Brucellosi

Sinonimi: malattia di Bang (dal nome di un veterinario danese), febbre remittente gastrica mediterranea, febbre di Malta, febbre mediterranea, febbre ondulante, febbre delle rocce, febbre di Cipro, febbre di Gibilterra

La malattia fu descritta per la prima volta ai tempi di Ippocrate, anche se l'organismo non fu isolato fino al 1887 quando un medico dell'esercito britannico, David Bruce, isolò l'organismo dalle milze di cinque pazienti con casi fatali a Malta. La malattia prende il nome sia dal suo decorso (febbre ondulante) sia dalla sua localizzazione (febbre di Malta, febbre di Crimea).

Patogenesi

Un bacillo Gram-negativo, aerobico (facoltativo intracellulare) che è endemico in tutto il mondo, causando malattie principalmente negli animali domestici e successivamente trasmesso all'uomo. Le specie colpite includono:

• Capre, pecore, cammelli, volpi, alcune specie di cervi (Brucella melitensis).

• Maiali, renne, bovini, bisonti, lepri, roditori e varie specie di cervi (B. suis).

• Bovini, bisonti, alci, bufali, volpi e varie specie di cervi (B. abortus).

• Cani, coyote (B. canis).

Ci sono molte altre varietà e specie, tra cui B. ovis e il nuovo scoperto B. maris, che colpisce cetacei e foche - una possibile fonte di una nuova malattia professionale.

La maggior parte delle infezioni umane deriva da B. melitensis, la specie più patogena nell'uomo, sebbene B. suis sta emergendo come un agente nel bestiame e potrebbe diventare sempre più importante.

Epidemiologia

• È molto comune in tutto il mondo e si ritiene che sia ampiamente sottostimato (nella Nigeria occidentale oltre il 55% della popolazione è risultato sieropositivo)¹. La frequenza della brucellosi è più alta nelle società più agrarie. L'Asia centrale sta vedendo un grande aumento dei casi². La frequenza riportata negli USA è di 0,02 per 100.000 persone³. È raro nei residenti del Regno Unito⁴. Tuttavia, si dovrebbe mantenere un alto indice di sospetto per le persone che viaggiano da aree endemiche⁵.

• Il Medio Oriente è anche particolarmente ad alto rischio⁶.

• Nei paesi in cui esistono misure adeguate di controllo degli animali (programmi di sorveglianza e vaccinazione), è in gran parte una malattia professionale.

• Tuttavia, le aree considerate ad alto rischio includono⁷:
  

  • Portogallo.

  • Spagna.

  • Grecia.

  • Turchia⁸.

  • Africa del Nord (considerando solo l'area europea)².

Modalità di trasmissione

• Inalazione: il modo più comune nelle aree endemiche, che colpisce agricoltori, pastori (e in particolare le famiglie dove gli animali condividono lo stesso alloggio), tecnici di laboratorio e lavoratori dei macelli.

• Contatto con la pelle (intatta o lesa) o con la membrana mucosa (congiuntivale): lavoratori dei macelli/imballatori di carne, veterinari (in particolare lesioni accidentali da ago o schizzi oculari con vaccini vivi), tecnici di laboratorio e cacciatori.

• Consumo di cibo infetto/contaminato: latte/prodotti lattiero-caseari non trattati (in particolare formaggi non pastorizzati), carne cruda o fegato.

• Da persona a persona (raro): per trasmissione sessuale (non è mai stata ben documentata), allattamento al seno, trasfusione di sangue, trapianto di midollo osseo.

• Bioterrorismo: sebbene sia stata usata come arma dall'ex Unione Sovietica, la brucellosi è meno probabile che venga utilizzata come agente a causa della sua bassa mortalità, anche se la morbilità prolungata potrebbe avere delle attrattive.
  L'organismo può essere liofilizzato migliorando la sua infettività e può sopravvivere nell'ambiente fino a due anni in condizioni di oscurità, freddo e alto CO₂. È probabile che venga distribuito tramite aerosol o contaminazione degli alimenti⁹.

Presentazione

Il punto chiave è pensare alla diagnosi e poi prendere una storia di viaggi e occupazionale. La maggior parte dei casi coinvolge l'esposizione a un animale infetto. Il periodo di incubazione è tipicamente di 5-30 giorni, ma può arrivare fino a sei mesi o forse più a lungo⁹.

Sintomi

La brucellosi può essere asintomatica¹⁰. I sintomi sono generalmente aspecifici. I sintomi possono comparire improvvisamente in 1-2 giorni o gradualmente in sette giorni o più. In uno studio su 84 pazienti¹¹:

• La febbre è stata osservata nel 73% dei pazienti. È un differenziale nella febbre di origine sconosciuta (PUO). Classicamente ondulante ma si verificano altri schemi.

• Artrite/artralgia (nel 64%).

Altri sintomi possono includere malessere, mal di schiena, mal di testa, perdita di appetito, perdita di peso (nelle infezioni croniche), stitichezza, dolore addominale, disturbi del sonno, tosse, dolore ai testicoli e eruzione cutanea (meno comune)²¹¹.

Può essere apirettico nella forma cronica, con mialgia, affaticamento e depressione (differenziale: sindrome da stanchezza cronica)¹².

Segni

• In circa la metà dei pazienti: artrite, dolore spinale¹³.

• In circa un quarto dei pazienti: aspetto malato, pallore, linfoadenopatia, splenomegalia, epatomegalia, epididimo-orchite, eruzione cutanea.

• Meno del 5%: ittero, anomalie del sistema nervoso centrale (SNC), soffio cardiaco, polmonite.

Indagini¹⁴

La diagnosi presuntiva è supportata dal test di rose Bengal (RBT) o dal test di agglutinazione sierica, ma sono necessari ulteriori test di conferma per lo screening; i test positivi devono essere confermati da uno dei test menzionati di seguito:

• Isolamento di Brucella Le spp. dal campione clinico sono considerate lo standard d'oro. Questo comporta l'inoculazione di un campione di sangue nel terreno di coltura di Castaneda, un agar e brodo di infusione cervello-cuore con supplemento selettivo per Brucella.

• Se l'isolamento diretto non è disponibile (una circostanza comune nelle aree con scarse risorse), si può utilizzare il test degli anticorpi, anche se al massimo fornisce prove indirette di contatto¹⁵¹⁶:
  

  • Il miglior test è il metodo di agglutinazione in provetta, che verifica la presenza di anticorpi anti-O-polisaccaride.

  • Titoli di 1:160 o superiori sono diagnostici.

  • Anticorpi immunoglobuline G (IgG) elevati indicano un'infezione recente; anticorpi IgM elevati indicano una malattia attiva.

• Agglutinine brucellari sieriche elevate.

• Le colture del liquido cerebrospinale risultano positive per la brucellosi meno del 50% delle volte, ma i test avanzati di reazione a catena della polimerasi possono rilevare quantità relativamente piccole di DNA di brucella¹⁶.

• Il conteggio dei globuli bianchi è solitamente normale. La leucocitosi è rara e un numero significativo di pazienti è neutropenico.

• Le radiografie semplici delle articolazioni e della colonna vertebrale sono solitamente normali. Occasionalmente si verifica una distruzione ossea alla giunzione disco-vertebrale con osteofiti anteriori e riduzione dello spazio discale. La TC e la scintigrafia ossea hanno un valore limitato a causa della loro inadeguata risoluzione dei tessuti molli e la risonanza magnetica è più sensibile. L'artrocentesi può essere necessaria per escludere artrite settica¹⁷.

• La risonanza magnetica è l'indagine di scelta per la spondilodiscite brucellare. L'imaging a pesatura di diffusione può aiutare a differenziare tra infezione acuta e cronica¹⁸.

• La biopsia epatica o del midollo osseo può essere appropriata in alcuni casi.

Diagnosi differenziale

Questo è piuttosto ampio, dato che i sintomi della brucellosi sono aspecifici. Le condizioni da considerare includono:

• Dolore lombare meccanico.

• Bronchite.

• Malattie causate dall'uso di agenti di guerra biologica.

• Endocardite.

• Gastroenterite.

• Meningite.

• Osteomielite.

• Polmonite.

• Emorragia subaracnoidea.

• Porpora trombocitopenica¹⁹.

• Tubercolosi.

• Infezione del tratto urinario.

Gestione

Dei regimi alternativi attualmente esistenti, solo la combinazione di doxiciclina con gentamicina può essere considerata terapeuticamente adeguata e conveniente, quest'ultimo fattore essendo un ostacolo principale nell'uso dei chinoloni per la brucellosi²⁰²¹. Doxiciclina-rifampicina-aminoglicoside (regime di tripla terapia) e regimi di trattamento più lunghi (>6 settimane) hanno i tassi di fallimento più bassi²². Uno studio sul trattamento della spondilite brucellare ha riportato che erano necessari sei mesi di tripla terapia per prevenire le recidive²³.

Adulti

• La doxiciclina (100 mg PO due volte al giorno per sei settimane) è la monoterapia più appropriata per infezioni semplici; tuttavia, i tassi di recidiva si avvicinano al 40% per il trattamento con monoterapia. NB: sottolineare la necessità di completare l'intero ciclo di sei settimane di antibiotici, poiché non farlo aumenta il rischio di ricaduta.

• La rifampicina (600-900 mg/giorno) viene solitamente aggiunta alla doxiciclina per un ciclo completo di sei settimane. Una revisione Cochrane ha rilevato che la doxiciclina (sei settimane) più la streptomicina (due o tre settimane) era un regime più efficace rispetto alla doxiciclina più la rifampicina (sei settimane). Tuttavia, la streptomicina comporta iniezioni intramuscolari giornaliere ed è più costosa della rifampicina²⁴.

• Nei pazienti con spondilite o sacroileite, la doxiciclina più la streptomicina (1 g/giorno IM per tre settimane) è risultata più efficace della combinazione doxiciclina/rifampicina¹².

• La revisione Cochrane ha rilevato che il regime di chinolone più rifampicina (sei settimane) è leggermente meglio tollerato rispetto a doxiciclina più rifampicina, ma non c'era differenza in termini di efficacia²⁴.

Bambini¹²

• Nei pazienti pediatrici di età superiore ai 12 anni, la terapia raccomandata è la doxiciclina (5 mg/kg/giorno per tre settimane) più gentamicina (5 mg/kg/giorno IM per i primi cinque giorni).

• Per i bambini di età inferiore ai 12 anni, trimetoprim/sulfametossazolo (TMP-SMZ) per tre settimane e un ciclo di cinque giorni di gentamicina sono i più efficaci.

Le donne in gravidanza¹²

• Il trattamento ottimale durante la gravidanza non è stato determinato. Il potenziale teratogeno di molti farmaci è sconosciuto. Il co-trimossazolo è stato utilizzato in casi individuali con successo riportato. Un'altra alternativa è la terapia con rifampicina per almeno 45 giorni, a seconda dell'esito clinico.

Problemi potenziali

• I chinoloni hanno un alto tasso di recidiva quando usati come monoterapia.

• Non esiste una raccomandazione uniforme per il trattamento dell'endocardite. Tuttavia, TMP-SMZ, rifampicina e doxiciclina sono comunemente usati in varie combinazioni. Si raccomanda la sostituzione precoce della valvola infetta, insieme alla terapia medica²⁵.

• Allo stesso modo, non ci sono linee guida di consenso per il trattamento della meningite. Uno studio di caso ha riportato l'uso efficace di TMP-SMZ, rifampicina e ceftriaxone in un bambino di età inferiore a 8 anni²⁶. Negli adulti, il chinolone può essere sostituito da doxiciclina o tetraciclina²⁷.

• I corticosteroidi possono essere indicati nelle infezioni del SNC, in particolare se i sintomi peggiorano a causa dell'eccessiva produzione di antigeni di brucella e della risposta immunitaria, ma mancano prove a supporto della loro efficacia²⁸.

Prognosi²⁹

• La maggior parte dei pazienti guarisce completamente senza complicazioni, se riceve un trattamento antibiotico adeguato.

• Il tasso di recidiva è di circa il 10%, anche con il trattamento.

• La mortalità è rara, una revisione cita una cifra inferiore allo 0,4%. La morte è solitamente associata all'endocardite.

Complicazioni

Le complicazioni sono rare nel paziente che viene trattato adeguatamente:

• Cardiovascolare: la principale complicazione è la necessità di sostituzione della valvola nel paziente con endocardite.

• Osso: disturbi muscoloscheletrici residui possono essere presenti nel paziente con infezione a lungo termine, sacroileite e osteomielite.

• Genitourinario: soprattutto epididimo-orchite.

• Sangue: la porpora trombocitopenica immune è stata descritta come una conseguenza dell'infezione da brucellosi.

• Neurologico: stato mentale, cambiamenti visivi, uditivi (potrebbe essere la causa più comune di perdita dell'udito acquisita in aree endemiche), disfunzione dei nervi cranici e periferici, atassia cerebellare, sindromi spinali, ecc.

• Formazione di ascessi: più comunemente epatici ma anche altrove.

• Sindrome da fatica cronica può essere visto.

• L'infezione in gravidanza può causare aborto, infezioni congenite e neonatali e infezione del team di assistenza al parto³⁰.

Prevenzione

• Questo si basa sul controllo della malattia negli animali, attraverso una combinazione di sorveglianza, macellazione e vaccinazione.

• Pastorizzazione del latte ed evitare il consumo di prodotti lattiero-caseari non pastorizzati, carne cruda o poco cotta.

• Istruzione, abbigliamento protettivo, ventilazione adeguata e disinfezione dei locali e smaltimento sicuro degli scarti, per coloro che sono esposti professionalmente.

• Non è disponibile alcun vaccino umano.