Sindrome di Lesch-Nyhan

Sinonimi: LNS, carenza di fosforibosiltransferasi ipoxantina-guanina (HPRT)

La sindrome di Lesch-Nyhan (LNS) è un raro disturbo ereditario causato da una carenza dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HPRT).¹

C'è uno spettro di caratteristiche cliniche associate alla carenza di HPRT. All'estremità di questo spettro ci sono i pazienti con LNS classico e il fenotipo clinico completo.²All'altro estremo dello spettro ci sono pazienti con sovrapproduzione di acido urico ma senza deficit neurologici o comportamentali evidenti - ad esempio, la sindrome di Kelley-Seegmiller. Nel mezzo ci sono pazienti con diversi gradi di anomalie motorie, cognitive o comportamentali.

Le tre caratteristiche principali della malattia sono:³

• Produzione eccessiva di acido urico.

• Problemi neurologici, in particolare disabilità intellettiva generale, paralisi cerebrale spastica e coreoatetosi.

• Disturbi comportamentali.

Fisiopatologia

Questa è una condizione legata all'X con un difetto nel punto del cromosoma Xq26-q27.2.⁴

Nel LNS, praticamente assente HPRT, con livelli inferiori all'1,5%, mentre nella sindrome di Kelley-Seegmiller i livelli sono almeno dell'8%. Il locus genico di questa condizione è identico, ma ha un diverso inserimento nel database Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) al numero #300323.⁵

Sebbene il punto del cromosoma Xq26-q27.2 sia coinvolto in entrambi i disturbi, il punto esatto della mutazione varia, anche all'interno della LNS, e con essa la manifestazione clinica.

In una popolazione in equilibrio per un'anomalia genetica letale legata al sesso, si prevederebbe che un terzo dei geni derivino da mutazioni spontanee. Le evidenze suggeriscono un tasso di mutazione spontanea molto più basso.

LNS è raro. Come disturbo recessivo legato all'X, colpisce quasi esclusivamente i maschi, mentre i casi femminili sono rari.⁶

Storia

• I sintomi si manifestano per la prima volta tra i 3 e i 12 mesi di età. Si osserva un ritardo nello sviluppo motorio e di solito ipotonia iniziale, anche se la spasticità può talvolta essere un segno di presentazione.

• I movimenti involontari di solito iniziano tra i 6 e i 18 mesi di età.

• Più raramente, il sintomo iniziale è legato all'iperuricemia. Potrebbe esserci della 'sabbia arancione' nei pannolini, dovuta a cristalli di urato e a qualche ematuria microscopica, ma a volte i calcoli renali possono causare ematuria macroscopica o anche malattia renale cronica. L'iperuricemia tende a causare problemi renali piuttosto che articolari, come nel caso della gotta.

• I disturbi comportamentali e l'autolesionismo di solito non si manifestano prima dei due anni. Raramente, possono non iniziare fino all'età di 10 anni.

Esame

• La crescita (e la circonferenza cranica, in misura minore) è in ritardo.

• Atrofia testicolare è comune. La pubertà è ritardata o assente.

• Le difficoltà di apprendimento generali sono comuni e il QI è tipicamente intorno a 60.

• La sensibilità è normale, ma le capacità motorie sono notevolmente compromesse.

• Le caratteristiche extrapiramidali possono includere distonia, coreoatetosi, spasmi opisthotonici e ballismo.

• Molti mostrano anche caratteristiche piramidali, tra cui iperreflexia e clono del malleolo.

• Si nota un ritardo nel camminare e alla fine tutti i pazienti necessitano di una sedia a rotelle.

• Behavioural disorders are not uncommon in children but these are of a severity that is unusual and shocking:
  

  • Le autolesioni possono causare amputazioni parziali delle dita, delle labbra, della lingua o della mucosa orale, a causa del mordere.

  • Si osservano ferite gravi o cicatrici dovute a abrasioni o colpi ripetuti.

  • Inoltre, ci sono spesso comportamenti compulsivi che possono sembrare segni di aggressività. Questi includono colpire, sputare, coprolalia, copropraxia e comportamenti manipolativi.

• I livelli di acido urico (nel sangue e nelle urine) sono di solito elevati, ma possono temporaneamente scendere nella gamma normale e essere fuorvianti. L'escrezione urinaria di acido urico, soprattutto se corretta per il peso, è aumentata, ma raccogliere un campione di 24 ore da un bambino piccolo è molto difficile e un test spot può essere insoddisfacente.

• Spesso si riscontra un'anemia macrocytica, anche se i livelli di folato e vitamina B12 sono normali, così come il ferro. Il problema sembra essere una ridotta capacità di utilizzare la vitamina B12.

• La diagnosi definitiva avviene spesso mediante la misurazione dell'attività dell'enzima HPRT nel sangue o nei tessuti. Si utilizzano spesso campioni di sangue, ma fibroblasti integri o linfociti forniscono informazioni più precise.

• Identificazione di una mutazione genetica molecolare nel gene HPRT conferma la diagnosi. Ciò consente la rilevazione dei portatori e lo screening prenatale delle gravidanze a rischio.

• Gli studi di imaging del cervello e del midollo spinale tendono a mostrare poche o nessuna anomalia. Può essere osservato un minimo di atrofia.

• Imaging delle vie urinarie di solito si effettua tramite ecografia, soprattutto perché i calcoli urato sono radiotrasparenti. Può essere eseguito periodicamente in caso di calcoli o ostruzione delle vie urinarie.

• L'età ossea è leggermente in ritardo.

• Paralisi cerebrale

• Corea

• Other metabolic disorders

Il trattamento della condizione è limitato:

• L'allopurinolo è utile per l'iperuricemia e riduce le complicanze (nefrrolitiasi e gotta). Mantenere una buona idratazione aiuta anche, ma nonostante queste misure, la nefrolitiasi si verifica ancora.

• Pochi trattamenti si sono dimostrati utili per le difficoltà neurologiche o comportamentali.

• La spasticità può essere alleviata con una combinazione di baclofen e benzodiazepine. Il diazepam è il più comunemente usato. Potrebbero anche aiutare alcune delle caratteristiche extrapiramidali.

• Le anomalie comportamentali sono meglio gestite utilizzando una tecnica di modifica comportamentale insieme a farmaci.

• La modifica comportamentale può avere successo.⁹Funziona sulla base della ricompensa o del rinforzo del buon comportamento. La punizione o il rinforzo negativo del cattivo comportamento possono peggiorare i problemi. L'intelligenza è bassa, ma la capacità cognitiva è migliore di quanto ci si possa aspettare. Il gabapentin e la carbamazepina possono aiutare a ridurre alcuni problemi comportamentali.

• Se altre tecniche non riescono a controllare l'autolesionismo attraverso il morso, potrebbe essere necessario l'estrazione dentale. Il morso sembra essere particolarmente difficile da controllare.

• Potrebbero essere necessari altri interventi chirurgici per problemi muscolari e articolari dovuti al problema neurologico.

• Potrebbe essere necessario un intervento per i calcoli nelle vie urinarie.

• L'uso di contenzioni, soprattutto di notte, può essere giustificato, anche a lungo termine, per prevenire autolesioni.

• Potrebbero verificarsi ferite autoinflitte abbastanza gravi.

• Potrebbero verificarsi complicazioni a causa dello squilibrio neuromuscolare.

• Potrebbero esserci problemi di calcoli nel tratto renale.

• Possono verificarsi manifestazioni articolari della gotta.

Death is usual in the 20s or 30s with few reaching their 40th birthday. Death is usually from polmonite da aspirazione or complications of nephrolithiasis. Sometimes there is sudden death of unknown cause.

Considerando la possibilità di mosaicismo genetico, è possibile eseguire test genetici prima della gravidanza per valutare il rischio e anche per esaminare parenti più lontani. Per questo scopo, possono essere utilizzate le radici dei capelli. Questo può essere seguito da un prelievo di villi coriali e, infine, dall'interruzione della gravidanza.

La condizione fu descritta da Lesch e Nyhan nel 1964. Il difetto enzimatico (carenza dell'enzima HPRT) fu scoperto da Seegmiller e colleghi nel 1967. Il gene che codifica per l'enzima fu clonato e sequenziato da Friedmann e colleghi nel 1985.