Fibrosi cistica

Cos'è la fibrosi cistica?

La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisistemica gestita al meglio in un contesto multidisciplinare in collaborazione con un centro specializzato in FC, con un trattamento personalizzato per ogni individuo.

Il trattamento convenzionale è migliorato notevolmente negli ultimi decenni. Approcci più recenti come i trattamenti a base di geni e piccole molecole potrebbero avere un potenziale maggiore per arrestare la progressione della malattia.

La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), sul cromosoma 7.¹Ci sono almeno 2.000 mutazioni nel gene CFTR. Mutazioni diverse portano a fenotipi diversi. Alcune mutazioni causano forme più lievi della malattia. Uno studio ha identificato alcune mutazioni che sembravano non avere alcun effetto patologico.² The most common mutation in the white population is the delta-F508 (DF508).

CFTR è un canale del cloruro sensibile all'ATP che influisce anche su altre attività cellulari, come il trasporto di sodio attraverso l'epitelio respiratorio, la composizione delle glicoproteine di superficie cellulare e le difese antibatteriche.

La fibrosi cistica è la malattia genetica autosomica recessiva più comune nelle popolazioni caucasiche,³ although it can affect people from any ethnic group.⁴

• La prevalenza nella popolazione bianca è di 1 su 3.000-4.000 neonati,³ with calculated carrier frequency of 1 in 25.⁵ 11,319 people were recorded as having CF in the 2023 UK CF Registry.⁶

• L'unico fattore di rischio è una storia familiare della condizione.

L'anomalia nel gene CFTR spiega la patologia della fibrosi cistica.

Sudore ad alto contenuto di sodio

La secrezione primaria dei dotti sudoripari è normale, ma il CFTR non assorbe gli ioni cloruro, che rimangono nel lume e impediscono l'assorbimento di sodio.

Insufficienza pancreatica

La produzione di enzimi pancreatici è normale, ma i difetti nel trasporto di ioni causano una relativa disidratazione delle secrezioni pancreatiche, provocandone la stagnazione nei dotti pancreatici.

Malattia biliare

Il trasferimento difettoso di ioni attraverso il dotto biliare provoca una riduzione del movimento dell'acqua nel lume, rendendo la bile concentrata, causando ostruzioni e danni locali.

Malattia gastrointestinale

Secrezioni di basso volume con viscosità aumentata, alterazioni nel movimento dei fluidi sia nell'intestino tenue che in quello crasso e secrezioni biliari e pancreatiche disidratate causano una carenza di acqua intraluminale.

Malattie respiratorie

La disidratazione delle superfici delle vie respiratorie riduce la clearance mucociliare e favorisce la colonizzazione batterica; le difese batteriche locali sono compromesse dalle concentrazioni di sale locali e l'adesione batterica aumenta a causa dei cambiamenti nelle glicoproteine della superficie cellulare.

Aumento della colonizzazione batterica e ridotta clearance causano danni infiammatori ai polmoni dovuti a una risposta neutrofila eccessiva che coinvolge mediatori come IL-8 ed elastasi dei neutrofili.

• Poiché una funzione digestiva normale è possibile con meno del 5% di funzione pancreatica, la fibrosi cistica può manifestarsi a qualsiasi età.

• La presentazione più comune è con problemi respiratori - di solito infezioni ricorrenti delle vie respiratorie inferiori (LRTI) con produzione cronica di muco.

Tuttavia, la tripsina immunoreattiva (IRT) viene ora misurata su un campione di sangue secco ottenuto con la card di Guthrie al sesto giorno di vita. I campioni con livelli di IRT anormalmente elevati verranno sottoposti a screening per le mutazioni del gene CFTR. Questo è stato introdotto nel 2007. Ciò significa che la presentazione clinica della fibrosi cistica diventerà più rara. Tuttavia, a volte si verificano fallimenti nello screening. La presentazione della fibrosi cistica varia con l'età.

Presentazione e diagnosi⁷

Segni

Queste possono includere:

• Ippocratismo digitale.

• Tosse con espettorato purulento.

• .

• Sibilanti (principalmente negli lobi superiori).

• Volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) che mostra ostruzione.

I bambini diagnosticati con la fibrosi cistica di solito non presentano segni o sintomi.

• Il test del sudore conferma la diagnosi ed è sensibile al 98%. Concentrazione di cloruro >60 mmol/L con concentrazione di sodio inferiore a quella del cloruro in due occasioni separate.

• Test genetici molecolari per il gene CFTR.

• Radiografia o TAC dei seni paranasali - l'opacizzazione dei seni è presente in quasi tutti i pazienti con BPCO.

• RX o TC del torace.

• Test della funzione polmonare - la spirometria è inaffidabile prima dei 6 anni.

• Sputum microbiology - common pathogens include Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae.

• Di solito vengono eseguiti vari esami del sangue, tra cui emocromo completo, U&E, glicemia a digiuno, test delle funzionalità epatica e i livelli di vitamine A, D ed E.

• Analisi dello sperma se appropriato.

La maggior parte delle cure dei pazienti è coordinata da un centro di terzo livello per la fibrosi cistica.⁹ However, an Australian study found no difference in care between that provided in specialist centres and that provided by outreach services. This may be more relevant in remote areas.¹⁰ A German study reported that CF patients most valued healthcare staff who were friendly, approachable and communicative.¹¹

Problemi respiratori

Most of the morbidity and mortality associated with CF is caused by respiratory disease where chronic infection and inflammation lead to bronchiectasie, progressive airflow obstruction, cor pulmonale and finally death.

Probably as a result of more successful treatment of classic bacterial infections in CF, there are now increasing problems with multi-resistant isolates of P. aeruginosa and innately resistant organisms such as Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans and non-tuberculous mycobacteria. Meticillin-resistant S. aureus (MRSA) is a growing problem.

Le seguenti interventi sono comunemente usati per prevenire e trattare i problemi respiratori:

• Nei primi stadi, pre-infezione, lo svuotamento del muco, la prevenzione delle infezioni e il mantenimento di una buona funzione polmonare sono gli obiettivi principali.

• La fisioterapia toracica dovrebbe essere eseguita due volte al giorno e questa frequenza può essere aumentata in caso di esacerbazioni infettive.

• Un esercizio fisico aggiuntivo è anche benefico e dovrebbe essere incoraggiato.

• I campioni di muco regolari vengono inviati per la coltura batterica.

• Prophylactic antibiotics are used to reduce S. aureus in children and also to prevent secondary bacterial infections when a patient has a presumed acute viral respiratory infection.

• La scelta dell'antibiotico per le esacerbazioni infettive dipenderà dall'organismo.

• Un'infezione causata da organismi meno comuni richiede consulenza microbiologica specialistica.

• Patients with P. aeruginosa have a 2- to 3-fold increased risk of death over eight years. This is eradicated by various combinations of oral, inhaled and intravenous antibiotics. Pre-colonisation pseudomonal eradication protocols usually include both topical (nebulised) and systemic antibiotics.

  • Una revisione Cochrane che esamina diverse combinazioni di antibiotici orali (ciprofloxacina e azitromicina), terapie inalatorie (tobramicina, aztreonam e colistina) e terapie endovenose (ceftazidima e tobramicina) ha rilevato che ci sono prove insufficienti a supporto di un regime antibiotico particolare rispetto ad altri, ma che la terapia endovenosa non sembra essere superiore agli antibiotici orali.¹²

  • Il trattamento domiciliare endovenoso con tobramicina o amikacina viene talvolta utilizzato quando sono disponibili personale adeguatamente formato.¹³

• The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommends treatment of chronic P. aeruginosa with nebulised aztreonam, colistimethate sodium or tobramycin.⁷ For patients who cannot take the nebulised form, NICE has recommended dry powder inhalation formulations of colistimethate sodium and tobramycin.¹⁴
  

• Una revisione Cochrane ha riscontrato prove insufficienti a suggerire un effetto benefico significativo sul FEV1 da parte dei broncodilatatori inalatori a lunga durata d'azione e ha raccomandato ulteriori ricerche sui cambiamenti spirometrici rispetto al baseline, sulla qualità della vita e sugli effetti indesiderati.¹⁵

• Analogamente, una revisione successiva ha trovato prove di bassissima certezza sugli effetti dei broncodilatatori inalatori a breve durata d'azione.¹⁶

• Alfa Dornase è una forma ricombinante di deossiribonucleasi umana somministrata tramite nebulizzatore. Taglia il DNA derivato dai neutrofili nel muco per ridurne la viscosità e quindi facilitare l'eliminazione del muco. È stato dimostrato che è associata a un miglioramento della funzione polmonare e forse a una riduzione delle esacerbazioni respiratorie. Cochrane ha esaminato il momento di somministrazione prima e dopo la pulizia delle vie aeree e non ha riscontrato differenze negli adulti. I risultati nei bambini suggerivano che l'inalazione prima della pulizia delle vie aeree potrebbe essere più benefica per la funzione delle piccole vie aeree rispetto all'inalazione dopo, ma con notevoli incertezze nelle evidenze.¹⁷

• Una dose elevata di ibuprofene può rallentare la progressione della malattia polmonare, soprattutto nei bambini.¹⁸

• Anche l'azitromicina si è dimostrata efficace nel ridurre l'infiammazione e migliorare la funzione respiratoria nella fibrosi cistica. Tuttavia, i benefici oltre i sei mesi e il problema della resistenza emergente richiedono ulteriori ricerche.¹⁹

• Il siero ipertonico somministrato tramite nebulizzatore viene spesso usato per la sua azione osmotica. Altri agenti osmotici sono in fase di sviluppo. Una revisione Cochrane ha trovato prove di bassa certezza che il siero ipertonico fosse un complemento efficace alla fisioterapia durante le esacerbazioni acute negli adulti, e generalmente poche prove per determinarne l'effetto in altre situazioni. Si raccomanda che le future ricerche si concentrino sul ruolo del siero ipertonico nebulizzato in combinazione con la terapia modulatoria CFTR.²⁰

• Il polvere secca di mannitolo per inalazione è raccomandata dal NICE come opzione per il trattamento della fibrosi cistica negli adulti:²¹
  

  • Who cannot use rhDNase because of ineligibility, intolerance or inadequate response to rhDNase; e

  • Whose lung function is rapidly declining (FEV1 decline greater than 2% annually); e

  • Per chi altri agenti osmotici non sono considerati appropriati.

• Una revisione Cochrane non è riuscita a ottenere prove di alta qualità sufficienti per concludere se i corticosteroidi inalatori siano benefici nella fibrosi cistica.²²

• Le terapie modulatorie del CFTR sono la prima terapia mirata per la fibrosi cistica. Correggono le proteine CFTR difettose migliorando la funzione, aumentando la produzione o migliorando il processamento intracellulare dei prodotti genici. Sono mirate a specifiche mutazioni del CFTR, il che significa che i pazienti devono avere un genotipo particolare per beneficiare. Una revisione Cochrane del 2023 ha trovato prove che la terapia tripla (con tre agenti modulatori del CFTR) produce miglioramenti in risultati importanti, tra cui la qualità della vita e FEV1. Le terapie doppie sono meno efficaci e la monoterapia non ha fornito prove sufficienti di un effetto su endpoint clinicamente rilevanti.²³ At the time of writing, three different formulations of CFTR modulator therapy were funded by NHS England, subject to certain criteria.²⁴

• Alla fase terminale, la gestione si concentra sulle complicanze più comuni, che includono emottisi, pneumotorace e insufficienza respiratoria.

• La lista per il trapianto di polmone o cuore e polmone dovrebbe essere considerata in presenza di insufficienza respiratoria. A causa della scarsità di organi donatori, circa un terzo dei pazienti con fibrosi cistica in lista muore prima di ricevere un polmone donatore.²⁵

Polipi nasali

50% of adults with CF have polipi nasali. Trattare inizialmente con corticosteroidi nasali; se questo fallisce, di solito si esegue una polipectomia (il 50% richiede un secondo intervento entro due anni).

Insufficienza pancreatica

Almeno l'85% dei pazienti con fibrosi cistica presenta insufficienza pancreatica. Questo si manifesta solitamente con ileo meconiale neonatale o ritardo di crescita, steatorrea e malnutrizione, che possono causare anemia, carenze vitaminiche e talvolta edema. Può provocare prolasso rettale, invaginazione intestinale, volvolo e ostruzione.

L'insufficienza pancreatica dovrebbe essere confermata con l'elastasi fecale; presenza di globuli di grasso non scomposti nelle feci o raccolta delle feci per 2-3 giorni per il grasso fecale.

Gli enzimi pancreatici sono tradizionalmente prescritti. Tuttavia, una revisione Cochrane ha rilevato che non ci sono prove riguardo ai rischi e ai benefici del trattamento a lungo termine, né sulla tempistica delle dosi.²⁶

Mantenere un peso adeguato

È importante pesare regolarmente i pazienti. Avranno bisogno di molta energia, soprattutto quelli con infezioni ricorrenti alle vie respiratorie o che perdono molto grasso nelle feci. L'apporto proteico deve essere almeno il doppio delle quantità normalmente raccomandate.

• Nonostante i problemi evidenti nella revisione Cochrane sopra, il British National Formulary raccomanda di assumere preparati enzimatici rivestiti entericamente con, immediatamente prima o subito dopo i pasti per ottenere la concentrazione ottimale nel duodeno. La dose viene regolata per ottenere feci normali. Potrebbero essere necessari farmaci per ridurre la secrezione di acido, così come integratori vitaminici per le vitamine liposolubili A, D ed E.

• Di solito è necessario un alto apporto di calorie (130% del normale).²⁷
  

  • Confrontare il dispendio energetico a riposo (REE) effettivo con quello previsto è un indicatore oggettivo di gravità e progressione della malattia, nonché dei fabbisogni energetici. Ci sono evidenze di una recente tendenza dei pazienti a superare i propri fabbisogni energetici e sviluppare obesità. L'approccio REE è utile per comprendere questo fenomeno.²⁸

  • La ricerca supporta l'uso di diete ad alto contenuto calorico nei pazienti sottopeso, ma sono necessari ulteriori studi sulla via di somministrazione più efficace.

  • Se il paziente non riesce a mantenere il peso, potrebbe essere necessario un'alimentazione enterale tramite gastrostomia.

  • Non ci sono prove che gli integratori calorici orali siano benefici per i bambini con CF. Gli integratori proteici a breve termine possono essere utili negli adulti, ma sono necessarie ulteriori ricerche.²⁹

Malattia del fegato³⁰

Le malattie del fegato si riscontrano fino al 30% dei pazienti in età adulta. L'insufficienza delle cellule epatiche si verifica di solito in ritardo, con una prognosi infausta. È fatale nel 2-4% dei casi di CF ed è la terza causa più comune di morte nei pazienti con CF.

• Generalmente, gli esami delle transaminasi sono anormali e devono essere interpretati con cautela. Possono riflettere la fibrosi cistica senza malattia epatica, una malattia epatica correlata alla fibrosi cistica o gli effetti collaterali dei farmaci.³¹

• Di solito si manifesta come epatosplenomegalia.

• L'ecografia è un'indagine di conferma utile. Potrebbero essere necessarie altre modalità di imaging, ad esempio la scintigrafia.

• L'acido ursodesossicolico migliora il flusso biliare e produce alcuni miglioramenti, ma non modifica il decorso della malattia epatica cronica.

Il trapianto di fegato dovrebbe essere offerto ai pazienti con fibrosi cistica con insufficienza epatica progressiva e/o con sequelae potenzialmente letali dell'ipertensione portale. Dovrebbero inoltre avere una funzione polmonare relativamente buona, per sostenere la sopravvivenza a lungo termine.

Diabete e intolleranza al glucosio

Uno studio danese del 2014 ha riportato un'incidenza di diabete correlato alla fibrosi cistica tra bambini di 11-16 anni del 12-14%. Questa incidenza è rimasta invariata nel corso delle due decadi precedenti.³²

• Lo screening per il diabete viene effettuato a intervalli regolari.

• La sostituzione insulinica è di solito necessaria, con il dosaggio regolato per adattarsi a un'assunzione alimentare elevata. La terapia insulinica precoce può essere benefica, ma sono necessari ulteriori studi.³³

• Una revisione Cochrane non ha trovato prove conclusive significative che gli insulina a lunga durata d'azione, gli insulina a breve durata d'azione o gli agenti ipoglicemizzanti orali abbiano un vantaggio evidente l'uno sull'altro nel controllo dell'iperglicemia o negli esiti clinici associati al diabete correlato alla fibrosi cistica.³⁴

Salute riproduttiva e fertilità

Quasi tutti i maschi con CF hanno azoospermia ostruttiva con funzione sessuale altrimenti normale; la spermatogenesi è normale ma manca il vaso deferente. È importante offrire un counseling precoce sulla sterilità e il conteggio degli spermatozoi. La fertilizzazione in vitro con spermatozoi aspirati è stata utilizzata con successo.

Le donne sono generalmente fertili, ma necessitano di consulenza genetica. Esiste un rischio intrinseco in gravidanza con malattie polmonari gravi (FEV1 <30% previsto).

La prole di pazienti con fibrosi cistica sarà portatrice della fibrosi cistica.

Problemi psicologici

La fibrosi cistica rappresenta un peso enorme per i pazienti e le famiglie. Questo perché:

• La natura che accorcia la vita della malattia.

• Le terapie che richiedono molto tempo.

• La morbilità persistente.

Esistono prove insufficienti sugli interventi o approcci psicologici per supportare le persone con BPCO e i loro caregiver, ed è necessario condurre studi multicentrici.³⁵

Osteoporosi³⁶

There is an increased risk of osteoporosis in patients with CF. Around one third of adults with CF have osteoporosi.

Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di assumere calcio, vitamina D e bisfosfonati secondo necessità. I pazienti di solito si sottopongono regolarmente a scansioni di densitometria ossea a doppia energia (DXA).

Monitoraggio dei pazienti⁸

I pazienti hanno controlli regolari dal loro specialista.

Gli standard del Regno Unito raccomandano che:

• I pazienti dovrebbero essere visitati due volte all'anno da un team multidisciplinare che lavora in un centro specializzato.

• I medici di base dovrebbero offrire cure condivise in collaborazione con gli specialisti.

• I bambini dovrebbero essere trasferiti ai servizi per adulti entro e non oltre i 18 anni.

In generale, le seguenti indagini vengono eseguite a intervalli regolari:

• Test di funzionalità polmonare.

• Radiografia del torace.

• .

• Glucosio nel sangue.

• Cultures respiratori.

• Ecografia del fegato.

• Livelli di vitamina D.

Di solito si controllano gli anticorpi contro la varicella e si offre il vaccino contro la varicella ai bambini che ne hanno bisogno.

Tutti i pazienti dovrebbero ricevere la vaccinazione antinfluenzale annuale. Dovrebbero anche ricevere il vaccino pneumococcico.

Il notevole miglioramento dell'aspettativa di vita nel corso di due decenni è in gran parte il risultato della centralizzazione delle cure presso i centri CF e del trattamento aggressivo dei sintomi.

• La sopravvivenza mediana nel 1999 era di 30 anni. L'aspettativa di vita prevista per i pazienti è aumentata da 31 a 37 anni nel corso di un decennio.³⁷

• Uno studio longitudinale nel Regno Unito ha riportato una sopravvivenza stimata tra 45 e 57 negli uomini (a seconda dell'età alla diagnosi) e 40 nelle donne.³⁸

• Le donne e le persone con un livello socio-economico più basso hanno una prognosi peggiore.³⁹

• L'uso di rDNasi ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti con un basso FEV1.⁴⁰