Febbre di Lassa, virus di Marburg ed Ebola

Lassa fever, Marburg virus disease and Ebola virus disease are all viral haemorrhagic fevers. The reservoirs of all three diseases are mainly confined to Equatorial Africa. However, their contagiousness means that the potential for outbreak is real if imported cases go undetected. it is important, therefore, to be aware of them and to understand the conditions which create the potential for epidemic spread. Viral haemorrhagic fevers (VHFs) should be in the differential diagnosis of all travellers with unexplained pyrexia returning from an affected area. They should rise very high on the list of possibilities if there are features suggesting bleeding, hypovolaemia, increased vascular permeability, or organ failure. This is particularly important in the case of Lassa fever (LF), given the very high incidence of new infections in endemic areas. See separate Viral Haemorrhagic Fevers article.

I virus di Marburg e Ebola sono considerati potenziali armi di bioterrorismo, anche se è difficile immaginare come potrebbero essere usati senza influenzare alla fine combattenti e civili da entrambe le parti di un conflitto.

Fisiopatologia

Agenti causali

The virus family Filoviridae includes three genera: Cuevavirus, Marburgvirus e Ebolavirus.

• Cinque specie di virus Ebola sono state identificate: Zaire, Bundibugyo, Sudan, Reston e Foresta di Taï. Le prime tre sono state associate a grandi focolai in Africa. Il virus che ha causato l'epidemia in Africa occidentale del 2014-2016 era della specie Zaire.

• Sono stati dimostrati due virus Marburg leggermente diversi, chiamati MARV e Ravn. Entrambi sono stati identificati durante la più grande epidemia mai registrata. La reale contribuzione di ciascun virus all'epidemia non è mai stata stabilita.

LF è il più comune tra i patogeni umani dell'arenavirus. Altri includono la febbre emorragica argentina (HF), la HF boliviana, la HF brasiliana e la HF venezuelana.

Emergenza dei patogeni

Le FHV sono malattie emergenti, che hanno portato la specie a compiere un salto evolutivo relativamente recente (per confronto, si pensa che la tubercolosi sia stata un patogeno umano per tutta la durata dell'esistenza umana, imparando ad adottare un approccio lento, indolente e talvolta dormiente). Le malattie nuove per l'umanità spesso hanno un decorso relativamente drammatico e letale.

• LF was first described in the 1950s; the virus causing Lassa disease was not identified until 1969, when it appeared in Lassa in Nigeria. Genetic analysis suggests its presence as a pathogen in rats for a thousand years.

• Marburg virus disease (MVD) - nota anche come febbre emorragica di Marburgo (MHF) - è stata riconosciuta per la prima volta nel 1967, quando sono scoppiate epidemie di HF contemporaneamente in laboratori di Marburgo, Francoforte e Belgrado. Trentuno persone si sono ammalate, inizialmente operatori di laboratorio, seguiti da personale medico e membri della famiglia. Sette sono decedute. I primi infetti erano stati esposti a scimmie verdi africane durante la ricerca.

• Ebola virus disease (EVD) - nota anche come febbre emorragica Ebola (EHF) - è apparsa per la prima volta nel 1976 in due focolai simultanei - uno a Nzara (ora Sud Sudan) e l'altro a Yambuku, nella Repubblica Democratica del Congo (ex Zaire), in un villaggio vicino al fiume Ebola.

Reservoir e trasmissione

Febbre di Lassa (LF)

• Il serbatoio naturale della LF è il ratto multimammato, uno dei roditori più comuni in Africa occidentale e equatoriale.

• I roditori hanno un'infezione persistente asintomatica. Il virus viene eliminato con l'urina e le feci, che possono essere aerosolizzate e inalate. Si ritiene che l'inalazione sia il modo più significativo di esposizione, anche se può verificarsi anche l'ingestione attraverso il tratto gastrointestinale.

• L'infezione si trasmette anche attraverso la pelle rotta o le mucose che sono direttamente esposte a materiale infettivo.

• In alcune regioni endemiche di Lassa, i ratti vengono consumati, il che può portare all'infezione.

• Il virus può essere trasmesso tra persone infette e animali tramite punture di insetti.

• LF è altamente contagioso. Il personale medico è ad alto rischio di contrarlo dai pazienti. Si stima che ogni anno si verifichino fino a 300.000 infezioni e 5.000 decessi causati dalla LF, principalmente in Sierra Leone, Liberia e Guinea² .

Malattia da virus di Marburg (MVD)

• Fruit bats of the Pteropodidae family are the natural hosts of Marburg virus.

• In origine, l'infezione umana derivava dall'inalazione di escrementi di pipistrello aerosolizzati in miniere o grotte.

• Il virus di Marburg si trasmette anche attraverso il contatto con i fluidi corporei di animali o persone infette.

• La trasmissione da uomo a uomo è rapida, risultante dal contatto con fluidi corporei.

• Le cerimonie funebri in cui i lutto hanno un contatto diretto con il corpo del defunto possono svolgere un ruolo importante.

• La trasmissione tramite sperma infetto può verificarsi fino a sette settimane dopo il recupero clinico.

• La trasmissione agli operatori sanitari è comune.

• La trasmissione tramite attrezzature di iniezione contaminate o attraverso punture di ago è associata a una malattia più grave.

Malattia da virus Ebola (EVD)

• Fruit bats of the Pteropodidae family are thought to be the natural hosts of Ebola virus.

• Il virus Ebola viene introdotto nella popolazione umana attraverso un contatto stretto con i fluidi corporei di animali infetti come primati, pipistrelli frugivori, antilopi della foresta e istrici, trovati malati o morti o nella foresta pluviale.

• L'epidemia del 2014-2016 potrebbe essere iniziata con un bambino che giocava nella foresta e che è stato esposto a feci di pipistrelli fruttivori infetti.

• La trasmissione da uomo a uomo è rapida, risultante dal contatto con fluidi corporei.

• Le cerimonie funebri in cui i lutto hanno un contatto diretto con il corpo del defunto svolgono anch'esse un ruolo nella trasmissione.

• Il personale sanitario è stato frequentemente infettato mentre curava pazienti con EVD.

• Le persone rimangono infettive finché il loro sangue contiene il virus.

• È necessario approfondire la ricerca sui rischi di trasmissione sessuale, in particolare sulla prevalenza di virus vitale e trasmissibile nello sperma nel tempo.

Questi virus rappresentano malattie relativamente nuove per l'umanità. I due principali fattori alla base dell'emergere delle FHV sono l'espansione della popolazione umana e la globalizzazione del commercio. Le attuali questioni globali, come l'aumento degli spostamenti di diverse specie animali, la disruptionecologia, le migrazioni di massa e il bioterrorismo, continuano a creare le condizioni per la diffusione³ .

Epidemie e endemismo

Febbre di Lassa (LF)⁴

• LF è comune in Africa Occidentale, dove presenta una fluttuazione stagionale.

• La malattia è asintomatica in oltre l'80% dei pazienti.

• Si stima che ci siano tra 300.000 e 500.000 nuovi casi all'anno, di cui circa 5.000 (1-2%) sono fatali.

• L'incidenza di sieroconversione nelle regioni endemiche varia dal 5 al 20% della popolazione non immune all'anno

• La sieroprevalenza di anticorpi specifici per LF nella popolazione generale residente nelle regioni endemiche varia dal 2% al 55% in alcune aree.

• La maggior parte dei casi sono registrati in Guinea, Sierra Leone, Liberia e Nigeria.

• LF è diventata endemica in Benin, Ghana, Guinea e Mali, probabilmente nel giro di cinque anni. È stata riscontrata anche la sieropositività nella Repubblica Centrafricana, nella Repubblica Democratica del Congo e in Senegal.

• L'aumento dei viaggi internazionali e la possibilità che il virus di Lassa venga utilizzato come arma bioterroristica aumentano il potenziale di danno oltre le regioni endemiche.

• Nel 2016, la "stagione di Lassa" ha prodotto più casi del solito, con una mortalità tra i casi insolitamente superiore al 50%. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è stata informata di 273 casi, tra cui 149 decessi in Nigeria. Ciò potrebbe essere in parte dovuto a una migliore rilevazione, ma il sequenziamento genetico ha mostrato una nuova linea del virus di Lassa.

• Un aumento dei focolai potrebbe essere dovuto anche all'incremento dell'urbanizzazione e alle condizioni climatiche favorevoli ai ratti⁵ .

Malattia da virus di Marburg (MVD)^{6 7}

• La MVD è una malattia molto più rara rispetto a LF o EVD. È inclusa qui a causa della sua somiglianza clinica con l'EVD.

• La maggior parte delle epidemie di MVD sono state a cifre singole. Sono avvenute epidemie sporadiche sin dall'epidemia del 1967.

• Dal 1967 si sono verificati solo due focolai di dimensioni significative, entrambi con una mortalità superiore alla norma: nel focolaio angolano del 2004-2005 sono stati registrati 252 casi (di cui l'83% sono deceduti). Un focolaio altamente letale tra i minatori d'oro nella Repubblica Democratica del Congo nel 1998-2000 ha infettato 154 persone, uccidendone anch'esse l'83%.

• Da allora, sono stati segnalati casi sporadici in Uganda.

Malattia da virus Ebola (EVD)^{8 9}

• Prima dell'epidemia di Ebola in Africa occidentale del 2014-2016, i focolai di EVD si verificavano principalmente in villaggi remoti vicino alle foreste pluviali tropicali dell'Africa equatoriale.

• Sono stati segnalati casi confermati nella Repubblica Democratica del Congo, Sudan, Gabon, Uganda, Repubblica del Congo e Costa d'Avorio.

• L'epidemia di EVD del 2014-2016 in West Africa ha infettato oltre 26.000 persone, di cui circa il 40% è deceduto. È stata la più grande epidemia di EVD mai vista nel mondo e il primo focolaio significativo in West Africa¹⁰ .

Lezioni apprese dall'epidemia di EVD del 2014-2016¹¹

Le lezioni apprese dall'epidemia di EVD guideranno le iniziative di salute globale in futuro. L'OMS ha concluso che tali epidemie sorgono a causa di diversi fattori, tra cui:

• Cambiamenti nella suscettibilità dell'ospite (ad esempio, aumento del numero di soggetti suscettibili).

• Cambiamento nel patogeno (aumento dell'infettività).

• Introduzione di un patogeno a una popolazione ospite naive.

• Condizioni ottimizzate per la trasmissione.

L'epidemia di Ebola in Africa occidentale del 2014-2016 è probabilmente iniziata con un singolo individuo esposto a pipistrelli che mangiano insetti. L'analisi dell'OMS sul motivo per cui un focolaio è cresciuto fino a raggiungere proporzioni epidemiche è una lettura istruttiva per coloro che sono preoccupati per il contenimento delle VHF epidemiche.

I paesi dell'Africa Equatoriale hanno vissuto epidemie di EVD per quattro decenni.

• Tutti i precedenti focolai sono stati controllati entro tre mesi, con un numero di decessi al massimo in centinaia, perché l'Africa Equatoriale era ben informata e preparata.

• I clinici sospettano EVD quando si verifica una malattia ' misteriosa '.

• La capacità di laboratorio è presente e il personale sa dove inviare i campioni per una diagnosi rapida.

• I sistemi sanitari sono preparati e, nonostante un sistema sanitario debole, alcuni ospedali dispongono di reparti di isolamento e personale formato nel controllo delle infezioni.

• I governi considerano un caso confermato come un'emergenza nazionale immediata.

I paesi dell'Africa occidentale non avevano mai vissuto un'epidemia di EVD e non erano preparati per questa malattia sconosciuta e inaspettata.

• Gli operatori sanitari non avevano mai gestito casi.

• Mai nessun laboratorio aveva diagnosticato un campione di un paziente. Nessun governo aveva assistito al tumulto di un'epidemia.

• Le popolazioni non l'hanno capito.

• I paesi più colpiti, Guinea, Liberia e Sierra Leone, avevano sistemi sanitari deboli, mancavano di risorse umane e infrastrutturali e erano usciti da periodi prolungati di conflitto e instabilità.

• Il virus Ebola era quindi una vecchia malattia in un nuovo contesto che favoriva una diffusione rapida e inizialmente invisibile.

• Come risultato di questi e altri fattori, il virus si è comportato in modo diverso in Africa occidentale rispetto all'Africa equatoriale.

I tre virus sono patogeni intracellulari in grado di infettare molti diversi tipi di cellule.

• Lo stadio iniziale di viremia colpisce il sistema vascolare, causando rossore, congiuntivite e petecchie emorragiche, spesso accompagnate da febbre e mialgia.

• La viremia può essere travolgente se la risposta immunitaria è inadeguata o ritardata.

• Il processo patologico centrale nelle malattie gravi è lo sviluppo di una permeabilità vascolare aumentata, con o senza coagulopatia.

• Successivamente, possono verificarsi emorragie delle mucose e ipovolemia, con ipotensione, shock e collasso circolatorio.

• Il danno diretto agli organi può essere causato dai virus stessi; il danno multi-organo può anche derivare dallo shock e dall'ipovolemia.

• Le diverse FHV variano in termini di contagiosità, virulenza e tendenza a colpire siti specifici come fegato, cervello, rene e polmoni.

• Nei casi gravi, la morte deriva da emorragia, shock, danni diretti agli organi e insufficienza d'organo secondaria all'ipovolemia.

Febbre di Lassa (LF)

• Questo differisce da MVD ed EVD. Ha una mortalità più bassa e una prevalenza più alta.

• Comunque si verifica una funzione endoteliale vascolare disturbata, e segni di aumento della permeabilità vascolare, come edemi facciali e versamenti pleurici, indicano una prognosi sfavorevole.

• Al centro della patogenesi della LF nei casi gravi vi è l'incapacità di sviluppare la risposta immunitaria cellulare che controllerebbe la diffusione e la replicazione del virus. Tuttavia, il meccanismo di progressione della malattia non è ancora chiaramente compreso.

• Una teoria è che gli effetti catastrofici derivino dall'induzione di un'espressione incontrollata di citochine scatenata dall'infezione, simile a quella osservata nella sepsi. Un'altra ipotesi è che sia coinvolta una immunosoppressione indotta dal virus. Entrambi questi processi si verificano nell'EVD.

Virus di Marburg e virus Ebola¹²

• Monociti, macrofagi e cellule dendritiche sono i siti preferiti di replicazione dei filovirusi durante la prima infezione.

• Le cellule infette migrano ai linfonodi regionali, al fegato e alla milza, diffondendo l'infezione. Il virus Ebola è in grado di infettare diversi tipi di cellule, ma la replicazione virale intensa avviene nel tessuto linfoide, nel fegato e nella milza.

• Il virus Ebola ha la capacità di modulare l'espressione dei geni coinvolti nella risposta immunitaria dell'ospite, causando l'apoptosi dei linfociti e attenuando gli effetti protettivi dell'interferone¹³ .

• La risposta immunitaria dell'ospite determina l'esito dell'infezione.

• La progressione verso l'estremo grave dello spettro della malattia si verifica quando il virus innesca l'espressione di una serie di citochine pro-infiammatorie, tra cui: interferoni, interleukine e fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa. Questo, a sua volta, influisce sull'integrità vascolare e provoca coagulopatia e un aumento dei livelli di ossido nitrico (con ipotensione associata).

• La piastrinopenia deriva da tessuto danneggiato e dalla coagulazione intravascolare disseminata (DIC) indotta da virus.

• La CID, insieme a un danno epatico acuto, predispone il paziente a complicanze emorragiche.

• Altre complicazioni della malattia grave includono epatite, pancreatite e insufficienza renale acuta.

• Risposta anticorpale precoce, insieme a una ridotta deplezione dei linfociti, è associata a una efficace eliminazione del virus e alla sopravvivenza.

• Lo sviluppo dello shock non è ancora completamente compreso. Diversi fattori possono contribuire, tra cui:

  • Sepsi batterica (possibilmente attraverso la translocazione di batteri dall'intestino).

  • Un effetto diretto del virus.

  • DIC.

  • Emorragia.

• C'è stata una rapida mutazione del virus Ebola nell'epidemia del 2014-2016, suggerendo che possa eludere le risposte immunitarie dell'ospite ed evolversi¹⁴ .

Febbre di Lassa (LF)¹⁵

• La linfadenite filariale è lieve o asintomatica fino all'80% delle persone infette.

• Il restante 20% sviluppa una grave malattia multisistemica con una mortalità di circa il 15%.

• Le epidemie nosocomiali hanno avuto tassi di mortalità più elevati (36-65%).

• Il periodo di incubazione varia da 6 a 21 giorni.

• Inizio, quando sintomatico, è simile all'influenza, con febbre, debolezza generale e malessere.

• Dopo alcuni giorni, possono manifestarsi mal di testa, mal di gola, dolori muscolari, dolore al petto, nausea, vomito, diarrea, tosse e dolore addominale.

• Nei casi gravi, il paziente peggiora rapidamente tra il sesto e il decimo giorno di malattia con edema polmonare, distress respiratorio acuto, encefalopatia e shock.

• Il sanguinamento dalle superfici mucose si verifica nei casi gravi.

• Il livello di viremia è altamente predittivo dell'esito della malattia.

• La viremia raggiunge il picco tra 4 e 9 giorni dopo l'inizio della malattia sintomatica. La morte di solito avviene entro 14 giorni dall'inizio nei casi fatali.

• Il sanguinamento è una caratteristica meno evidente di LF rispetto a MVD ed EVD.

• LF è particolarmente grave nelle ultime fasi della gravidanza, con decessi materni e/o perdita fetale in oltre l'80% dei casi durante il terzo trimestre.

• Il recupero dalla LF generalmente inizia entro 8-10 giorni dall'inizio della malattia.

• I pazienti in fase di recupero dalla LF eliminano il virus dalla circolazione sanguigna circa tre settimane dopo l'inizio della malattia.

Malattia da virus di Marburg (MVD)

• Il periodo di incubazione della MVD è di 5-10 giorni.

• L'insorgenza dei sintomi è simile a quella dell'influenza: febbre alta, brividi, mal di testa, mialgia e mal di gola.

• Intorno al quinto giorno può comparire un'eruzione maculopapulare, più evidente sul tronco.

• Nausea, vomito, dolore al petto, dolore addominale e diarrea sono quindi tipici.

• I sintomi diventano progressivamente più gravi e possono includere ittero, pancreatite, edema polmonare, encefalite, alterazione della coscienza, shock, insufficienza epatica, emorragie massive e insufficienza multiorgano.

• A causa della sua rarità e del fatto che molti dei segni e sintomi dell'HF di Marburg sono simili a quelli di altre FHV e di altre malattie tropicali come la malaria, l'identificazione clinica è difficile.

• Hepatic failure is more common in MVD and EVD than in LF, as is CID.

• Il tasso di mortalità per i grandi focolai di MVD è stato di circa l'80%. Il tasso di mortalità per i casi isolati è molto alto, a causa del riconoscimento tardivo. Anche il tasso di mortalità per le infezioni acquisite tramite puntura di ago è molto elevato.

Malattia da virus Ebola (EVD)

• L'incubazione della FVD è di 2-21 giorni.

• Gli esseri umani non sono infettivi fino a quando non sviluppano i sintomi.

• L'infezione è clinicamente molto simile nel decorso alla MVD.

• L'insorgenza dei sintomi è improvvisa e simile all'influenza: febbre (superiore a 38,6°C), brividi, mialgia, forte mal di testa e mal di gola.

• Intorno al quinto giorno può comparire un'eruzione maculopapulare, più evidente sul tronco.

• Nausea, vomito, dolore al petto, dolore addominale e diarrea sono quindi tipici.

• I sintomi diventano progressivamente più gravi e possono includere ittero, pancreatite, edema polmonare, encefalite, alterazione della coscienza, shock, insufficienza epatica, emorragie massive, insufficienza renale acuta e insufficienza multiorgano.

• La malattia è spesso fatale entro pochi giorni.

This is mostly between the other FVS:

• Setticemia meningococcica

• Porpora di Henoch-Schönlein

• Morbillo

• Epatite

• Malaria

• Sindrome emolitico-uremica

Durante l'epidemia di EVD del 2014-2016, l'importanza di test diagnostici rapidi, affidabili e sul posto è diventata fondamentale.

• Il CBC mostra leucociti ridotti (eccetto in LF) e piastrine.

• Le transaminasi sono elevate e l'INR prolungato.

• Potrebbero esserci segni di DIC (inusuale in LF).

• La conferma dell'organismo causale in un'apparente infezione da FHV viene effettuata utilizzando le seguenti indagini:

  • Test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) per la captazione di anticorpi IgM (MAC-ELISA) - LF, MVD, EVD.

  • Test di rilevamento antigenico (LF, MVD, EVD).

  • Test di neutralizzazione del siero (EVD).

  • Reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (RT-PCR) (LF, MVD, EVD).

  • Microscopia elettronica.

  • Isolamento del virus tramite coltura cellulare (solo in laboratori di massima sicurezza).

  • I test post-mortem - tramite immunoistochimica, isolamento del virus o PCR di campioni di sangue o tessuto - possono essere utilizzati per una diagnosi retrospettiva¹⁶ .

Non farmacologico

La gestione è di supporto. I sintomi e le complicanze vengono trattati man mano che si presentano. I seguenti interventi di base, se utilizzati precocemente, possono migliorare significativamente le possibilità di sopravvivenza:

• Fornitura di fluidi endovenosi (IV) e bilanciamento degli elettroliti (saline corporee).

• Mantenere lo stato di ossigeno e la pressione sanguigna.

• Trattare altre infezioni se si verificano.

Il recupero dalle VHF gravi dipende da una buona assistenza di supporto e dalla risposta immunitaria del paziente.

Trattamenti farmacologici

• Potrebbero essere necessari analgesici e antipiretici. Evitare l'aspirina e le iniezioni intramuscolari (IM) a causa del rischio di sanguinamento.

• Attualmente, solo LF dispone di un trattamento antivirale consolidato.

• Nonostante ricerche frenetiche, durante la crisi di EVD del 2014-2016 non è stato trovato alcun antivirale efficace. Ciò nonostante, ci fu una certa flessibilità nei requisiti dei protocolli standard per le sperimentazioni sui farmaci.

Farmaci che sono stati suggeriti

Febbre di Lassa (LF)
Il farmaco antivirale ribavirina sembra essere un trattamento efficace per la LF se somministrato precocemente nel corso della malattia clinica. Non ci sono prove a supporto del ruolo della ribavirina come trattamento profilattico post-esposizione per la LF¹⁷ .

Malattia da virus di Marburg (MVD)
Non sono approvati trattamenti efficaci, misure profilattiche, terapie o vaccini per il trattamento della MVD.

Malattia da virus Ebola (EVD)

• L'epidemia di EVD del 2014-2016 ha portato a una forte concentrazione globale su una soluzione terapeutica. In assenza di un trattamento approvato, farmaci sperimentali sono stati utilizzati sul campo, per motivi compassionevoli. Man mano che venivano raccolti più dati, sono stati introdotti in Guinea, Sierra Leone e Liberia studi clinici di fase II/III per testare candidati promettenti, tra cui farmaci a piccole molecole, trattamenti a base di RNA e terapie con anticorpi¹⁶ .

• La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha autorizzato l'uso di due farmaci, ZMapp e un farmaco a base di interferenza RNA chiamato TKM-Ebola, per due operatori sanitari americani che avevano contratto l'EVD¹⁸ .

• ZMapp:

  • È stato dimostrato che ZMapp offre un beneficio di sopravvivenza nei primati non umani sperimentalmente infettati dal virus, anche quando avevano sviluppato una malattia avanzata.

  • ZMapp comprende tre anticorpi monoclonali chimerici che offrono immunità passiva al virus reagendo direttamente e specificamente con esso in modo di 'chiave e serratura'.

  • Nel 2014, una quantità limitata di ZMapp è stata utilizzata per trattare sette persone infette dal virus Ebola; di queste, due sono decedute. Mapp ha annunciato ad agosto 2014 che le scorte di ZMapp erano esaurite.

  • C'era controversia sul fatto che il farmaco fosse stato somministrato prima agli americani e a un europeo e non agli africani. Al contrario, sono state sollevate anche domande etiche sul significato del consenso informato nell'uso del farmaco su individui gravemente malati, poco familiari con il contesto della medicina occidentale e di un farmaco sperimentale^{16 19} .

  • Uno studio controllato randomizzato (RCT) su 71 pazienti nel 2015 ha concluso che, sebbene l'effetto stimato di ZMapp sembrasse essere benefico, il risultato non ha raggiunto la soglia statistica predefinita per l'efficacia²⁰ .

• Qualche settimana dopo la prima somministrazione compassionevole di ZMapp, un panel dell'OMS ha concordato che modificare i tradizionali percorsi di regolamentazione e governance per l'uso e lo sviluppo di farmaci di emergenza potrebbe essere accettabile su specifici motivi etici e di evidenza. Hanno promosso la progressione clinica accelerata di molti trattamenti e la revisione dell'uso di un braccio di controllo con placebo per soddisfare i criteri degli studi clinici RCT di 'standard d'oro'. Sono iniziati studi clinici di fase II/III in Liberia, Sierra Leone e Guinea.

• TKM-Ebola:

  • Questa è una miscela di tre piccoli RNA interferenti (siRNA) incapsulati in nanoparticelle lipidiche che interrompono la replicazione virale, la trascrizione, l'assemblaggio e l'evasione delle risposte immunitarie dell'ospite. La sperimentazione di Fase I per TKM-Ebola è stata sospesa a causa di un'elevata liberazione di citochine nei partecipanti. Due pazienti l'hanno ricevuta con trasfusioni di plasma convalescente. C'erano preoccupazioni che abbia contribuito al peggioramento complessivo della salute di uno dei pazienti, che tuttavia è sopravvissuto. A marzo 2015 è stato avviato uno studio clinico di Fase II, aperto e non randomizzato, per valutare l'impatto del trattamento. Lo studio è stato interrotto a giugno 2015 a causa della mancanza di un evidente beneficio terapeutico complessivo per i pazienti.

• Favipiravir:

  • Questo farmaco antivirale, sviluppato per il trattamento dell'influenza grave, è stato uno dei diversi testati durante l'epidemia dopo che l'OMS ne aveva raccomandato alcuni come idonei per la ricerca sull'EVD. Nel contesto dell'epidemia, non si è ritenuto appropriato randomizzare i pazienti per ricevere cure standard o cure standard più un farmaco sperimentale. Uno studio non randomizzato non ha portato a conclusioni chiare, ma ha suggerito che la monoterapia con favipiravir meritava ulteriori studi. Alcuni casi aneddotici in cui il farmaco è stato somministrato insieme a plasma o farmaci ZMapp hanno suggerito un beneficio in termini di sopravvivenza²¹ .

• Plasma convalescente:

  • Il trattamento con plasma di sopravvissuti all'EVD con livelli di anticorpi sconosciuti è stato valutato in Guinea; tuttavia, non ha migliorato la sopravvivenza²² .

• Altri farmaci testati ma che non hanno mostrato benefici includevano amiodarone (che aveva dimostrato attività antivirale in vitro) e brincidofovir. Nessuno di questi ha mostrato evidenze di beneficio clinico negli esseri umani.

Fattori di rischio

Questi includono:

• Vivere o visitare un'area endemica.

• Esposizione a persone o materiali infetti.

• Esposizione a cadaveri infetti, umani o di altro tipo.

• Esposizione al vettore.

I pazienti con sospetta VHF contagiosa richiedono cure con barriere. I visitatori dovrebbero essere limitati. Un improvviso e grande numero di casi simultanei potrebbe sollevare sospetti di bioterrorismo. I campioni di laboratorio devono essere maneggiati con estrema attenzione.

• Per tutti e tre questi virus, le forme gravi sono frequentemente fatali. La mortalità complessiva (tutti i casi) è generalmente più alta per MVD e EVD rispetto a LF.

• Le tariffe di mortalità sono variate tra le epidemie.

Febbre di Lassa (LF)

• Le cifre sulla mortalità della LF variano, poiché un gran numero di casi lievi o asintomatici non vengono diagnosticati. È probabilmente intorno all'1%.

• La mortalità più significativa riguarda il 20% dei pazienti che presentano una malattia grave. Circa il 15% di questi pazienti muore.

• La sordità si verifica nel 25% dei pazienti che sopravvivono a una malattia grave. In metà di questi, l'udito ritorna parzialmente. La perdita dei capelli e i disturbi della deambulazione possono verificarsi durante il recupero.

• Dopo la guarigione, il virus rimane nei fluidi corporei per lunghi periodi di tempo. Viene eliminato nelle urine da tre a nove settimane dopo l'infezione e nel seme fino a tre mesi.

Malattia da virus di Marburg (MVD)

La mortalità della MVD è stata intorno all'80%, anche se il numero di casi confermati è relativamente basso. Sono poche le informazioni disponibili sulle complicanze a lungo termine.

Malattia da virus Ebola (EVD)

L'epidemia di EVD in Africa Occidentale del 2014-2016 ha avuto una mortalità complessiva di circa il 40%.

• Il recupero dall'EVD può essere seguito da una ricaduta.

• Le conseguenze dell'EVD possono essere gravi, come l'artrite e l'uveite che minaccia la vista⁸ .

• Gli effetti sulla salute mentale dei sopravvissuti sono profondi.

• Il virus Ebola può persistere per molte settimane in alcuni compartimenti del corpo dei sopravvissuti, in particolare nello sperma degli uomini, aumentando il rischio di una nuova trasmissione dove era stato precedentemente eliminato²³ .

• I sopravvissuti all'infezione da virus Ebola sviluppano anticorpi che durano almeno 10 anni. Non si sa se le persone che guariscono siano immuni per tutta la vita o se possano essere infettate da una specie diversa di Ebola.

L'OMS ha affermato che il modo migliore per prepararsi a un'epidemia è rafforzare le campagne di vaccinazione, avere un sistema efficace di sorveglianza delle malattie, poter inviare rapidamente operatori di emergenza e vaccini in scorte, e disporre di un metodo legittimo per garantire la sicurezza e la salute degli operatori sanitari stessi (quest'ultimo è stato uno dei primi ostacoli alla contenimento efficace dell'epidemia di EVD in West Africa)²⁴ .

Controllo dei vettori

È necessario implementare programmi di controllo per roditori e zanzare nelle zone endemiche²⁵ .

• La prevenzione della LF si basa sulla promozione di una buona 'igiene comunitaria' per scoraggiare i roditori dall'entrare nelle case. Le misure efficaci includono conservare cereali e altri alimenti in contenitori a prova di roditori, smaltire i rifiuti lontano da casa, mantenere le abitazioni pulite e tenere i gatti.

• Poiché i roditori sono così abbondanti, non è possibile eliminarli dall'ambiente¹⁷ .

Public information⁹

Questo si concentra su:

• Ridurre il rischio di trasmissione dalla fauna selvatica all'uomo attraverso il contatto con pipistrelli frugivori o primati infetti e il consumo della loro carne cruda: gli animali devono essere maneggiati con guanti; i prodotti animali devono essere cotti accuratamente prima del consumo.

• Aumentare la consapevolezza sia dei fattori di rischio per l'infezione da virus Ebola, sia delle misure di protezione che gli individui possono adottare, è un modo efficace per ridurre la trasmissione umana.

• Ridurre il rischio di trasmissione da uomo a uomo attraverso il contatto diretto o ravvicinato con persone affette da sintomi di EVD, in particolare con i loro fluidi corporei, utilizzando dispositivi di protezione individuale appropriati.

• Ridurre il rischio di possibile trasmissione sessuale: l'OMS raccomanda che i sopravvissuti maschi di EVD pratichino sesso sicuro per 12 mesi dall'inizio dei sintomi o fino a quando il loro sperma risulta negativo due volte per il virus Ebola.

• Misure di contenimento dell'epidemia, tra cui la sepoltura tempestiva e sicura dei defunti, l'identificazione delle persone che potrebbero aver avuto contatti con qualcuno infetto dal virus Ebola e la separazione dei sani dai malati per prevenire ulteriori diffusioni.

• L'importanza di una buona igiene e di mantenere un ambiente pulito.

Preparazione del sistema

Ciò richiede un'adeguata formazione degli operatori sanitari in diagnostica, cure intensive dei pazienti in isolamento, tracciamento dei contatti, misure precauzionali adeguate nella gestione dei campioni di laboratorio infettivi, il controllo del vettore e la cura e lo smaltimento dei rifiuti infettivi²⁶ .

• Nei contesti sanitari, il personale dovrebbe sempre adottare precauzioni di prevenzione e controllo delle infezioni durante l'assistenza ai pazienti, indipendentemente dalla diagnosi presunta. Queste includono l'uso di dispositivi di protezione individuale adeguati.

• Il personale sanitario che si prende cura di pazienti con sospetto o confermato LF dovrebbe adottare misure di controllo delle infezioni aggiuntive.

• Anche i lavoratori di laboratorio sono a rischio. I campioni devono essere processati in laboratori adeguatamente attrezzati, sotto le massime condizioni di contenimento biologico.

Vaccinazione

• La vaccinazione contro il virus Ebola è diventata una priorità durante l'ultima epidemia e sono stati fatti progressi²⁷ :

  • Alcuni candidati vaccinali sono stati sviluppati e valutati attraverso studi clinici. Tra questi, il vaccino a base di virus della stomatite vescicolare ricombinante (rVSV-EBOV) è il candidato più promettente, dimostrando una protezione significativa contro l'EVD in uno studio clinico di fase III. Tuttavia, erano ancora presenti diverse preoccupazioni associate ai candidati vaccinali contro Ebola, tra cui il profilo di sicurezza, il calendario di immunizzazione per la vaccinazione di emergenza e la persistenza della protezione.

  • Ancora nessun vaccino autorizzato è disponibile; tuttavia, due potenziali vaccini sono in fase di test sulla sicurezza umana.

• Non esistono vaccini contro il virus LF o Marburg.

Sorveglianza

I modelli informatici che utilizzano variabili come precipitazioni e temperatura sono stati impiegati per prevedere le aree a rischio di LF in Africa occidentale²⁸ .

Rilevamento precoce

La capacità di effettuare diagnosi rapide dipende dall'investimento nei servizi di laboratorio e nella sorveglianza delle malattie²⁹ .

Contenimento dei casi

• Rilevamento e isolamento rapidi dei casi confermati riducono il rischio di focolai ed epidemie.

• Quando si trattano i pazienti, è necessario un adeguato equipaggiamento di protezione personale, poiché le infezioni acquisite dai pazienti sembrano essere particolarmente virulente.

• Deve essere effettuato un monitoraggio stretto dei contatti per tre settimane, con isolamento di coloro che diventano febbrili.

La Dott.ssa Mary Lowth è un'autrice o l'autrice originale di questo opuscolo.