Febbre gialla e vaccinazione contro la febbre gialla

Yellow fever is a viral illness transmitted between primates by several species of mosquito. It is fare affidamento transmitted directly from person to person. The pathogen is an RNA virus belonging to the genus flavivirus e colpisce solo i primati (compresi gli esseri umani) e alcune specie di zanzare di cui il principale vettore è la zanzara della febbre gialla (Aedes aegyptii). Altre zanzare come la zanzara tigre (Aedes albopictus), originario del Sud-est asiatico, può agire come vettore. L'infezione causa un ampio spettro di malattie, dai sintomi lievi a malattie gravi e morte, e può includere l'ittero (che dà il nome alla condizione). Ci sono prove della febbre gialla in testi storici risalenti a oltre 400 anni fa.

Humans and monkeys are the principal reservoirs for the virus. It has probably always been enzoonotic in Africa in forest monkeys, who do not suffer recognisable disease. It spread to America with the A. aegypti mosquito via the slave trade. It is also spread via Haemagogus species, which are only found in South America. The virus is taken up by a feeding female mosquito from an infected primate. The virus replicates in the mosquito's stomach then is haematogenously transferred to the salivary glands, enabling injection into the bloodstream of the next bitten person. Female mosquitos can also pass the virus vertically to their eggs and larvae.

Ci sono tre principali cicli di trasmissione:

• Il ciclo silvatico, o della giungla causes sporadic cases in both South America and Africa. Wild mosquitoes acquire the infection from infected primates and then spread it to humans living or working in the forest. The sylvatic cycle is the only route of transmission in South America.

• Il ciclo intermedio occurs in the moist savannah zones of Africa only, when semi-domestic mosquitoes infect both monkeys and humans and may cause small epidemics in rural villages. This cycle is now the source of most African infections.

• Trasmissione del ciclo urbano can occur when immigrants bring the virus into cities, where it is only spread via the bites of the A. aegypti mosquito. (This mosquito also transmits other viral haemorrhagic fevers such as dengue and chikungunya). No monkey transmission is involved. Large epidemics can develop in unvaccinated populations. This cycle has been confined to Africa since the Millennium.

Epidemiologia

La febbre gialla è endemica in 10 paesi del Sud America e in oltre 30 paesi dell'Africa subsahariana. Si ritiene che ci sia un grande grado di sottostima dei casi. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che ci siano circa 200.000 casi di febbre gialla all'anno, con 30.000 decessi¹ .

La febbre gialla è rara nei viaggiatori. Dal 1996 ci sono stati sei casi mortali importati tra i viaggiatori europei e statunitensi. Tutti i casi mortali riguardavano viaggiatori non vaccinati.

Quarantaquattro paesi endemici in Africa e America Latina, con una popolazione complessiva di oltre 900 milioni, sono a rischio: in Africa, si stima che 508 milioni di persone vivano in 31 paesi a rischio. Gli altri 13 paesi si trovano in America Latina, con Bolivia, Brasile, Colombia, Ecuador e Perù a maggior rischio.

Fino all'inizio del ventesimo secolo, si sono verificati focolai di febbre gialla anche in Europa e in America Centrale e del Nord. La febbre gialla non è mai stata segnalata in Asia.

Negli ultimi 20 anni c'è stata una riemergenza della febbre gialla, con più epidemie e una diffusione più ampia di paesi che segnalano casi. Coloro che vivono nelle aree rurali sono a maggior rischio. I cambiamenti nell'ambiente mondiale, come la deforestazione e l'urbanizzazione, il cambiamento climatico e l'aumento dei viaggi internazionali, possono avere un ruolo nell'aumentare il contatto con la zanzara/virus.

Piccoli numeri di casi importati si verificano in paesi liberi dalla febbre gialla. Sebbene la malattia non sia mai stata segnalata in Asia, la regione è a rischio perché le condizioni necessarie per la trasmissione sono presenti lì. Dal diciassettesimo al diciannovesimo secolo, focolai di febbre gialla sono stati segnalati in Nord America (Charleston, New Orleans, New York, Philadelphia, ecc.) e in Europa (Inghilterra, Francia, Irlanda, Italia, Portogallo e Spagna).

Yellow fever is one of the many causes of febbre emorragica virale. After transmission, viral replication initially takes place in the lymphatic system. It infects, amongst others, monocytes, macrophages and dendritic cells and from there reaches the liver to infect hepatocytes. This leads to cell breakdown with potentially massive cytokine release. Shock and multiple organ failure may result.

Il rischio è legato alla geografia (essere presenti in un'area endemica) e ricevere punture di zanzara.

La febbre gialla è difficile da diagnosticare, specialmente nelle fasi iniziali. Può essere confusa con malaria grave, febbri emorragiche virali, leptospirosi, epatite virale (soprattutto le forme fulminanti di epatite B e D) e altre malattie, oltre che con avvelenamento. La diagnosi è clinica, con sintomi di febbre, dolore, nausea e vomito che si manifestano 6-10 giorni dopo aver lasciato un'area colpita. La maggior parte dei casi è lieve, ma anche i casi lievi dovrebbero essere confermati virologicamente a causa del rischio di epidemia.

I sintomi variano da sintomi aspecifici autolimitanti come febbre, malessere, fotofobia e mal di testa a malattie ad insorgenza improvvisa con febbre e vomito¹ . It can progress to jaundice and haemorrhage.

• Il periodo di incubazione, dopo una puntura di zanzara infetta, è solitamente di 3-6 giorni, anche se può essere più lungo.

• La manifestazione clinica è una fase acuta seguita da una fase tossica.

• The acute phase lasts 3-4 days and is characterised by:
  

  • Febbre.

  • Mialgia, soprattutto mal di schiena.

  • Mal di testa.

  • Brividi.

  • Anoressia, nausea e vomito.

  • La febbre può essere molto alta ma il polso è tipicamente lento

  • L'individuo è viremico e, se morso da una zanzara, potrà potenzialmente trasmettere la malattia ad altri.

• Entro 24 ore, circa il 15% entra nella fase tossica:

• La fase tossica è caratterizzata da:
  

  • Ricorrenza della febbre.

  • Ittero (di solito non grave), dolore addominale e vomito.

  • Sanguinamento dalla bocca, naso, occhi e stomaco, dovuto a una ridotta produzione di fattori di coagulazione e/o coagulazione intravascolare disseminata (CID).

  • Deterioramento della funzione renale, che può portare a un danno renale acuto. Questo può essere pre-renale (disidratazione) o dovuto a glomerulonefrite e nefrite interstiziale.

  • Circa la metà morirà per shock e insufficienza multiorgano entro 7-10 giorni. L'altra metà si riprenderà senza danni permanenti agli organi.

• L'emocromo completo (FBC) può mostrare emoconcentrazione a causa di disidratazione o diluizione dopo emorragia. La leucopenia è comune. Le piastrine sono basse se c'è una coagulopatia da consumo.

• Il tempo di protrombina è elevato.

• La disidratazione e l'insufficienza renale influenzeranno gli elettroliti e la creatinina.

• La bilirubina è elevata e gli enzimi epatici sono marcatamente elevati. L'albumina può essere bassa. Questo può causare edema, come nella sindrome nefrosica. L'insufficienza epatica può indurre ipoglicemia.

• I titoli antivirali mostrano un aumento di almeno quattro volte del titolo IgG nel corso della malattia. Un singolo livello può essere diagnostico se viene rilevato IgM, ma non si forma per 10 giorni. Tuttavia, questi test possono reagire in modo incrociato con altri flavivirus come la dengue.

• Ora sono disponibili anche metodi di rilevamento rapido basati su saggi immunoenzimatici (ELISA) o reazione a catena della polimerasi (PCR).

• L'ECG può essere utile per rilevare la miocardite.

• La biopsia epatica dovrebbe essere evitata a causa del rischio di sanguinamento.

• Malaria falciparum.

• Dengue.

• Tifo.

• Malattie rickettsiali.

• Febbri emorragiche virali.

• Febbre di Lassa, Marburg ed Ebola.

• Leptospirosi.

• Other causes of epatite virale.

• Poisoning with carbon tetrachloride.

Non esiste un trattamento antivirale specifico. La gestione è di supporto:

• Il fluido di reidratazione orale può essere necessario insieme ad antipiretici non epatotossici, coperte rinfrescanti e spugnature tiepide.

• Nelle fasi avanzate della malattia potrebbe essere necessario un riscaldamento graduale per correggere l'ipotermia.

• La terapia intensiva è necessaria per i casi gravi e può migliorare l'esito dove è disponibile.

• Nei pazienti con sanguinamento attivo, il plasma fresco congelato viene somministrato per mantenere il tempo di protrombina a 25-30 secondi.

• Se l'insufficienza renale non si risolve rapidamente, potrebbe essere necessaria la dialisi.

• I farmaci ad azione centrale che possono precipitare o aggravare l'encefalopatia devono essere evitati.

Questi sono vari e possono includere:

• Insufficienza epatorenale.

• Miocardite.

• Infezioni batteriche secondarie.

• Edema polmonare.

• Haemorrhage and CID.

• Encefalite.

• L'infanzia e l'età superiore ai 50 anni sono associate a una maggiore gravità della malattia e a un aumento della mortalità.

• Complessivamente circa il 15% entra nella fase tossica. Questa fase ha una mortalità del 50%. Coloro che non muoiono tendono a riprendersi senza problemi a lungo termine.

• Nelle popolazioni locali nelle aree endemiche, il tasso di mortalità complessivo è leggermente inferiore - circa il 5% anziché il 7,5%.

La prevenzione personale della febbre gialla include la vaccinazione, oltre all'evitare le punture di zanzara nelle aree in cui la febbre gialla è endemica.

Le misure istituzionali per la prevenzione della febbre gialla includono programmi di vaccinazione e misure per il controllo delle zanzare. I programmi per la distribuzione di zanzariere per l'uso domestico stanno contribuendo a ridurre i casi sia di malaria che di febbre gialla.

La rilevazione tempestiva della febbre gialla e la risposta rapida attraverso campagne di vaccinazione d'emergenza sono essenziali per controllare le epidemie. L'OMS raccomanda che ogni paese a rischio disponga di almeno un laboratorio nazionale dove possano essere eseguiti test del sangue di base per la febbre gialla. Un caso confermato di febbre gialla in una popolazione non vaccinata potrebbe essere considerato un'epidemia^{1 3} .

La vaccinazione contro la febbre gialla non è disponibile tramite il NHS ed è somministrata dai Centri Registrati per la Febbre Gialla.

• Il vaccino vivo attenuato 17D è stato sviluppato nel 1936 da Max Theiler e il suo team ed è diventato ampiamente disponibile nel 1951. È stato uno dei vaccini antivirali di maggior successo fino ad oggi e oltre 540 milioni di dosi sono state utilizzate in tutto il mondo⁵ .

• Ovunque siano stati raggiunti alti tassi di vaccinazione (>80%), l'incidenza della febbre gialla è diminuita. Tuttavia, mentre la maggior parte dei paesi con febbre gialla endemica ha programmi di vaccinazione, pochi raggiungono una copertura vaccinale di più della metà della loro popolazione.

• L'espansione dei viaggi verso queste aree ha aumentato la domanda per il vaccino e ogni anno ci sono carenze.

Scopo della vaccinazione contro la febbre gialla

La vaccinazione contro la febbre gialla viene effettuata con tre scopi diversi:

• Proteggere le popolazioni nelle aree esposte a malattie epidemiche ed endemiche.

• Per proteggere i viaggiatori individuali dalla malattia quando possono esserne esposti: il rischio di trasmissione dipende dalla presenza, nel paese della malattia, in esseri umani, zanzare o altri animali. Il vaccino è raccomandato per tutti i viaggiatori di età pari o superiore a 9 mesi in un'area dove vi è evidenza di trasmissione persistente o periodica del virus della febbre gialla.

• La vaccinazione generalmente non è raccomandata dove c'è un basso potenziale di esposizione al virus (ad esempio, nessuna storia di casi umani o prove che suggeriscano solo bassi livelli in passato). Un'eccezione potrebbe essere il sottoinsieme di viaggiatori che sono a rischio aumentato a causa dell'incapacità di evitare le punture di zanzara o del rischio aumentato di esposizione attraverso i piani di viaggio. L'OMS determina il rischio attraverso:

  • Storia dei casi diagnosticati in quella zona.

  • Risultati dei sondaggi sierologici sulla febbre gialla.

  • La presenza di vettori di malattie e serbatoi animali.

  • Il potenziale di esposizione al virus.

• Per prevenire la diffusione di malattie da un paese all'altro. Questi requisiti sono stabiliti dai singoli paesi. Quelli che richiedono la prova di vaccinazione sono quelli in cui:

  • La malattia si verifica (anche se la mancanza di obbligo di vaccinazione non significa automaticamente che la malattia non si verifichi o non si sia verificata).

  • La malattia potrebbe non manifestarsi, ma il vettore della zanzara e i potenziali ospiti primati non umani sono presenti, quindi la propagazione e l'instaurazione della malattia sono teoricamente possibili.

• Un incontro di esperti di febbre gialla organizzato nel 2010 ha dichiarato che meno di 12 ore di transito aeroportuale in un paese colpito comportano quasi zero rischi e che la prova di vaccinazione potrebbe non essere necessaria; tuttavia, spetta ancora ai singoli paesi determinare le loro condizioni di ingresso.

Programma di vaccinazione²

• Il vaccino contro la febbre gialla viene somministrato in dose unica per via sottocutanea profonda e fornisce immunità nel 95-100% dei viaggiatori. La protezione inizia dal decimo giorno dopo la vaccinazione in almeno il 95% delle persone. Pertanto, dovrebbe essere somministrato almeno dieci giorni prima del viaggio nell'area endemica, per consentire lo sviluppo di un'immunità sufficiente.

• L'immunità probabilmente persiste per tutta la vita. In passato si consigliava la rivaccinazione dopo dieci anni per coloro il cui rischio di contrarre la malattia persiste. Nel 2013 l'OMS ha annunciato che ora considerano che una singola dose di vaccino conferisca un'immunità a vita. Tuttavia, i Regolamenti Sanitari Internazionali del 2005 sono ancora in vigore e affermano che il certificato di vaccinazione è valido per dieci anni. Alcuni paesi ora considerano questo certificato valido per tutta la vita^{2 6} .

• I Regolamenti Sanitari Internazionali sono un accordo tra 196 paesi per collaborare nella prevenzione e nella risposta alle crisi sanitarie pubbliche. Sono stati concordati nel 2005 ed entrati in vigore nel giugno 2007⁷ .

• Il vaccino può essere somministrato solo presso centri specializzati.⁸

Requisiti per la vaccinazione contro la febbre gialla

• La prova della vaccinazione contro la febbre gialla, registrata su un Certificato Internazionale di Vaccinazione, è ora l'unico certificato di vaccinazione che dovrebbe essere richiesto nei viaggi internazionali. Molti paesi richiedono questo ai viaggiatori, inclusi quelli in transito, in arrivo da aree infette o da paesi con aree infette⁹ .

• Some countries require evidence of vaccination from tutti entering travellers, even when they have come directly from a non-endemic country. Questo può essere rigorosamente applicato, in particolare per le persone che arrivano in Asia dall'Africa o dal Sud America. Il mancato rispetto può comportare la quarantena per diversi giorni.

• Il certificato è valido dal decimo giorno dopo la vaccinazione primaria e dura dieci anni. Il certificato è anche valido immediatamente dopo la rivaccinazione se la rivaccinazione avviene entro il periodo di dieci anni.

• Se la vaccinazione è controindicata, è possibile ottenere una dispensa e dovrebbe essere rilasciato un certificato di esenzione conforme agli standard dell'OMS.

• I vaccini vivi possono essere somministrati contemporaneamente a quelli inattivati. Altri vaccini vivi possono essere somministrati contemporaneamente al vaccino contro la febbre gialla, ma devono essere somministrati in siti diversi e con siringhe diverse. Se non vengono somministrati lo stesso giorno, devono essere separati da un intervallo di almeno tre settimane. L'eccezione è il vaccino MPR, che deve sempre essere somministrato con un intervallo di almeno quattro settimane.

• È buona prassi ottenere il consenso scritto o verbale, prima della vaccinazione.

• I dettagli del paziente, insieme a data, ora, numero di lotto e sito di vaccinazione, devono essere registrati e deve essere rilasciato un certificato di immunizzazione, firmato dal paziente e timbrato dal centro emittente.

I seguenti gruppi di persone dovrebbero essere immunizzati:

• Lavoratori di laboratorio che maneggiano materiale infetto

• Persone di età pari o superiore a 9 mesi che viaggiano verso paesi che richiedono un Certificato Internazionale di Vaccinazione per l'ingresso.

• Persone di età pari o superiore a 9 mesi che viaggiano o vivono in aree o paesi infetti nella zona endemica della febbre gialla, anche se questi paesi non richiedono prove di immunizzazione all'ingresso.

Avvertenze e controindicazioni al vaccino

• Età 5 mesi o meno (i neonati di età compresa tra 6-9 mesi dovrebbero essere vaccinati solo se il rischio di febbre gialla durante il viaggio è inevitabile; in queste situazioni si dovrebbe cercare il parere di un esperto).

• Anaphylaxis or serious hypersensitivity reactions:
  

  • Non dovrebbe essere somministrato a coloro che hanno avuto una reazione anafilattica confermata o una grave reazione di ipersensibilità dopo una dose precedente dello stesso vaccino.

  • Non somministrare se un individuo ha avuto una reazione anafilattica confermata all'uovo.

  • Coloro che hanno un disturbo del timo.

  • Coloro che sono considerati immunocompromessi a causa di una condizione congenita, un processo patologico o un trattamento.

• The following are precautions:
  

  • Se un individuo è gravemente malato, la vaccinazione dovrebbe essere posticipata fino a quando non si sarà completamente ripreso. Questo per evitare di confondere la diagnosi differenziale di qualsiasi malattia acuta attribuendo erroneamente segni o sintomi agli effetti avversi del vaccino.

  • Minor illnesses without fever or systemic upset are fare affidamento valid reasons to postpone immunisation.

  • Persone di età superiore ai 60 anni. Il rischio di eventi avversi neurologici e viscerotropici aumenta con l'età.

  • Allattamento al seno. Non ci sono prove di danni al bambino dalla vaccinazione della madre che allatta¹⁰ . While there is a theoretical risk that yellow fever vaccine virus is excreted in breast milk, vaccination should be considered in cases where there is a real risk to the mother from yellow fever disease.

  • Gravidanza. Il vaccino contro la febbre gialla non dovrebbe essere somministrato a causa del rischio teorico di infezione fetale dal vaccino a virus vivo. Si dovrebbe consigliare alle donne in gravidanza di non viaggiare in aree ad alto rischio. Quando il viaggio è inevitabile, il rischio della malattia e il rischio teorico del vaccino devono essere valutati su base individuale. L'OMS afferma che il vaccino può essere considerato dopo il sesto mese di gravidanza e dovrebbe essere somministrato se il rischio della destinazione è elevato.

Reazioni avverse

I sintomi più comunemente segnalati includono:

• Mal di testa, mialgia e febbre leggera. Questi sono comuni - possono verificarsi nel 10-30% delle persone vaccinate.

• Eritema nel sito di iniezione e dolore locale che possono verificarsi.

• Encefalite post-vaccinale - questo è un evento raro, più comunemente osservato nei neonati.

• Malattia neurotropica associata al vaccino contro la febbre gialla (YEL-AND). Questa può verificarsi 4-23 giorni dopo la vaccinazione e inizia tipicamente con febbre e mal di testa, per poi progredire includendo uno o più dei seguenti sintomi: confusione, deficit neurologici focali, coma e sindrome di Guillain-Barré. Di solito i pazienti guariscono completamente da questa condizione. Si verifica in circa quattro casi per milione di dosi del vaccino.

• Malattia viscerotropica associata al vaccino contro la febbre gialla (YEL-AVD). Questa può verificarsi 2-7 giorni dopo la vaccinazione e tipicamente i pazienti sviluppano febbre, malessere, mal di testa e mialgie, progredendo poi verso epatite e insufficienza multiorgano, come la febbre gialla di tipo selvaggio. Ha anche tassi di mortalità similiamente elevati. È estremamente rara (tre casi per milione di dosi di vaccino).

• Sembra che ci siano due distinti modelli di rischio per YEL-AVD:

  • Il primo nei giovani, in particolare nelle donne, con difetti nell'immunità innata, nei quali il tasso di letalità è più alto.

  • Il secondo negli anziani, in particolare negli uomini con senescenza immunitaria legata all'età e un tasso di letalità inferiore.

• Dal 1990 al 2012, il numero di casi e decessi (n = 43) da YEL-AVD nei viaggiatori ha superato i rapporti di febbre gialla (n = 6) acquisita per infezione naturale. Tuttavia, è difficile analizzare quanti più casi di febbre gialla si sarebbero verificati senza il vaccino¹¹ . Work is in progress to develop a safer inactivated yellow fever vaccine which could be useful for vaccinating people at higher risk of adverse events from the live vaccine^{3 12} .

La Dott.ssa Mary Lowth è un'autrice o l'autrice originale di questo opuscolo.