Sindrome di Prader-Willi

Che cos'è la sindrome di Prader-Willi?

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è un disturbo genetico neuroevolutivo. Le caratteristiche principali includono ipotonia infantile, scarso riflesso di suzione, difficoltà di crescita e ipogonadismo/ipogenitalismo. Bassa statura e mani/piedi piccoli a causa di carenze di crescita e di altri ormoni, iperfagia e obesità marcata si manifestano nella prima infanzia. Problemi cognitivi e comportamentali (capricci, compulsioni, escoriazioni compulsive della pelle) sono comuni¹ .

La sindrome di Prader-Willi è stato il primo disturbo umano attribuito all'imprinting genomico. È causata dalla mancanza di espressione dei geni ereditati dalla regione 15q11-q13 del cromosoma paterno a causa di¹ :

• Delezioni paterne 15q11-q13 (circa 60%); oppure

• Disomia uniparentale materna del cromosoma 15 o entrambi i cromosomi 15 dalla madre (circa 35%).

The opposite, ie maternal deletion or paternal uniparental disomy, causes Sindrome di Angelman.

• La prevalenza stimata è di 1 su 10.000 a 20.000 individui con un intervallo riportato di 1 su 8.000 a 1 su 30.000.

• La maggior parte dei casi di PWS sono sporadici con un rapporto di genere approssimativo di 1:1. Tutti i gruppi etnici sono rappresentati, ma si riporta che il PWS è sproporzionatamente più comune nelle persone bianche.

• La sindrome di Prader-Willi è la causa genetica più comune conosciuta di obesità pericolosa per la vita negli esseri umani.

Poiché i test diagnostici sono ora disponibili, questi dovrebbero servire a sollevare sospetti e garantire che tutte le persone appropriate vengano testate, ma evitare la spesa e la preoccupazione di test non necessari.

• Dalla nascita ai 3 anni sono richiesti 5 punti, inclusi 4 criteri principali.

• Dai 3 anni agli adulti sono richiesti 8 punti totali, inclusi 5 criteri principali.

Criteri principali (1 punto ciascuno):

• Ipotonia centrale neonatale o infantile con suzione debole. Questo migliora gradualmente con l'età.

• Problemi di alimentazione nell'infanzia o mancata crescita.

• Aumento di peso eccessivo tra 1 e 6 anni di età. Anomalie morfologiche e ormonali della ghiandola pituitaria si riscontrano nella PWS³ . Marked differences in obesity have been found between patients living in different countries. It is thought that these differences could be explained by differences in management⁴ .

• Caratteristiche facciali distintive (viso stretto, occhi a mandorla, ecc).

• Ipogonadismo - ipoplasia genitale e/o maturazione gonadica ritardata o incompleta (questo non è sempre associato a infertilità nei ragazzi)⁵ .

• Il criptorchidismo è comune.

• Ritardo globale dello sviluppo (in un bambino di età inferiore a 6 anni). Potrebbero non sedersi fino a 12 mesi, o camminare fino a 24 mesi. I bambini più grandi mostrano difficoltà di apprendimento da lievi a moderate e un QI da 50 a 70.

• Iperfagia con appetito eccessivo o ossessione per il cibo.

• Anomalia cromosomica - delezione 15q 11-13 o altra anomalia molecolare appropriata in questa regione cromosomica.
  

Criteri minori (0,5 punti ciascuno):

• Movimenti fetali ridotti, letargia infantile o pianto debole nell'infanzia, che migliora con l'età.

• Problemi comportamentali caratteristici (tipicamente capricci o comportamenti ossessivi/compulsivi)⁶ . Adults may have psychotic episodes.

• Disturbi del sonno/apnea del sonno.

• Bassa statura durante l'infanzia e mancato scatto di crescita puberale.

• Ipopigmentazione - pelle e capelli chiari.

• Piccole mani e piedi.

• Mani strette con bordo ulnare dritto.

• Anomalie oculari (esotropia, miopia).

• Saliva densa e viscosa ± croste agli angoli della bocca.

• Difetti di articolazione del linguaggio.

• Escoriazione della pelle.

Altre caratteristiche della sindrome di Prader-Willi che possono essere presenti, molte delle quali legate a problemi dell'ipotalamo:

• Soglia del dolore elevata.

• Riduzione del vomito.

• Instabilità della temperatura o sensibilità alterata alla temperatura.

• Scoliosi o cifosi (66,7% alla maturità scheletrica in una serie di 145 pazienti)⁷ .

• Adrenarca precoce (peli pubici o ascellari prima degli 8 anni) nonostante il ritardo nello sviluppo sessuale.

• L'obesità può causare il diabete di tipo 2 in giovane età, noto anche come 'diabete ad esordio maturo nei giovani' (MODY).

• Osteoporosi (a causa dell'ipogonadismo). Insieme a una soglia del dolore elevata, ciò può portare a fratture patologiche che non vengono riconosciute immediatamente.

• Mostrano un'abilità insolita con i puzzle⁸ .

• L'IQ è solitamente compreso tra 60 e 80, ma con variazioni individuali previste. I sottotipi genetici della condizione hanno diverse capacità di IQ - verbale vs prestazionale⁹ .

I pazienti con PWS hanno un'andatura diversa rispetto agli individui che sono semplicemente obesi¹⁰ .

• Le caratteristiche cliniche cambiano con l'età, con ipotonia e una suzione debole che portano a un mancato sviluppo durante l'infanzia.

• Man mano che il bambino cresce, diventano evidenti altre caratteristiche come bassa statura, ricerca di cibo con eccessivo aumento di peso, ritardo nello sviluppo, disabilità cognitiva e problemi comportamentali.

• Il fenotipo è probabilmente dovuto a disfunzione ipotalamica, che è responsabile di iperfagia, instabilità della temperatura, soglia del dolore elevata, ipersonnia e molteplici anomalie endocrine tra cui carenze di ormone della crescita e ormone stimolante la tiroide, ipogonadismo e insufficienza surrenalica centrale.

• L'obesità e le sue complicanze sono le principali cause di morbilità e mortalità nella sindrome di Prader-Willi (PWS).

Pertanto, la presentazione clinica può essere vista in due fasi:

• Dopo la nascita si osservano ipotonia, difficoltà di crescita e sonnolenza. Il bambino di solito ha occhi azzurri e capelli biondi. Tendono a rimanere indietro rispetto agli altri bambini nella transizione al cibo solido.

• La seconda fase diventa evidente all'età di 12-18 mesi, quando si manifesta un interesse eccezionale per il cibo⁶ . Hyperphagia, obesity, hypogonadism, short stature and sleep apnoea and cor pulmonale occur. They have markedly elevated levels of ghrelin, a hormone associated with hunger¹² .

Le analisi della metilazione del DNA e le tecniche di ibridazione fluorescente in situ (FISH) possono diagnosticare la PWS in tutti e tre i tipi di PWS, oltre a differenziare la PWS dalla sindrome di Angelman nei casi di delezione¹⁴

Si raccomanda il monitoraggio e lo screening per le endocrinopatie, in particolare la carenza di ormone della crescita, l'ipogonadismo, l'ipotiroidismo, l'insufficienza surrenalica centrale e la salute delle ossa/carenza di vitamina D.

Si raccomanda di ottenere HbA1c, lipidi e transaminasi in tutti i pazienti all'età della pubertà, e poi annualmente se obesi. L'HbA1c dovrebbe essere controllato annualmente per tutti quelli con PWS trattati con terapia GH.

È necessario anche un test psicologico e/o educativo.

• Obesità.

• Sindrome dell'X fragile.

• Criptorchidismo.

• Bassa statura.

• Sindrome da bassa statura iperfagica.

Il trattamento della sindrome di Prader-Willi consiste in una riabilitazione intensiva, assistenza psicologica, logopedia e anche, se vengono soddisfatti i criteri appropriati, trattamento con ormone della crescita. Una parte estremamente importante della gestione è anche una gestione nutrizionale adeguatamente pianificata e attuata per prevenire la malnutrizione nella prima fase della vita e lo sviluppo di un peso eccessivo negli anni successivi^{15 16} .

Un approccio multidisciplinare è essenziale:

• Il supporto familiare è essenziale per affrontare le difficoltà comportamentali durante l'infanzia. Il bambino deve essere tenuto lontano da un'eccessiva assunzione di cibo, per prevenire l'obesità successiva¹⁷ . Their energy requirements are only about 75% of that of a normal child and hyperphagia can occasionally be dangerous, causing massive stomach dilation. Regular exercise is important.

• L'input di un gastroenterologo pediatrico, endocrinologo, psicologo, psichiatra, dietista, terapisti occupazionali, logopedisti, consulenti per l'esercizio fisico e consulenti ortopedici può essere utile. La chirurgia bariatrica ha avuto risultati scarsi rispetto agli adolescenti obesi normali¹⁸ .

• La gestione del periodo di transizione dall'infanzia all'età adulta è importante e potrebbe essere necessario considerare il collocamento in una casa residenziale¹⁹ . The GP will continue to provide care throughout the transition and during adulthood. Specific points related to PWS to consider during a health check include:
  

  • Apnea del sonno (ostruttiva, centrale o mista) - anche quando l'obesità non è un problema.

  • Scoliosi, cifosi.

  • Osteoporosi.

  • Edema.

  • Cellulite.

  • Ipotiroidismo.

  • Gastroparesi.

  • Diabete di tipo 2.

  • Infezioni cutanee (conseguenza del grattarsi la pelle).

  • Strabismo, miopia.

Farmacologico

• L'ormone della crescita è essenziale per mantenere una crescita normale, lo sviluppo muscolare e per evitare l'obesità²⁰ . Growth hormone treatment was initially thought to make scoliosis worse but this has been refuted²¹ .

• I farmaci soppressori dell'appetito non hanno valore. L'octreotide a lunga durata d'azione riduce la secrezione di grelina ma non influisce sul comportamento o sul peso²² .

• Molti farmaci sono stati utilizzati per modificare il comportamento, ma tendono ad essere inefficaci o addirittura controproducenti. L'olanzapina potrebbe avere un effetto.

• Haloperidolo e fluoxetina sono talvolta efficaci.

• Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sembrano avere un effetto stabilizzante del comportamento non specifico, con meno esplosioni, una riduzione marcata dell'irritabilità e meno perseveranza, ma senza effetto antidepressivo.

• Tutti questi farmaci possono essere provati con cautela. Nessuno è universalmente efficace e possono persino essere controproducenti.

Il rischio di ricorrenza dipende dal meccanismo che causa la sindrome di Prader-Willi (PWS) nell'individuo:

• La delezione è sporadica e ha un tasso di ricorrenza di ≤1% (tranne nei rari casi in cui è presente un riarrangiamento cromosomico nel padre).

• La disomia uniparentale materna del cromosoma 15 è tipicamente de novo, con un tasso di ricorrenza di ≤1% (eccetto se una traslocazione robertsoniana è presente in uno dei genitori).

• Una parte di coloro che hanno un difetto di imprinting presenta una microdelezione nel centro di imprinting; questo può essere familiare e ha un rischio di ricorrenza del 50% quando lo è. Tuttavia, la maggior parte di coloro che hanno un difetto di imprinting presenta una mutazione epigenetica e il rischio di ricorrenza è ≤1% per questo gruppo.

Basato su studi di popolazione, il tasso di mortalità nella PWS è stimato al 3% all'anno.

In un ampio sondaggio sulle cause di morte nella PWS:

• Le cause più comuni erano insufficienza respiratoria (31%), cardiache (16%), gastrointestinali (10%), infezioni (9%), obesità (7%), embolia polmonare (7%), soffocamento (6%) e incidenti (6%).

• L'età media di morte nei 486 individui con PWS riportati nel 2017 era di 29,5 anni. L'80% di coloro che sono deceduti aveva più di 18 anni.