Carenza di proteina S

La proteina S è una proteina anticoagulante dipendente dalla vitamina K. Il meccanismo della proteina S è stato uno dei meno compresi tra le proteine della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, ma ha un ruolo centrale nella regolazione della coagulazione¹. Una carenza di proteina S predispone a tromboembolia venosa ricorrente e perdita fetale²³.

La proteina S è un cofattore per l'azione della proteina C attivata (APC) sul fattore V attivato e sul fattore VIII attivato⁴. 60% of protein S in the plasma is inactive, being bound to a binding protein. Protein S deficiency is associated with an increased risk of thrombosis. Both quantitative and qualitative abnormalities of protein S have been identified. Excessive binding of protein S to C4b-binding protein may result in a deficiency of active protein S in the plasma. Three types of carenza di proteina S have been described:

• Tipo I: un difetto quantitativo causato da anomalie genetiche che comportano una ridotta produzione di proteine strutturalmente normali. Sia i livelli di antigene della proteina S totale che libera sono ridotti.

• Tipo II: un difetto qualitativo (funzionale); tuttavia, è diventato evidente che alcuni individui con resistenza APC ereditaria o acquisita sono stati erroneamente diagnosticati come affetti da carenza di proteina S di tipo II⁵.

• Deficienza di tipo III: l'antigene della proteina S libera è ridotto; il livello totale dell'antigene della proteina S è normale.

È stato suggerito che le carenze di proteina S di tipo I e tipo III possano essere varianti fenotipiche dello stesso disturbo genetico⁵.

Eziologia

• Ereditario: autosomico dominante.

• Trombosi acuta.

• Carenza di vitamina K.

• Warfarin.

• Sindrome nefrosica.

• Malattia del fegato.

• Anticorpi antifosfolipidi.

• Coagulazione intravascolare disseminata.

I livelli di proteina S diminuiscono progressivamente durante la gravidanza e sono ridotti in misura minore nelle donne che usano contraccettivi orali contenenti estrogeni o terapia ormonale sostitutiva⁵.

Epidemiologia

• La prevalenza è dello 0,03-0,13% della popolazione normale⁶.

• La prevalenza è del 3% nei pazienti con tromboembolismo venoso⁵.

• Le prove disponibili suggeriscono che l'effetto della carenza di proteina S è il risultato dell'interazione con altri difetti⁵.

Presentazione

• Lo stato omozigote è associato a una grave porpora fulminante neonatale pericolosa per la vita o a una trombosi venosa massiva.

• La carenza eterozigote di proteina S aumenta anche il rischio di sviluppare trombosi⁷.

• Porpora fulminante (porpora grave diffusa con danni estesi ai tessuti e desquamazione della pelle) nei neonati con difetto omozigote.

• Trombosi venosa: durante la prima infanzia negli omozigoti; include trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi venosa cerebrale.

• I sindromi ipercoagulabili ereditari colpiscono principalmente le vene e solo raramente causano trombosi arteriosa. Ci sono solo dati contrastanti e inconcludenti riguardo alle implicazioni della carenza di proteina S con l'ictus arterioso⁸.

• Storia familiare di trombosi.

• Sindrome postflebitica: complicanza cronica della trombosi; dolore, gonfiore e possibilmente ulcerazione cutanea e indurimento nella gamba.

Diagnosi differenziale

Altre cause di trombofilia.

Indagini

• Una storia familiare è essenziale per valutare l'associazione tra la carenza di un paziente e il rischio di malattia trombotica del paziente.

• Protein S antigen:
  

  • La sovradiagnosi della carenza di proteina S (falsi positivi) è un rischio.

  • I laboratori possono testare l'antigene della proteina S come antigene totale (inclusa la frazione legata alla proteina) o come antigene della proteina S libera. Sia la proteina S libera che quella totale vengono misurate con metodi ELISA.

  • I livelli di proteina S totale aumentano con l'età, ma i livelli di proteina S libera non sono influenzati dall'età.

  • L'antigene della proteina S libera dovrebbe essere testato per qualsiasi paziente sospettato di avere carenze di proteina S e il dosaggio totale della proteina S non è necessario di routine.

  • Functional protein S:
    

    • Difficile da eseguire e altri fattori possono influenzare i risultati - ad esempio, il difetto genetico del fattore V di Leiden, che è un'altra causa comune di trombofilia ereditaria che interferisce con la funzione della proteina C.

    • Il test funzionale per la carenza di proteina S dovrebbe essere considerato se gli altri risultati dei test sono normali e se è possibile eseguire un test affidabile dopo aver escluso altri difetti interferenti.

• Test di coagulazione: inclusi APTT, tempo di protrombina, livello di fibrinogeno, degradazione della fibrina, test del D-dimero.

• Test per altri fattori di rischio trombotico, inclusi il livello di antitrombina, un test plasmatico per la resistenza all'APC o un test genetico per il fattore V Leiden e la protrombina G20210A. Potrebbero essere necessari test per il plasminogeno, la disfibrinogenemia, l'anticoagulante lupico e un anticorpo anticardiolipina.

• Indagine sulla malattia trombotica, inclusi Doppler, venografia con contrasto, risonanza magnetica e scintigrafia ventilazione/perfusione del torace.

Gestione

• I rischi di sanguinamento del paziente devono essere valutati su base individuale per qualsiasi raccomandazione profilattica. Nessuna prescrizione unica si adatta a tutti i casi.

• Prevention of thrombosis: avoid any drugs that predispose to thrombosis (eg, combined oral contraceptives). See separate Prevenzione del Tromboembolismo Venoso articolo.

• Acute thrombosis: see separate Trombosi Venosa Profonda e Embolia Polmonare articoli.

• Pregnancy: see separate Tromboembolismo venoso in gravidanza articolo.

Prognosi

• Ereditario: le persone che sono omozigoti e molte che sono eterozigoti hanno un rischio aumentato di trombosi. Tuttavia, alcune persone che sono eterozigoti non svilupperanno mai una trombosi.

• La prognosi dipende quindi dalla diagnosi precoce, da misure efficaci per prevenire la trombosi e dalla gestione efficace di qualsiasi trombosi che si verifichi.

• La prognosi per la carenza di proteina S non ereditaria dipenderà in gran parte dalla natura della causa sottostante.