked (malattia di Bruton, o XLA) - rappresenta l'85% dei casi e deriva da una mutazione nei geni BTK. Colpisce solo i ragazzi.

  • Autosomico recessivo - rappresenta il restante 15% e può derivare da una serie di mutazioni genetiche.

• Immunodeficienza con IgG basse e IgM normali o elevate (sindromi da iper IgM).³ I pazienti con sindromi da iper IgM hanno l'incapacità di passare dalla produzione di anticorpi di tipo IgM ad anticorpi di altri tipi come IgG, IgA e IgE. Di conseguenza, questi pazienti hanno bassi livelli di IgG e IgA ma livelli normali o elevati di IgM.

• Immunodeficienza comune variabile (CVID).⁴ Questa è una forma relativamente frequente di immunodeficienza (da cui il termine comune), spesso diagnosticata negli adulti. Il grado e il tipo di carenza di immunoglobuline e di conseguenza la presentazione varia (da cui il termine variabile).

• Deficienza selettiva di IgA.⁵ Questo è relativamente comune nella popolazione bianca e non causa sintomi in molti di coloro che ne sono affetti, sebbene alcuni possano sviluppare problemi clinici significativi. È caratterizzato da livelli non rilevabili di IgA nel sangue e nelle secrezioni, ma senza altre carenze di immunoglobuline.

• Deficienza della sottoclasse IgG.⁶ Ci sono quattro sottotipi di IgG - ovvero, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. I pazienti con livelli persistentemente bassi di uno o due sottotipi di IgG ma con livello totale di IgG normale hanno una carenza selettiva di sottotipi di IgG.

• Deficit specifico di anticorpi (SAD).⁷ Pazienti che hanno livelli normali di immunoglobuline ma mancano della capacità di produrre molecole di IgG protettive contro il tipo di organismi che causano infezioni del tratto respiratorio (ad esempio, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae tipo b) si dice abbiano SAD. È anche noto come reattività compromessa ai polisaccaridi.

• Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI).⁸ Tutti i neonati tra i 3 e i 6 mesi di età hanno bassi livelli di anticorpi, poiché il livello di IgG acquisito transplacentalmente diminuisce e la produzione di anticorpi da parte dei neonati è inizialmente lenta (ipogammaglobulinemia fisiologica dell'infanzia). L'ITH viene diagnosticata nei neonati di età superiore ai 6 mesi se i livelli di IgG sono significativamente inferiori (meno di due deviazioni standard) rispetto al 97% dei neonati di quell'età. Questo di solito si corregge spontaneamente entro i 2 anni di età, anche se a volte può durare qualche anno in più.

• Deficienze anticorpali non specificate. I pazienti con ipogammaglobulinemia primaria e immunità cellulare intatta che non soddisfano i criteri diagnostici di nessuna delle PAD sono detti avere una deficienza anticorpale non specificata.

La presentazione clinica è variabile in questo gruppo eterogeneo di condizioni. I pazienti con carenze primarie di anticorpi sviluppano comunemente infezioni respiratorie ricorrenti che possono portare a bronchiectasie, morbilità a lungo termine e aumento della mortalità. Riconoscere i sintomi e fare una diagnosi precoce è fondamentale per consentire un trattamento tempestivo.¹²

Tutti i PAD clinicamente significativi sono caratterizzati da un'alta prevalenza di infezioni croniche o ricorrenti comunemente causate da batteri piogeni incapsulati - ad es., S. pneumoniae e H. influenzae tipo b. Oltre alle infezioni comuni, la giardiasi intestinale e la cryptosporidiosi possono essere problematiche. La possibilità di un PAD è suggerita da:

• Infezioni ricorrenti e gravi di diversi tipi, tra cui:

  • Infezioni sinopolmonari (polmonite, sinusite, otite media).

  • Meningite e/o sepsi.

  • Infezioni gastrointestinali (diarrea cronica o malassorbimento).

  • Infezioni cutanee.

• Disturbi autoimmuni tra cui anemia emolitica autoimmune, neutropenia o trombocitopenia, nonché lupus eritematoso sistemico (LES) e artrite reumatoide.

• Disturbi allergici con livelli elevati di IgE nel siero.

• Tessuto linfoide anomalo, come l'iperplasia linfoide nodulare nell'intestino o l'assenza congenita delle tonsille.

• Segni inspiegabili come epatosplenomegalia o artropatia.

• Immunodeficienze secondarie, inclusa l'infezione da HIV.

• Altre condizioni che causano infezioni respiratorie ricorrenti o croniche gravi, come fibrosi cistica, bronchiectasie.

• Altre cause di ricorrenza o persistente - ad esempio, morbo di Crohn.

• Altre cause di infezioni ricorrenti o persistenti - ad esempio, diabete mellito.

• Altre cause di mancata crescita.

• Una storia clinica dettagliata, inclusa la storia familiare, e un esame fisico approfondito dovrebbero essere effettuati in tutti i pazienti con sospetto di PAD.

• Può essere indicata una valutazione radiografica dell'organo bersaglio, come i polmoni o i seni paranasali.

• Si dovrebbe intraprendere una valutazione sistematica e graduale del sistema immunitario in laboratorio. Questo include:

  • FBC.

  • Livelli quantitativi di immunoglobuline sieriche (IgM, IgG e IgA), comprese le sottoclassi di IgG.

  • Valutazione delle risposte anticorpali specifiche agli antigeni proteici e polisaccaridici (tossoide tetanico e difterico, antigene capsulare di H. influenzae tipo b e S. pneumoniae).

• Pazienti con infezioni frequenti o insolitamente gravi o mancanza di risposta al trattamento.

• Bambini con crescita rallentata e infezioni frequenti.

• Pazienti con febbre ricorrente di origine sconosciuta.

Gli sviluppi recenti negli studi molecolari hanno permesso l'identificazione di diversi possibili bersagli per trattamenti specifici. Le terapie mirate comprendono anticorpi monoclonali e piccole molecole, come citochine o inibitori delle citochine, impiegati per regolare verso l'alto o verso il basso un particolare percorso, a seconda delle necessità. Possono essere utilizzati al posto o in combinazione con agenti immunosoppressori/immunomodulanti tradizionali, anche come ponte verso un trattamento definitivo, come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o la terapia genica. Le terapie mirate ben note sono:¹⁴

• Rituximab (anti-CD20) per trattare manifestazioni autoimmuni e linfoproliferative.

• Terapia di sostituzione enzimatica con adenosina deaminasi bovina pegilata (ADA) per trattare l'immunodeficienza combinata grave da ADA (SCID).

• IFN-γ per aumentare la produzione di superossido nei monociti/macrofagi dei pazienti con malattia granulomatosa cronica e per migliorare l'immunità anti-micobatterica nei pazienti con difetti del percorso IFN-γ/IL-12R.

• Fattore di necrosi tumorale alfa (anti-TNFα) per trattare i difetti dell'immunoproteasoma che causano una sindrome autoinfiammatoria.

• Antagonisti del segnale IL-1 per trattare i disturbi dell'inflammasoma.

• Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) per controllare la proliferazione anomala delle cellule T effettrici in vari disturbi della disregolazione immunitaria, come nell'IPEX, o per ridurre la segnalazione aumentata di mTOR, come nella sindrome della fosfoinositide 3-chinasi δ (PI3Kδ) attivata (APDS o PASLI).

La gestione è altrimenti focalizzata sulla prevenzione e il trattamento delle infezioni utilizzando la terapia sostitutiva con immunoglobuline (anticorpi) e la terapia antimicrobica.

Terapia di sostituzione con immunoglobuline (IRT)

• L'IRT con immunoglobulina umana policlonale è il pilastro della gestione per PAD significativi come CVID e XLA.

• Per la maggior parte dei pazienti, l'IRT è un requisito per tutta la vita.

• Le formulazioni attuali sostituiscono solo IgG e vengono somministrate tramite infusioni endovenose (IV) o sottocutanee in ospedale o sempre più spesso a domicilio.

• Le preparazioni sottocutanee e IV sono terapeuticamente equivalenti e comportano il rischio di reazioni avverse legate all'infusione e di trasmissione di infezioni, ad esempio, l'epatite C. L'immunoglobulina sottocutanea è preferita in coloro che hanno vene difficili o reazioni avverse ai prodotti IV.¹³

• Le linee guida del Dipartimento della Salute raccomandano che la terapia sostitutiva con immunoglobuline (IRT) sia personalizzata in base ai risultati di ogni paziente, con l'obiettivo minimo di mantenere i livelli di IgG sierici entro l'intervallo normale correlato.

• La dose iniziale usuale di immunoglobuline è di 0,4 a 0,6 g/kg al mese, ma i singoli pazienti potrebbero aver bisogno di dosi più elevate a lungo termine.

Antibiotici profilattici

• Molti pazienti con tipi più lievi di PAD (ad esempio, THI, deficit selettivo di IgA o deficit di sottoclasse IgG) possono essere gestiti con soli antibiotici profilattici.

• La profilassi antibiotica (in aggiunta alla IRT) è anche raccomandata nei casi gravi (ad esempio, CVID o XLA) con complicazioni infettive come la bronchiectasia o la sinusite cronica.

Trattamento delle infezioni

• Alcuni pazienti necessitano di cicli di trattamento più lunghi rispetto agli individui immunocompetenti ed è necessario assicurarsi che l'infezione sia completamente eradicata prima di interrompere gli antibiotici.

• le infezioni nel contesto della bronchiectasia richiedono un trattamento intensificato in un contesto multidisciplinare con antibiotici guidati dalla coltura, terapia antinfiammatoria e stretto monitoraggio della progressione della malattia.

• La scelta dell'antibiotico deve tenere conto della possibilità di infezioni insolite - ad esempio, enterite da giardia e artrite da micoplasma o ureaplasma.

Terapia genica¹⁵

La terapia genica utilizza il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe per fornire cellule staminali con versioni aggiunte o modificate del gene mancante o malfunzionante che causa la carenza primaria di anticorpi.

La terapia genica ha trattato con successo diverse carenze primarie di anticorpi, tra cui l'immunodeficienza combinata grave (SCID), la sindrome di Wiskott-Aldrich, la malattia granulomatosa cronica legata all'X e la carenza di adesione dei leucociti-I.

Le complicazioni della PAD includono infezioni acute, che possono essere dovute a organismi insoliti come Mycoplasma spp. e complicazioni a lungo termine:¹⁰

È stato descritto un numero di complicanze croniche, tra cui:

• Torace: bronchiectasie, infezioni fungine, aggregati linfoidi policlonali, granulomi, linfoma.

• Seni: sinusite ricorrente.

• Intestino: infezioni (giardiasi, cryptosporidiosi), malassorbimento, enteropatia autoimmune, gastrite atrofica, enteropatia sensibile agli alimenti, colite, carcinoma gastrico.

• Fegato: epatite, malattie autoimmuni associate (epatite cronica attiva, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante), granulomi non infettivi.

• Articolazioni: artropatia settica, artropatia sterile cronica e/o artralgia.

• Sangue: anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica immune, anemia da carenza di ferro, anemia da malattia cronica, anemia aplastica.

• SNC: meningoencefalite enterovirale acuta, granulomi cerebrali cronici.

• Milza: splenomegalia nel 30% dei pazienti.

• Occhi: cheratocongiuntivite, uveite.

• Questo dipende dalla natura e dalla gravità della PAD.

• In termini generali, prima viene riconosciuta la condizione, migliore è la prognosi.¹⁷