Atrofia multisistemica

Cos'è l'atrofia multisistemica?

L'atrofia multisistemica (MSA) è un raro disturbo neurodegenerativo progressivo, causato dalla perdita di cellule in alcune aree del cervello e del midollo spinale, che porta a una varietà di sintomi che colpiscono soprattutto le funzioni del sistema nervoso autonomo e del sistema motorio. Questi sono caratterizzati da caratteristiche parkinsoniane di diversa gravità, atassia cerebellare e disfunzione autonoma (particolarmente urogenitale).¹ Potrebbero esserci anche alcune caratteristiche corticospinali.

L'eziologia non è completamente compresa.² Si pensa che una combinazione di fattori genetici e ambientali giochi un ruolo nello sviluppo della SMA, anche se finora non sono state trovate cause genetiche o ambientali. ³ Sembra esserci un accumulo di alfa-sinucleina intracellulare, in particolare negli oligodendrociti, che potrebbe causare la SMA.⁴

Mentre vengono esplorate nuove opzioni di trattamento, le possibilità di gestione attuali sono molto limitate. Non esiste una cura.

La SMA è chiamata tipo MSA-P se predominano le caratteristiche Parkinsoniane.³ A volte vengono usati i termini degenerazione striatonigrale o variante Parkinsoniana in questi casi.

Il tipo MSA-C descrive una malattia in cui predomina la sintomatologia cerebellare.³ Questo può anche essere descritto come atrofia olivopontocerebellare sporadica.

Il termine sindrome di Shy-Drager, che veniva usato per descrivere la SMA con disfunzione autonoma predominante, è ora meno comunemente utilizzato.

La SMA è caratterizzata da inclusioni citoplasmatiche gliali diffuse (GCIs), che rappresentano il segno distintivo della malattia. Più recentemente, è stata identificata come componente principale delle GCI l'α-sinucleina fibrillare, iperfosforilata e malripiegata.⁵ L'accumulo di corpi di Lewy nelle cellule gliali anziché nelle cellule nervose potrebbe essere uno dei fattori distintivi tra MSA e la malattia di Parkinson.³

La densità di GCI contenenti α-sinucleina si correla significativamente con il deterioramento neuronale e la durata della malattia. Un'altra proteina importante, p25α, è stata trovata in grado di stimolare l'α-sinucleina in vitro. Si pensa che possano esserci sia processi genetici che ambientali che contribuiscono a questi processi patologici.

La presenza di corpi di Lewy è associata alla perdita neuronale nei gangli della base, nel cervelletto, nel ponte, nei nuclei olivari inferiori e nel midollo spinale, dando origine allo spettro di sintomi e segni clinici. La malattia viene spesso definita al momento della manifestazione iniziale di qualsiasi segno motorio o autonomo, anche se una neuropatologia subclinica probabilmente inizia diversi anni prima della malattia evidente.

Gli studi in corso suggeriscono che questo eccesso di alfa-sinucleina sia il risultato di una sovraespressione genetica negli oligodendrociti dei pazienti colpiti o di un aumento dell'assorbimento dall'ambiente extracellulare circostante. ⁴Ad alcuni pazienti con SMA è stato dimostrato di avere il gene COQ2 che codifica per la Coenzima Q10, anche se questo è stato dimostrato solo nella forma cerebellare di SMA.⁴

• La SCA è un disturbo neurodegenerativo progressivo con un'incidenza annua stimata a livello mondiale di circa 0,6-0,7 per 100.000.⁴

• MSA-C sembra essere più comune in Giappone mentre MSA-P è più diffusa in Occidente.⁴

• La maggior parte dei pazienti con SMA sviluppa la malattia dopo i 40 anni e l'età media di insorgenza è di circa 55 anni.⁶

• I primi sintomi sono spesso autonomici e possono precedere il riconoscimento delle manifestazioni motorie. L'ipotensione ortostatica e, negli uomini, la disfunzione erettile sono tra i primi sintomi.⁶

• I pazienti possono anche presentare sintomi parkinsoniani, spesso con una risposta scarsa o temporanea alla terapia con levodopa, o disfunzione cerebellare.¹

• Può verificarsi disfunzione del tratto corticospinale, ma di solito non è una manifestazione principale.

• Quando il disturbo si presenta con caratteristiche non autonome, il disequilibrio causato da anomalie cerebellari o extrapiramidali è la caratteristica più comune.

• Potrebbe verificarsi anche stitichezza.

• Fino al 49% dei pazienti con SMA ha dimostrato di avere disfunzioni esecutive.¹ Il deterioramento cognitivo è più evidente nei pazienti anziani con disabilità fisiche più gravi.⁷

• Altri problemi neuropsichiatrici possono includere depressione, insonnia, sonnolenza diurna, gambe senza riposo, allucinazioni e demenza.⁸ La labilità emotiva, simile a quella nella paralisi sopranucleare progressiva, è stata anche descritta.¹

La diagnosi di SMA si basa principalmente sulle caratteristiche cliniche. La maggior parte dei pazienti non riceve la diagnosi corretta durante la loro vita a causa della difficoltà nel distinguerla da altri disturbi, in particolare il morbo di Parkinson e l'insufficienza autonoma pura.

La diagnosi definitiva può essere fatta solo post-mortem e gli studi post-mortem suggeriscono un'accuratezza diagnostica del solo 62-79%.⁹

La diagnosi è spesso ritardata, con una media di 3,8 anni dall'inizio dei sintomi alla diagnosi.⁹

Quindi vengono descritti i livelli di certezza della diagnosi, in base ai riscontri clinici e agli esami. Le categorie includono MSA definitiva, MSA probabile e MSA possibile.²

La risonanza magnetica è utile per la diagnosi di SMA, con atrofia significativa visibile in specifiche regioni cerebrali come il putamen, il peduncolo cerebellare medio, il ponte e il cervelletto. L'aspetto è patognomico.¹⁰Tuttavia, questi risultati tendono a verificarsi nelle fasi avanzate della malattia e le scansioni MRI nelle prime fasi sono indistinguibili da quelle della malattia di Parkinson.

L'uso dell'imaging con fluorodesossiglucosio 18F-FDG-PET ha mostrato alcune promesse nel distinguere la MSA precoce. L'uso di DAT-SPECT e 123I-MIBG-SPECT in imaging potrebbe rivelarsi utile in futuro, ma sono ancora teorici a questo stadio.¹⁰

Caratteristiche principali che supportano la diagnosi di MSA probabile

Caratteristiche aggiuntive che supportano la diagnosi di MSA possibile⁸

Malattia sporadica e progressiva con insorgenza dopo i 30 anni, caratterizzata da:

• Parkinsonismo.

• Sintomi cerebellari.

• Almeno una caratteristica che suggerisce disfunzione autonoma (ad esempio, sintomi urinari, disfunzione erettile, ipotensione ortostatica che non soddisfa il livello richiesto in 'MSA probabile' - vedere la tabella sopra).

• Almeno una delle funzionalità nella tabella sottostante:

Caratteristiche che suggeriscono una diagnosi alternativa

Malattia di Parkinson è il principale elemento differenziale; circa il 10% dei pazienti diagnosticati con malattia di Parkinson in realtà presenta atrofia multisistemica all'autopsia. Caratteristiche che suggeriscono MSA¹³ tra le malattie di Parkinson includono:

• Progressione rapida dei sintomi.

• Risposta scarsa alla levodopa.

• Caratteristiche autonome più pronunciate.

• Rigidità e bradicinesia sproporzionate rispetto al tremore.

• Discorso che potrebbe essere gravemente compromesso.

• Aspirazione, respiri inspiratori e stridore che potrebbero essere presenti.

Altre diagnosi da considerare includono:

• Insufficienza autonoma pura.

• Paralisi sopranucleare progressiva (malattia di Steele-Richardson-Olszewski).

• Demenza da multi-infarct.

• Sclerosi multipla.

• Neuroacanthocytosis.

• Neurosarcoidosis.

• Neurosifilide.

Le tecniche diagnostiche includono imaging cerebrale strutturale e funzionale, imaging simpatico cardiaco, test autonomici cardiovascolari, test olfattivi, polisonnografia, valutazione urologica e valutazioni di disfagia e cognitivi.¹⁹

Test di funzionalità autonoma⁴

La valutazione della funzione vescicale spesso rileva anomalie precoci coerenti con disturbi neurogenici. Inizialmente, predomina l'iperreflexia del detrusore e un funzionamento anomalo dello sfintere uretrale; questi sono successivamente seguiti da un aumento del volume di urina residua (come rilevato dall'ecografia vescicale). Altre anomalie autonome includono:

• Ridotta aritmia sinusale respiratoria.

• Risposta anomala alla manovra di Valsalva (mancata ripresa della pressione sanguigna nella fase II tardiva e/o assenza di overshoot nella fase IV).

• Risposta ridotta all'esercizio isometrico (presa della mano).

• Risposta ridotta agli stimoli del pressore freddo.

Attualmente, nessuna terapia può invertire o fermare la progressione della malattia. La gestione è sintomatica e mira al Parkinsonismo e al fallimento autonomico.¹

Gli aspetti extrapiramidali e cerebellari della malattia sono invalidanti e difficili da trattare. L'ipotensione ortostatica è associata a una ridotta attività fisica (e alle conseguenti condizioni di decondizionamento e ai problemi correlati), quindi la gestione di questo aspetto è particolarmente importante nella cura del paziente. La gestione dei pazienti con SMA includerà:

• Gestione dell'ipotensione ortostatica: vedere il documento separato Ipotensione articolo. La midodrina si è dimostrata utile nell'MSA.⁹

• Gestione del stipsi, incontinenza urinaria e cadute. La desmopressina può essere utile poiché la poliuria notturna è comune nella MSA.⁹

• Attività fisica, soprattutto in acqua, per prevenire il decondizionamento fisico.

• Logopedia che potrebbe essere necessaria per aiutare con la parola e la deglutizione.

• Disturbo del movimento: di solito trattato con levodopa, agonisti dopaminergici, agenti anticolinergici o amantadina, ma l'efficacia può essere limitata.

Future therapeutic options⁸

Al momento, non è disponibile alcun trattamento neuroprotettivo.¹¹ Tuttavia, sono stati presi in considerazione potenziali candidati farmaci:

• Terapia con ormone della crescita: sperimentalmente, la terapia con ormone della crescita sembra rallentare la progressione della malattia, ma senza significato statistico.

• Minociclina: questa è una tetraciclina con efficacia neuroprotettiva nei topi transgenici con MSA, che ha mostrato alcune promesse nelle prime fasi della malattia negli studi di laboratorio.

• Rasagilina: questo è un inibitore della monoamino ossidasi-B che sembra avere effetti modificanti sulla malattia e si prevede che entri presto nella fase 3 degli studi clinici.

• Rifampicina: è stato dimostrato che ha la proprietà di prevenire l'aggregazione di α-sinucleina e quindi viene anche considerata come candidata terapeutica.

I sintomi clinici progrediscono rapidamente con una speranza di vita media dopo la diagnosi di 7-9 anni.⁶⁹

Una revisione ha trovato che gli indicatori prognostici di una sopravvivenza più breve erano un'età più avanzata all'esordio, la cateterizzazione vescicale precoce e il fallimento autonomico generalizzato precoce.¹²

Broncopolmonite e morte improvvisa sono eventi terminali comuni.