Tubercolosi

Che cos'è latubercolosi?

Tuberculosis (TB) is a chronic granulomatous disease. In humans it is caused by bacteria of the Mycobacterium tuberculosis complex (which includes M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum). Si diffonde più comunemente per inalazione di goccioline infette (rappresenta quasi tutti i casi nel Regno Unito).

I pazienti infettivi espellono un gran numero di micobatteri, che possono sopravvivere nell'ambiente per lunghi periodi di tempo.¹

When M. tuberculosis is first encountered (primary infection), host macrophages in the lung engulf the organisms and carry them to hilar lymph nodes in an attempt to control infection. Some organisms may disseminate via the lymphatics or bloodstream to distant sites.

Piccoli granulomi (tubercoli) si formano intorno al corpo per contenere i micobatteri. Questi possono guarire spontaneamente e i batteri vengono eliminati (nell'80% dei casi)² or bacteria are encapsulated in a defensive barrier but persist in an otherwise healthy individual where the disease is considered dormant.

Solo una piccola percentuale di pazienti progredisce verso la TB manifesta (attiva).

• La tubercolosi miliare si verifica quando l'infezione primaria non è adeguatamente contenuta e invade il flusso sanguigno, provocando una malattia grave.

• Secondary TB is due to subsequent reactivation of semi-dormant M. tuberculosis and is usually precipitated by impaired immune function such as malnutrition, AIDS or immunosuppressive therapy. Reactivation usually occurs in the apex of the lungs and can spread locally or to distant sites.

• La tubercolosi è la seconda causa di morte più comune per malattie infettive dopo l'HIV/AIDS.⁴

• Il tasso di incidenza della tubercolosi è aumentato nel 2021. Si stima che 10,6 milioni di persone abbiano sviluppato la malattia da tubercolosi nel 2021, ma solo il 64% (6,4 milioni) è stato segnalato all'OMS. Il 90% di questi sono adulti e il 6,7% aveva anche l'HIV.

• Nel 2019 si stima che circa 1,8 miliardi di persone (il 23,7% della popolazione mondiale) abbiano avuto un'infezione latente da TB e siano quindi a rischio di sviluppare la malattia attiva da TB.

• Nel 2021, l'incidenza delle notifiche di casi nel Regno Unito è stata di 7,8 per 100.000 persone, il numero e il tasso più bassi registrati da quando i dati di sorveglianza sono stati disponibili per la prima volta nel 2000.⁵

• Nel 2021, il tasso di notifica nella popolazione non nata nel Regno Unito era di 37,6 per 100.000 abitanti rispetto a 2,1 per 100.000 abitanti per coloro che sono nati nel Regno Unito.⁵

• Il calo dei casi di TB è probabilmente dovuto a un miglioramento del controllo della TB, a una riduzione della trasmissione nel Regno Unito e a una diminuzione del numero di migranti provenienti da paesi con un alto carico di TB.

• La prevalenza in Inghilterra è molto più alta nelle grandi aree urbane, con il 35% dei casi segnalati a Londra. C'è una forte correlazione con la deprivazione, la senzatetto e l'abuso di alcol.

• Il numero di casi di tubercolosi resistente a più farmaci o resistente alla rifampicina alla diagnosi in Inghilterra è diminuito tra il 2016 e il 2017.

• La tubercolosi causa un quinto di tutti i decessi delle persone con infezione da HIV.⁶

• La tubercolosi è ancora una delle principali cause di morte, in particolare nell'Africa subsahariana. In gran parte dell'Africa, la tubercolosi è epidemica a causa della maggiore suscettibilità conferita dall'infezione da HIV.⁷

• La tubercolosi nei bambini rappresenta il 20% o più di tutti i casi di tubercolosi in molti paesi con alta incidenza di TB.⁸

Fattori di rischio^{1 2}

• Contatto stretto di paziente con tubercolosi: un paziente con tubercolosi polmonare infettiva non trattata infetterà altre 10-15 persone ogni anno. Il rischio di infezione è legato alla natura e alla durata dell'esposizione, con i membri della famiglia di un caso indice di tubercolosi che hanno una probabilità su 3 di contrarre l'infezione. Il rischio si estende anche agli operatori sanitari e ai contatti stretti a scuola o al lavoro.

• Gruppi di minoranze etniche: Il 72% dei pazienti con tubercolosi proviene da contesti di minoranze etniche (prevalentemente dal Sud Asia e dall'Africa sub-sahariana). Gli individui nati in, o che sono arrivati o tornati da, aree ad alta prevalenza negli ultimi cinque anni, sono particolarmente a rischio. La maggior parte di questi pazienti viene diagnosticata entro cinque anni dall'ingresso nel Regno Unito, ma il loro rischio di sviluppare la tubercolosi nel corso della vita rimane superiore alla media e si estende ai loro figli e ai contatti stretti nati nel Regno Unito. I tassi di infezione sono particolarmente elevati nelle persone provenienti dal subcontinente indiano e dall'Africa sub-sahariana.

• Pazienti senzatetto, persone con dipendenza da alcol e altri tossicodipendenti: la povertà, la malnutrizione, il sovraffollamento e le cattive condizioni abitative favoriscono la diffusione della tubercolosi. Le stime accurate dei tassi di tubercolosi tra le persone senza fissa dimora sono sconosciute, ma si pensa che siano più di 150 volte la media del Regno Unito. Le persone che sono state recentemente in prigione possono anche essere a rischio aumentato.

• Pazienti HIV-positivi e altri immunocompromessi: a livello mondiale, fino al 60% dei pazienti affetti da AIDS sviluppa la tubercolosi e la malattia rappresenta un terzo di tutti i decessi correlati all'AIDS. I tassi di tali infezioni concomitanti nel Regno Unito sono proporzionalmente bassi, ma almeno il 3% delle persone con tubercolosi è sieropositivo.⁹ Patients on immunosuppressant drugs are particularly at risk (eg, infliximab and etanercept, azathioprine, ciclosporin, etc).

• Pazienti anziani: infezione tubercolare latente (LTBI) può riattivarsi nei pazienti anziani.

• Altre condizioni: malattia debilitante (soprattutto tumori ematologici e alcuni tumori solidi), steroidi a lungo termine, diabete, malattia renale allo stadio terminale, silicosi e gastrectomia/bypass digiuno-ileale comportano tutti un rischio aumentato.

• Bambini: i bambini piccoli sono particolarmente suscettibili alle infezioni micobatteriche, a causa dei loro sistemi immunitari immaturi. I bambini stessi sono raramente infettivi, poiché la malattia cavitaria è rara, ma spesso hanno un contatto infettivo stretto.

Tubercolosi resistente ai farmaci¹⁰

• La TB MDR (resistente a più di un farmaco) e la TB ampiamente resistente ai farmaci (resistente a più di tre farmaci) sono problemi globali in crescita con alta mortalità che minacciano di destabilizzare i programmi di controllo della TB in diverse parti del mondo.¹¹

• Nel 2012, il carico globale stimato di TB MDR era di 450.000, inclusi 300.000 casi incidenti di TB MDR.

• Nel corso di un periodo di cinque anni, c'è stato un aumento allarmante del numero di pazienti con TB MDR e TB ampiamente resistente ai farmaci in Europa orientale, Asia e Africa meridionale.¹² In 2012, approximately half of the incident cases of MDR TB were in China, India, and Russia.

• Quasi il 4% di tutti i nuovi casi di TB e più del 20% di quelli con una storia precedente di trattamento per TB sono stati stimati come MDR TB.

• Entro la fine del 2012, 92 paesi avevano segnalato casi di tubercolosi estremamente resistente ai farmaci, inclusi 13 paesi e territori che avevano segnalato più di dieci casi di tubercolosi estremamente resistente ai farmaci in un solo anno. La percentuale media di casi di tubercolosi estremamente resistente ai farmaci tra i casi di tubercolosi multiresistente era del 9,6%.

• I casi di tubercolosi con resistenza estesa ai farmaci possono essere praticamente intrattabili, a seconda del livello di resistenza ai farmaci di seconda linea.

It is possible to contract TB soon after transmission occurs; however, it is thought that most TB cases in the UK occur from LTBI, da un'esposizione che si è verificata molto tempo prima che si sviluppasse la tubercolosi⁵ .

L'insorgenza della tubercolosi è insidiosa. L'infezione primaria è solitamente asintomatica. La presentazione dell'infezione secondaria è variabile e spesso non specifica.

Un alto indice di sospetto nei pazienti di particolari gruppi a rischio è essenziale per fare una diagnosi. La tubercolosi può colpire tutti gli organi e i sistemi del corpo. La tubercolosi extrapolmonare è più comune nei bambini o negli immunosoppressi.

• Sintomi generali: affaticamento, malessere, febbre, perdita di peso, anoressia, mancata crescita e piressia di origine sconosciuta (PUO).

• Polmonare: respiratory TB accounts for 60% of cases in the UK. Symptoms include chronic, productive cough with purulent ± bloodstained sputum. May result in lobar collapse, bronchiectasis, pleural effusion and pneumonia.

• Genitourinario: il sito più comune al di fuori dei polmoni spesso si presenta con piuria 'sterile'. Possono esserci lesioni renali, salpingite, ascessi e infertilità nelle donne e gonfiore dell'epididimo negli uomini.

• Muscoloscheletrico: pain, arthritis, osteomyelitis and abscess formation (eg, loin mass or psoas abscess from spinal TB), nerve root compression, isolated bone or joint lesions (monoarthritis). See also the separate Tubercolosi Spinale articolo.

• Sistema nervoso centrale: tuberculous meningitis and tuberculomas - initially nonspecific symptoms (headache, vomiting, altered behaviour) followed by diminished consciousness ± focal neurological signs.

• Gastrointestinale: principalmente lesioni ileocecali (dolore addominale, gonfiore, ostruzione e simulazione di appendicite) ma la diffusione peritoneale occasionale causa ascite.

• Linfoghiandole: coinvolgimento dei linfonodi ilari, paratracheali o superficiali. I linfonodi palpabili possono essere inizialmente teneri, fermi e discreti, ma successivamente agglomerati e suppurativi con seni che drenano.

• Pelle: erythema nodosum (represents an early immunological response to infection), skin sinus formation ('scrofuloderma'), erythema induratum. See also the separate Eritema Nodoso, Eritema Induratum e Infezioni Cutanee Micobatteriche articles.

• Pericardico: inizialmente aspecifici; possono essere segni di versamento pericardico (pulsus paradoxus, elevata JVP) o pericardite costrittiva.

TB must not be forgotten and must be suspected amongst the differential diagnosis for carcinoma, linfoma, polmonite, PUO, fibrotic lung disease (eg, sarcoidosi, polmonite da ipersensibilità, pneumoconiosi e silicosi), chronic diseases such as anoressia nervosa e diabete.

• CXR is essential even in non-pulmonary disease, as there may have been pulmonary infection:
  

  • La TB primaria di solito si presenta come una porzione apicale centrale con un infiltrato del lobo inferiore sinistro o un versamento pleurico.

  • Tubercolosi riattivata - non c'è versamento pleurico e le lesioni sono in posizione apicale.

  • Una malattia grave con una scarsa risposta immunitaria può produrre un'immagine simile a semi di miglio sulla radiografia del torace. Da qui il nome tubercolosi miliare.

  • La tubercolosi polmonare è improbabile con una radiografia del torace normale.

  
  Even patients with non-pulmonary disease may have CXR findings due to initial lung infection. Remember that other infections may mimic CXR appearance. Typical TB appearances include:
  

  • Patchy or nodular shadows in the upper zones, loss of volume, fibrosis ± cavitation.

  • Ombre uniformi di 1-10 mm in tutto il polmone nella TB miliare.

• Campioni microbiologici:

  • Request rapid diagnostic nucleic acid amplification tests for the M. tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) su campioni primari se vi è sospetto clinico di malattia da TB.

  • La diagnosi certa si basa sull'isolamento dell'organismo infettante, e i successivi test di sensibilità possono essere utilizzati per guidare la terapia antibiotica. L'isolamento dell'organismo può essere difficile.

  • Respiratory TB:
    

    • Invia almeno tre campioni di espettorato spontaneo per coltura e microscopia (incluso un campione del primo mattino).

    • Se non è possibile ottenere campioni di espettorato spontaneo, considerare la broncoscopia e il lavaggio o, nei bambini, i lavaggi gastrici.

    • Prendere campioni prima di iniziare il trattamento o entro sette giorni dall'inizio.

    • Inizia il trattamento senza i risultati della coltura se ci sono segni e sintomi clinici di TB, e completa il trattamento anche se i risultati della coltura sono negativi.

    • Invia campioni autoptici per la coltura se si sospetta la tubercolosi respiratoria.

    • Se l'espettorato non può essere espulso o i campioni ripetuti sono negativi, si dovrebbe considerare la broncoscopia e i lavaggi bronchiali.

  • Non-respiratory TB:
    

    • Discutere i vantaggi e gli svantaggi della biopsia e dell'aspirazione con ago con il paziente.

    • Invia campioni in un contenitore asciutto per la coltura della tubercolosi. Questi possono essere biopsie dei linfonodi, pus aspirato, urina del mattino presto o qualsiasi altro campione.

    • Iniziare il trattamento farmacologico, se l'istologia e il quadro clinico sono coerenti con la TB, prima che i risultati della coltura siano disponibili.

    • Continua il trattamento anche se i risultati della coltura sono negativi.

    • La radiografia del torace (CXR) dovrebbe essere eseguita per la TB respiratoria coesistente in tutti i pazienti con TB non respiratoria. Dovrebbero essere considerate anche altre indagini.

• Samples are analysed by:
  

  • Colorazione con il metodo di Ziehl-Neelsen (ZN) e microscopia diretta rapida per bacilli acido/alcol-resistenti.

  • Culture on a Löwenstein-Pendenza di Jensen che richiede 4-8 settimane a causa della lenta crescita batterica.

  
  Antibiotic sensitivity cultures take a further 3-4 weeks. Rapid detection of rifampicin resistance from cultured M. tuberculosis is now possible using molecular techniques. Results are fairly accurate and allow appropriate treatment to begin more promptly; however, results must still be confirmed with conventional techniques.

• Laboratory tests:
  

  • Fattori di rischio - controlla lo stato di HIV, epatite B ed epatite C.

  • Only perform rapid diagnostic tests (molecular probes) on primary specimens:
    

    • Quando la conferma rapida della TB modificherebbe la cura del paziente.

    • Prima di avviare grandi iniziative di tracciamento dei contatti.

  • Se i segni clinici e i risultati dei test suggeriscono una meningite tubercolare, inizia il trattamento anche quando i risultati dei test rapidi sono negativi (possono verificarsi falsi negativi).

  • If risk assessment suggests MDR TB then:
    

    • Esegui test diagnostici rapidi per la resistenza alla rifampicina.

    • Inizia le misure di controllo delle infezioni e tratta la TB MDR in attesa dei risultati dei test.

See the separate Prevenzione e Screening della Tubercolosi articolo.

• Offer Mantoux testing to diagnose LTBI in people who are either household contacts or close work or school contacts (aged 5 years and older) of all patients diagnosed with active TB.¹

• Poiché il test di Mantoux può risultare positivo nei pazienti che hanno avuto il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) vaccine, interferon gamma testing is recommended as a second-line test for people whose Mantoux testing shows positive results, or instead of Mantoux test in people for whom Mantoux testing may be less reliable - for example, BCG-vaccinated people.

• Se il test di Mantoux è inconcludente, indirizza la persona a uno specialista in tubercolosi.

• Notifica: tutti i casi di TB devono essere notificati ai sensi del Regolamento di Sanità Pubblica (Malattie Infettive) del 1988, per fornire dati di sorveglianza e per avviare il tracciamento dei contatti e l'intervento infermieristico. Il medico che sospetta la diagnosi è legalmente responsabile della notifica al consulente per il controllo delle malattie trasmissibili (CCDC).

• Personale e servizi: tutte le autorità sanitarie dovrebbero avere una politica integrata per la prevenzione e il controllo della tubercolosi. La maggior parte dei casi può essere gestita come pazienti ambulatoriali, ma potrebbe essere necessario un ricovero occasionale. I pazienti con sospetta tubercolosi dovrebbero essere ricoverati in una stanza singola ventilata verso l'esterno fino a quando non si dimostri che non sono infettivi. Si dovrebbe anche considerare la probabilità di tubercolosi multiresistente e lo stato immunitario degli altri pazienti nel reparto. Solo i medici con formazione completa ed esperienza nella gestione della tubercolosi, con accesso a infermieri specialisti in tubercolosi e visitatori sanitari, dovrebbero essere responsabili dei pazienti con tubercolosi respiratoria.

Trattamento farmacologico²

• Per le persone con tubercolosi attiva senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale, offrire isoniazide (con piridossina), rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per due mesi, quindi isoniazide (con piridossina) e rifampicina per ulteriori quattro mesi.

• Per le persone con TB attiva del sistema nervoso centrale, offrire isoniazide (con piridossina), rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per due mesi, quindi isoniazide (con piridossina) e rifampicina per ulteriori 10 mesi.

• Modificare il regime di trattamento in base ai test di suscettibilità ai farmaci.

• La tubercolosi resistente ai farmaci richiederà una valutazione, gestione e monitoraggio specialistico accurato.

• Patients with HIV co-infection should be treated in line with the British HIV Association guideline. ¹⁵

Conformità
Questo è un fattore determinante per il successo del trattamento farmacologico, poiché è essenziale prevenire il fallimento del trattamento e l'acquisizione di resistenza ai farmaci. Un paziente dovrebbe sempre essere consapevole della propria diagnosi e preparato per un lungo corso di trattamento.

La terapia supervisionata può migliorare l'aderenza in alcuni gruppi di trattamento. La terapia osservata direttamente (DOT) di solito non è necessaria - ma i pazienti dovrebbero essere valutati per l'aderenza all'inizio della terapia; la DOT può essere appropriata per i senzatetto, ecc. Tutti i pazienti dovrebbero avere un operatore di riferimento da contattare per ulteriori informazioni.²

Farmaci di prima linea¹⁶

Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono associate a tossicità epatica. La funzione epatica dovrebbe essere controllata prima del trattamento con questi farmaci.

Coloro che hanno una malattia epatica preesistente o dipendenza da alcol dovrebbero sottoporsi a controlli frequenti, in particolare nei primi due mesi. I pazienti e i loro assistenti devono essere informati attentamente su come riconoscere i segni dei disturbi epatici e consigliati di interrompere il trattamento e cercare immediata assistenza medica se si manifestano sintomi di malattia epatica.

La funzione renale dovrebbe essere controllata prima del trattamento con farmaci antitubercolari e dovrebbero essere effettuati adeguamenti appropriati del dosaggio. La streptomicina e l'etambutolo dovrebbero essere evitati nei pazienti con insufficienza renale, ma se utilizzati, la dose dovrebbe essere ridotta e la concentrazione plasmatica del farmaco monitorata.

Gli effetti collaterali dell'etambutolo sono in gran parte limitati a disturbi visivi sotto forma di perdita di acuità, daltonismo e restrizione dei campi visivi. I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente la terapia se sviluppano un deterioramento della vista e di cercare prontamente ulteriori consigli. L'interruzione precoce del farmaco è quasi sempre seguita dal recupero della vista. L'acuità visiva dovrebbe essere testata con la tabella di Snellen prima del trattamento con etambutolo.

L'isoniazide è molto efficace e il suo unico effetto collaterale comune è la neuropatia periferica, che è più probabile che si verifichi in presenza di fattori di rischio preesistenti come diabete, dipendenza da alcol, malattia renale cronica, gravidanza, malnutrizione e infezione da HIV. In queste circostanze, la piridossina 10 mg al giorno dovrebbe essere somministrata profilatticamente dall'inizio del trattamento.

Durante i primi due mesi ('fase iniziale') di somministrazione di rifampicina, è comune un disturbo transitorio della funzione epatica con elevati livelli di transaminasi sieriche, ma generalmente non richiede alcun cambiamento del trattamento. Occasionalmente, una tossicità epatica più grave richiede un cambiamento del trattamento, in particolare in coloro che hanno una malattia epatica preesistente.

Rifampicin induces hepatic enzymes which accelerate the metabolism of several drugs, including oestrogens, corticosteroids, phenytoin, sulfoniluree, e anticoagulanti.

Farmaci di seconda linea¹⁶

Gli agenti di seconda linea sono utilizzati dagli specialisti in determinate situazioni (ad esempio, resistenza e intolleranza) e includono amikacina, capreomicina, cicloserina, macrolidi (azitromicina, claritromicina) e chinoloni (moxifloxacina, levofloxacina). La streptomicina non è autorizzata e ora è raramente utilizzata nel Regno Unito.

Treatment of LTBI should be considered for people in the following groups, once active TB has been excluded by CXR and examination.

• People identified through screening who are: 35 years or younger, any age with HIV, any age and a healthcare worker, and are either:
  

  • Mantoux-positive (6 mm or greater), and without prior BCG vaccination; oppure

  • Fortemente positivo al test di Mantoux (15 mm o più), positivo all'interferone gamma e con precedente vaccinazione BCG.

• Bambini di età compresa tra 1 e 15 anni identificati attraverso screening opportunistico come: fortemente positivi al test di Mantoux (15 mm o più), e positivi all'interferone gamma (se questo test è stato eseguito), e senza precedente vaccinazione BCG.

• Persone con evidenza di cicatrici da TB su CXR, e senza una storia di trattamento adeguato.

• People with HIV who are in close contact with people with sputum-smear-positive respiratory TB should have active disease excluded and then be given treatment for LTBI.

People who have agreed to receive treatment for LTBI should be started on:

• O sei mesi di isoniazide o tre mesi di rifampicina e isoniazide per persone di età compresa tra 16 e 35 anni non note per avere l'HIV.

• Either six months of isoniazid or three months of rifampicin and isoniazid for people older than 35 in whom treatment for LTBI is recommended, and who are not known to have HIV.

• Sei mesi di isoniazide per persone di qualsiasi età che hanno l'HIV.

• Sei mesi di rifampicina per i contatti, di età pari o inferiore a 35 anni, di persone con TB resistente all'isoniazide.

For children requiring treatment for LTBI, un regime di tre mesi di rifampicina e isoniazide o sei mesi di isoniazide dovrebbe essere pianificato e iniziato, a meno che il bambino non sia noto per essere HIV-positivo, nel qual caso dovrebbero essere somministrati sei mesi di isoniazide.

Gruppi a rischio

Certain groups of people with LTBI are at increased risk of going on to develop active TB, including people who are HIV-positive, injecting drug users, those who have had solid organ transplantation, have a haematological malignancy, have had a jejuno-ileal bypass, have chronic kidney disease or receive haemodialysis, have had a gastrectomy, are receiving anti-tumour necrosis factor-alpha treatment, or have silicosis.

La maggior parte dei pazienti con una diagnosi di tubercolosi ha un buon esito perché sono disponibili trattamenti efficaci. Senza trattamento, il tasso di mortalità per tubercolosi è superiore al 50%.¹³

I seguenti hanno maggiori probabilità di avere una prognosi peggiore:

• Persone agli estremi dell'età - anziani, neonati e bambini piccoli.

• Persone che sperimentano un ritardo nel ricevere il trattamento.

• Persone che hanno evidenza radiologica di diffusione estesa.

• Persone con compromissione respiratoria grave che richiedono ventilazione meccanica.

• Persone che sono immunosoppresse.

• Persone con tubercolosi resistente a più farmaci (MDR).

La maggior parte delle persone con tubercolosi ha un decorso benigno, ma le complicazioni sono più probabili quando le persone hanno fattori di rischio per un esito peggiore - come sopra. Queste complicazioni includono:

• Distruzione estesa dei polmoni.

• Damage to cervical sympathetic ganglia leading to sindrome di Horner.

• Sindrome da distress respiratorio acuto.

• Diffusione miliare (tubercolosi disseminata), inclusa la meningite tubercolare.

• Empiema.

• Pneumotorace.

• Systemic amiloidosi.