Amiloidosi

Cos'è l'amiloidosi?

L'amyloidosi è un disturbo clinico causato dall'accumulo extracellulare e/o intracellulare di fibrille di amiloide anormali e insolubili che alterano la normale funzione dei tessuti.

Le proteine che formano fibrille amiloidi differiscono in dimensione, funzione, sequenza di aminoacidi e struttura nativa, ma diventano aggregati insolubili che sono simili in struttura e proprietà.

Negli esseri umani ci sono circa 23 proteine diverse e non correlate note per formare fibrille amiloidi in vivo. Tutti i tipi di amiloide sono costituiti da una proteina fibrillare principale che definisce il tipo di amiloide (circa il 90%) più vari componenti minori.

L'amiloide è classificato chimicamente. Le amiloidosi sono indicate con una A maiuscola (per amiloide) seguita dall'abbreviazione della proteina fibrillare:

Amiloidosi AA¹

• AA è una proteina del siero amyloid A a sequenza normale, che è una reattante da fase acuta prodotta principalmente dal fegato in risposta a molteplici citochine. Solo una minoranza di pazienti con livelli elevati di amyloid A nel siero sviluppa amiloidosi.²

• L'amyloidosi sistemica AA è una complicanza a lungo termine di diversi disturbi infiammatori cronici - ad esempio, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattia di Crohn, neoplasie e condizioni che predispongono a infezioni ricorrenti.

• L'incidenza di AA nell'artrite reumatoide e in altre artriti croniche è diminuita grazie all'uso di terapie antinfiammatorie e immunosuppressive più efficaci.

• Il danno agli organi deriva dal deposito extracellulare di frammenti proteolitici della proteina reattiva della fase acuta serum amyloid A (SAA) sotto forma di fibrille di amiloide.

• Solo una minoranza di pazienti con infiammazione di lunga durata presenta effettivamente amyloidosi AA.

• I reni, il fegato e la milza sono gli organi principali colpiti dai depositi di amiloide AA. In oltre il 90% dei pazienti, la proteinuria, la sindrome nefrosica e/o la disfunzione renale dominano il quadro clinico all'esordio.

• Se non trattata efficacemente, si sviluppa la malattia renale allo stadio terminale e è necessaria la terapia di sostituzione renale. La prognosi, anche con trattamento, è sfavorevole.

Amiloidosi AL³

• Gli organi coinvolti includono il cuore, i reni, i nervi periferici, il tratto gastrointestinale, le vie respiratorie e quasi qualsiasi altro organo. AL era precedentemente conosciuta come amiloidosi primaria.

• L'amiloidosi AL deriva dall'accumulo extracellulare di catene leggere di immunoglobuline monoclonali che formano fibrille (più comunemente di tipo lambda). La maggior parte dei pazienti mostra evidenza di gammopatia monoclonale isolata o mieloma asintomatico, e la comparsa di amiloidosi AL in pazienti con mieloma multiplo sintomatico o altri disordini linfoproliferativi B è insolita.

• L'amiloidosi AL è il tipo più comune di amiloidosi sistemica nei paesi sviluppati, con un'incidenza stimata di nove casi per milione all'anno. L'età media dei pazienti diagnosticati è di 65 anni e meno del 10% dei pazienti ha meno di 50 anni.

• La presentazione clinica è molto varia a causa del grande numero di tessuti o organi che possono essere interessati. I sintomi più comuni alla presentazione sono debolezza e dispnea.

• Le manifestazioni renali sono le più frequenti, interessando due terzi dei pazienti al momento della diagnosi, con proteinuria massiva, sindrome nefrosica e funzione renale compromessa nella metà dei pazienti.

• Il coinvolgimento cardiaco è presente alla diagnosi in oltre il 50% dei pazienti e porta a una cardiomiopatia restrittiva.

• La diagnosi si basa sull'esame istologico di un sito coinvolto che mostra depositi di amiloide positivi al Congo rosso, con tipica birefringenza verde mela sotto luce polarizzata, che si colorano positivamente con un anticorpo anti-LC tramite immunoistochimica e/o immunofluorescenza.

• In considerazione della natura sistemica della malattia, biopsie non invasive, come l'aspirazione del grasso addominale, dovrebbero essere prese in considerazione prima di effettuare biopsie dagli organi coinvolti, al fine di ridurre il rischio di complicanze emorragiche.

• Il trattamento dell'amiloidosi AL si basava sulla chemioterapia. Le opzioni terapeutiche standard includono melphalan ad alta dose seguito da trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o melphalan orale con desametasone.⁴

• Il nuovo trattamento ora include daratumumab più bortezomib, ciclofosfamide e desametasone.⁵

• La cardiopatia amiloide dovrebbe essere trattata con diuretici. L'amiodarone e l'impianto di pacemaker dovrebbero essere considerati nei pazienti con anomalie del ritmo o della conduzione. Il trapianto di cuore e di rene può essere preso in considerazione.

• La sopravvivenza nell'amiloidosi AL dipende dalla natura e dalla gravità del coinvolgimento degli organi, nonché dalla risposta al trattamento. La presenza e la gravità della cardiopatia amiloide sono i principali fattori prognostici avversi. ⁵

Amiloidosi da transtiretina (ATTR)⁶

• ATTR è la forma sistemica ereditaria più frequente di amiloidosi. ATTR è una malattia autosomica dominante ma è associata a almeno 100 diverse mutazioni della transtiretina (TTR).

• Ogni variante coinvolge organi diversi. Possono verificarsi neuropatia periferica e cardiomiopatia, così come compromissione renale e proteinuria.

• La nefropatia colpisce pazienti con neuropatia a insorgenza tardiva, bassa penetranza in famiglia e disritmie cardiache.

• La microalbuminuria può essere la prima manifestazione del disturbo, anche prima dell'insorgenza della neuropatia.

• Depositi di amiloide renale si verificano comunemente, anche in assenza di anomalie urinarie.

• La necessità di emodialisi è associata a una scarsa sopravvivenza.

• Il trattamento principale per la neuropatia è il trapianto di fegato.⁷

• Potrebbe essere presa in considerazione anche la trasplantazione di cuore o rene.

Altre forme di amiloidosi

• Amiloidosi a catene leggere è stato segnalato solo in alcuni pazienti.

• Beta₂-amiloidosi della microglobulina La proteina precursore è la componente della catena leggera del complesso maggiore di compatibilità. È associata a malattia renale cronica.

• < b>Amiloidosi associata alla sindrome periodica associata a Cryopyrin (CAPS)< /b> include il sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS), la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la malattia infiammatoria multisistemica a insorgenza neonatale (NOMID). I pazienti con CAPS presentano livelli cronicamente elevati di reattanti da fase acuta, in particolare la proteina C-reattiva ad alta sensibilità a causa dell'aumento dei livelli di interleuchine.

• Amiloidosi renale ereditaria Sono un gruppo di condizioni ciascuna correlata a mutazioni in una specifica proteina. Devono essere considerate quando una biopsia renale mostra deposizione di amiloide e quando la storia familiare suggerisce una malattia autosomica dominante.

• < b>Amiloide del sistema nervoso centrale< /b> include beta-amyloid proteico (trovato nella demenza di Alzheimer) e amiloidosi da proteina prionica (trovata nella malattia di Creutzfeldt-Jakob).

L'amiloidosi è una malattia rara. Tuttavia, l'amiloidosi sistemica continua ad essere fatale ed è responsabile di circa 1 decesso ogni 1.500 all'anno nel Regno Unito.⁸

L'amiloidosi a catena leggera sistemica (AL) è la più comune tra le amiloidosi sistemiche, ma sempre più spesso viene diagnosticata l'amiloidosi cardiaca da transtiretina selvaggia (ATTRwt).⁹

La causa della produzione di amiloide e della sua deposizione nei tessuti è sconosciuta. I potenziali fattori eziologici variano a seconda del sottotipo di amiloide - vedere 'Classificazione', sopra.

Le persone a rischio di amiloidosi AA includono coloro che soffrono di malattie infiammatorie croniche come l'artrite reumatoide, l'artrite psoriasica, l'artrite giovanile cronica, la spondilite anchilosante nei bambini, la malattia infiammatoria intestinale e la febbre mediterranea familiare.

Questi sono in gran parte determinati dall'organo o dal sistema interessato e l'immagine è spesso confusa dalla malattia sottostante, che può essere fatale prima che si sospetti l'amiloidosi.

Tipicamente, nell'amiloidosi si osserva una combinazione di sintomi che coinvolgono più di un sistema - ad esempio, affaticamento, perdita di peso, facile ecchimosi, mancanza di respiro, edema periferico, alterazioni sensoriali, sindrome del tunnel carpale e ipotensione ortostatica.

Segni

• Potrebbe essere osservata una malattia renale inspiegata, soprattutto in presenza di sindrome nefrosica o cardiomiopatia restrittiva (soprattutto se entrambe insieme):

  • Proteinuria massiva con reni normali o leggermente ingranditi.

  • L'amyloidosi cardiaca provoca una cardiomiopatia restrittiva infiltrativa che porta a un'insufficienza cardiaca progressiva.¹⁰

• Epatomegalia marcata con malattia renale:

  • La malattia da amiloidosi epatica provoca epatomegalia, ma raramente itterizia.

  • È stato segnalato un'epatomegalia massiva.

  • I risultati degli esami epatici di solito sono normali, ma può essere osservata un'innalzamento della fosfatasi alcalina.

  • Occasionalmente, l'ipertensione portale può verificarsi con varici esofagee e ascite.

• Deposizione di amiloide cardiaco, che provoca una cardiomiopatia infiltrativa/restrittiva, è una caratteristica frequente dell'amiloidosi.¹¹

• Polineuropatia sensoriale di tipo guanto e calza:

  • Soprattutto la sindrome del tunnel carpale, che può precedere significativamente la diagnosi.

  • Il 20% dei casi presenta una neuropatia periferica.

• Opacità vitreali o coinvolgimento di altri organi principali suggeriscono amyloidosi ereditaria.

• Sintomi sottili di disturbo autonomico:

  • Ipotensione ortostatica o satiety precoce.

• Amyloidosi polmonare.¹²

• L'amiloide gastrointestinale può causare:

  • Anomalie della motilità esofagea, atonia gastrica, anomalie della motilità dell'intestino tenue e crasso e pseudo-ostruzione.

  • Malassorbimento.

  • Sanguinamento.

  • Macroglossia, comune nelle amiloidosi primarie e correlate al mieloma.

• Lesioni cutanee:

  • Porpora periorbitale spontanea - segno degli occhi di procione.

• Un gozzo duro, simmetrico e non dolente, che ricorda la tiroidite di Hashimoto, può essere causato dall'amiloidosi della ghiandola tiroidea.

• Malattia renale cronica (con reni di dimensioni normali).

• Diabete mellito.

• Sarcoidosi.

• Linfoma.

• Mieloma multiplo.

• Capillari fragili - scorbuto o Sindrome di Ehlers-Danlos.

• Macroglossia.

• Sindrome di Down.

• Neoplasia - linfangioma, ipotiroidismo, acromegalia.

Si sospetta l'amyloidosi sulla base dei sintomi e dei segni descritti sopra, ma può essere diagnosticata solo mediante biopsia.¹³

• Analisi delle urine - proteinuria/catene leggere all'elettroforesi.

• CBC - anemia - spesso lieve, piastrinopenia.

• Preparato di sangue - corpi di Howell-Jolly (da disfunzione splenica).

• U&E - creatinina elevata.

• Test di funzionalità epatica - fosfatasi alcalina elevata.

• Coagulazione - si verifica una coagulazione anomala nel 50% dei casi - INR elevato, carenza di fattore X.

• Marcatori infiammatori - VES elevata, CRP normale.

• Midollo osseo - predominanza coloniale delle plasmacellule (gamma superiore a kappa).

• ECG - modello caratteristico a bassa tensione con scarsa progressione del complesso R attraverso le derivazioni degli arti.

• Ecocardiografia - ispessimento ventricolare con riduzione delle dimensioni del ventricolo.

• Scintigrafia con P amyloide sierico (SAP) - mostra la distribuzione e la quantità di amiloide negli organi del corpo senza la necessità di biopsie

• Biopsia di un organo interessato, o semplice aspirazione sottocutanea di grasso addominale - si colora di rosso con il colorante Congo rosso, mostrando birefringenza rosso-verde sotto luce polarizzata. La diagnosi viene stabilita nell'80% dei casi.

• Elettroforesi di immunofissazione per determinare la forma di amiloidosi.

Attualmente non esiste un trattamento specifico che colpisca gli depositi di amiloide, quindi la terapia mira a sopprimere la discrasia delle plasmacellule sottostante insieme a misure di supporto per sostenere e possibilmente preservare la funzione degli organi.

Supportivo

Trattare i sintomi - ad esempio, diuretici per l'insufficienza renale, eritropoietina per l'anemia. L'insufficienza cardiaca congestizia può rispondere ai diuretici, ma spesso sono necessari dosaggi più elevati con il progresso della malattia. L'uso di calcio-antagonisti, beta-bloccanti e digossina è controindicato nell'amyloidosi cardiaca, perché possono causare tossicità a livelli terapeutici.

Condizione sottostante

Tratta le cause sottostanti - ad esempio, condizioni infiammatorie, infezioni croniche o carcinoma.

Terapia specifica¹⁴

La chemioterapia a base di alchilanti è efficace in qualche misura in quasi due terzi dei pazienti. Gli studi con nuovi agenti come talidomide, lenalidomide, pomalidomide e bortezomib hanno mostrato risultati promettenti.

Poiché l'amiloidosi AL è molto simile al mieloma multiplo, anche i regimi chemioterapici usati per il mieloma sono stati sperimentati nell'AL. Sono stati confrontati diversi regimi di melphalan orale intermittente e prednisolone con nessuna terapia o terapia con colchicina da sola. Il tasso di risposta è stato basso, con un aumento della sopravvivenza da una mediana di circa 7-9 mesi nei pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia a circa 12-18 mesi in quelli che hanno ricevuto chemioterapia.

Nel 2024, l'Istituto Nazionale per l'Eccellenza Clinica (NICE) ha raccomandato daratumumab più bortezomib, ciclofosfamide e desametasone come opzione per il trattamento della amyloidosi a catena leggera (AL) sistemica recentemente diagnosticata negli adulti. Può essere utilizzato solo se daratumumab viene interrotto dopo 24 cicli di trattamento, o prima se la condizione peggiora.

Daratumumab più bortezomib, ciclofosfamide e dexametasone (daratumumab in combinazione) è il primo trattamento specificamente autorizzato per l'amiloidosi AL. Se la condizione risponde al daratumumab in combinazione dopo 6 cicli, viene offerto daratumumab da solo per un massimo di 18 cicli, per un totale di 24 cicli.

Le evidenze cliniche suggeriscono che il daratumumab in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e dexametasone aumenta il tempo prima che l'amiloidosi sistemica AL peggiori rispetto a bortezomib, ciclofosfamide e dexametasone da soli.¹⁵

Trapianto di cellule staminali

I pazienti considerati per questo sono di solito meno di 70 anni, con insufficienza cardiaca minima, creatinina sierica ≤177 μmol/L e coinvolgimento di meno di tre organi. Tuttavia, i benefici del trapianto per l'amyloidosi non sono stati dimostrati in modo coerente.¹⁶

Una selezione migliorata dei pazienti e l'applicazione specifica di marker surrogati per la funzione cardiaca (pressione sanguigna sistolica > 90, scala di insufficienza cardiaca della New York Heart Association inferiore a III, pazienti con basso punteggio di fragilità, migliore punteggio di performance, uso di cicli limitati di induzione per ridurre il carico di plasmociti, monitoraggio cardiaco, migliore controllo dell'equilibrio dei volumi di liquidi e soglia più bassa per i biomarcatori cardiaci) ha portato a migliori risultati di sopravvivenza precoce dopo ASCT negli ultimi 15 anni. Il 25% dei pazienti sottoposti a ASCT con un pro-BNP >5000 è deceduto entro 11 mesi e sono state avanzate proposte che l'ASCT dovrebbe essere evitata in questo gruppo di pazienti.⁵

Chirurgico

• Il trapianto di fegato è efficace per alcuni sottotipi. Tuttavia, è stata osservata una progressione della malattia.¹⁷

• Il trapianto di rene è stato eseguito in pazienti con amiloidosi renale:

  • La sopravvivenza a lungo termine è paragonabile a quella di altre malattie renali, ma la mortalità è più alta nei primi anni.

  • L'amiloide alla fine ricomparirà in un rene donatore, ma diversi riceventi hanno avuto ottimi risultati e hanno vissuto fino a 10 anni.¹⁸

Alla fine, alcune persone con amiloidosi continuano a deteriorarsi e sviluppare complicazioni terminali. Un trattamento aggressivo potrebbe non essere più appropriato, e le cure dovrebbero concentrarsi sul alleviare il dolore e la sofferenza.

• La sopravvivenza nell'amiloidosi AL è migliorata notevolmente grazie alla disponibilità di nuovi agenti chemioterapici. La diagnosi precoce è fondamentale per ottenere risultati migliori.⁹

• La sopravvivenza mediana è aumentata da 17 mesi a 51 mesi negli ultimi 20 anni.¹⁹

• L'amyloidosi associata a mieloma multiplo ha la prognosi più sfavorevole, e la morte entro un anno è comune.

• Tutte le forme di amiloidosi renale hanno una prognosi sfavorevole, ma i pazienti possono rimanere stabili e persino migliorare con una terapia di supporto.

• La dialisi e il trapianto di rene hanno ulteriormente migliorato la prognosi.

• L'amyloidosi miocardica è la causa più comune di morte, principalmente a causa di aritmie o insufficienza cardiaca intractabile.