Epidermolisi bollosa

Che cos'è l'epidermolisi bollosa?¹

L'epidermolisi bollosa è un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da fragilità cutanea e formazione di bolle sulla pelle e sulle mucose in risposta a traumi minimi. L'epidermolisi bollosa è clinicamente e geneticamente molto eterogenea, essendo classificata in quattro tipi principali a seconda dello strato di pelle in cui si verifica la formazione di bolle:

• Epidermolisi bollosa semplice (intraepidermica). (EBS)

• Epidermolisi bollosa giunzionale (all'interno della lamina lucida della membrana basale). (JEB)

• Epidermolisi bollosa distrofica (sotto la membrana basale). (DEB)

• Epidermolisi bollosa di Kindler (modello di scissione cutanea mista). (KEB)

L'epidermolisi bollosa è anche stratificata in diversi sottotipi, che considerano le caratteristiche cliniche, la distribuzione delle bolle e la gravità dei segni cutanei ed extracutanei.

Varianti patogene in almeno 16 geni che codificano proteine essenziali per l'integrità e l'adesione degli strati cutanei sono già state associate a diversi sottotipi di epidermolisi bollosa.

L'epidermolisi bollosa acquisita (EBA) è una malattia autoimmune cronica subepidermica che provoca la formazione di bolle sulla pelle e sulle mucose, causando vesciche, cicatrici e milia, principalmente nelle aree della pelle soggette a traumi. L'EBA è rara negli esseri umani.²

• Gli studi sulla popolazione sono complicati dal fatto che questa non è una malattia uniforme, ma un ampio numero di malattie di gravità variabile. È probabile che molti pazienti con le forme più lievi di EB rimangano non diagnosticati.

• Si stima che colpisca 1 su 17.000 nascite. Circa 5.000 persone sono colpite nel Regno Unito.^{3 4}

• Maschi e femmine sono ugualmente colpiti.⁵

Fattori di rischio

Una storia familiare positiva aumenta il rischio, a seconda del tipo di ereditarietà e della vicinanza dei parenti colpiti.

• Il principale segno clinico è la formazione di vesciche sulla pelle nelle aree di trauma meccanico. A seconda dello strato di clivaggio della pelle, le vesciche possono essere più superficiali e causare erosioni, come nel caso dell'EBS, oppure possono essere più profonde e portare a ulcerazioni, come nei casi di JEB, DEB e KEB.

• Le vesciche possono essere localizzate alle estremità o generalizzate, interessando diverse parti del corpo. Le lesioni cutanee possono diventare croniche quando il trauma meccanico è permanente o ricorrente.

• Le membrane mucose orali, esofagee, tracheali, genitourinarie e oculari possono essere colpite anche da erosioni, ulcere e cicatrici.
  In specifici sottotipi di EB, possono verificarsi anche cambiamenti nelle unghie e nei capelli.

• La guarigione progressiva può portare a contratture e/o mutilazioni delle estremità, microstomia e stenosi esofagea, caratteristiche comuni nei casi più gravi di DEB e KEB.

• Sottotipi specifici di EB associati a fenotipi gravi possono coinvolgere altri organi e sistemi, come l'osteoporosi, le contratture articolari, la cardiomiopatia, l'amiloidosi renale e il ritardo della crescita.

• L'epidermolisi bollosa semplice (EBS) di solito ha un coinvolgimento extracutaneo minimo o assente, mentre le forme più gravi di EB emidesmosomale, giunzionale e distrofica possono produrre un coinvolgimento significativo di più sistemi organici.

Epidermolisi bollosa semplice (EBS)
L'EBS è una raccolta di disturbi della cheratina che provoca vesciche intraepidermiche con poco coinvolgimento interno. Le lesioni di solito guariscono senza cicatrici. I sottotipi più gravi di EBS includono le forme di Köbner, Dowling-Meara e Weber-Cockayne:

• L'EBS lieve del sottotipo Weber-Cockayne è il più comune. Le vesciche sono solitamente causate da un evento traumatico evidente (anche se spesso lieve). Gli esempi possono includere biancheria intima aderente, scrivere per periodi prolungati e utilizzare medicazioni adesive o cerotti. Possono essere da lievi a gravi e si verificano più spesso sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. Può verificarsi anche iperidrosi.

• L'EBS grave di solito ha un esordio generalizzato con vesciche alla nascita o poco dopo. Mani, piedi ed estremità tendono ad essere coinvolti. L'ipercheratosi palmoplantare e le erosioni sono comuni, specialmente nell'EBS di Köbner. L'EBS di Dowling-Meara coinvolge la mucosa orale e produce gruppi di vesciche erpetiformi. A volte è chiamato EBS erpetiforme.

Epidermolisi bollosa giunzionale (JEB)
JEB è diviso in tre sottogruppi o tipi. Sono, in ordine decrescente di gravità, Herlitz (o JEB letalis), un sottotipo non letale chiamato JEB mitis e un tipo più lieve chiamato EB benigna atrofica generalizzata (GABEB):

• La forma Herlitz, o letalis, mostra vesciche generalizzate alla nascita. Ci sono erosioni caratteristiche intorno alla bocca, agli occhi e alle narici, spesso con significativo tessuto di granulazione ipertrofico. Altri coinvolgimenti includono la mucosa corneale, congiuntivale, tracheobronchiale, orale, faringea, esofagea, rettale e genitourinaria. Le complicazioni interne possono produrre un pianto rauco, tosse e difficoltà respiratorie. C'è il rischio di morte per sepsi o altre complicazioni dovute a disfunzione epiteliale, e di solito muoiono nell'infanzia.

• La JEB non letale, o JEB mitis, provoca vesciche generalizzate in coloro che sopravvivono all'infanzia e migliora clinicamente con l'età. Normalmente non presentano lo stesso pianto rauco o altri sintomi respiratori come nella forma di Herlitz. Possono diventare evidenti anomalie del cuoio capelluto, delle unghie e dei denti. Le membrane mucose sono spesso colpite da erosioni che possono produrre stenosi. Alcuni pazienti con JEB mitis presentano vesciche solo nelle zone intertriginose.

• GABEB è una forma relativamente lieve con vescicolazione cutanea generalizzata che si presenta alla nascita. È peggiore in un ambiente caldo e le vesciche guariscono con un aspetto atrofico distintivo. Il coinvolgimento extracutaneo è raro, tranne che per i denti. La formazione di smalto ipoplastico causa carie dentale. La distrofia ungueale e l'alopecia sono anche comuni. Hanno un'aspettativa di vita normale e capacità di riprodursi.

Epidermolisi bollosa distrofica (DEB)
DEB è un gruppo di malattie in cui le vesciche guariscono con cicatrici distrofiche. Le milia, piccole papule bianche di 1-4 mm di diametro, derivano da danni ai follicoli piliferi. L'ereditarietà può essere dominante o recessiva. Il gruppo recessivo varia da lieve a grave:

• La DEB (DDEB) a ereditarietà dominante di solito appare alla nascita o durante l'infanzia, con vescicolazione generalizzata. Con l'aumentare dell'età, la vescicolazione diventa più localizzata. Una variante comune descritta da Cockayne-Touraine ha una distribuzione periferica e un coinvolgimento orale o dentale minimo. Un'altra variante descritta da Pasini mostra vescicolazione più estesa, papule simili a cicatrici sul tronco (chiamate lesioni albopapuloidi) e coinvolgimento della mucosa orale e dei denti. Unghie distrofiche o assenti sono comuni in entrambe le varianti a ereditarietà dominante.

• Recessively inherited DEB (RDEB) covers a range of diseases from mild to severe:
  

  • La forma localizzata è chiamata RDEB mitis. Le aree periferiche e le unghie sono spesso coinvolte, ma c'è poco coinvolgimento delle mucose. È abbastanza simile alle forme ereditate in modo dominante.⁶

  • La RDEB grave, come descritta da Hallopeau-Siemens, provoca vesciche generalizzate alla nascita seguite da estese cicatrici distrofiche, specialmente sulle estremità. Questo può produrre pseudosindattilia, anche chiamata deformità a mano a guanto delle mani e dei piedi. Le contratture in flessione delle estremità diventano più comuni con l'età. Anche unghie e denti sono colpiti. Il coinvolgimento della mucosa interna può causare stenosi esofagee e membrane, stenosi uretrale e anale, fimosi e cicatrici corneali. Il malassorbimento può produrre un'anemia mista da carenza di ferro e folati e la malnutrizione generale può causare un mancato sviluppo. Se sopravvivono all'infanzia, sono a rischio di sviluppare carcinomi a cellule squamose aggressivi in aree di erosioni croniche. La mutazione genetica che causa la RDEB è stata identificata. Il grado di gravità dipende in parte dalla posizione della mutazione, sebbene si ritenga che altri fattori familiari e ambientali abbiano un ruolo.⁶

Epidermolisi bollosa emidesmosomiale (HEB)
L'HEB recentemente classificato include due condizioni rare:

• EB con distrofia muscolare congenita, che si presenta inizialmente con vescicolazione variabile. Il grado di vescicolazione non è correlato con la gravità della distrofia muscolare. Alcuni pazienti possono avere anomalie dentali.

• EB con atresia pilorica, che presenta atresia pilorica alla nascita e solitamente gravi vesciche generalizzate. La prognosi è sfavorevole nonostante la correzione dell'atresia pilorica a causa di un ampio coinvolgimento interno. Di solito è fatale nell'infanzia, ma alcuni pazienti con una forma più lieve della malattia sono sopravvissuti fino all'infanzia.

Man mano che la conoscenza della fisiopatologia dell'EB è progredita, sono state identificate nuove varianti di EB basate sulla loro specifica mutazione genetica.⁷

La diagnosi di EB è inizialmente clinica e successivamente confermata dalla mappatura degli antigeni mediante immunofluorescenza e dall'esame ultrastrutturale delle biopsie cutanee.⁹

• È necessaria una biopsia cutanea. La microscopia di routine può aiutare a escludere altre cause. Per fare la diagnosi, sono necessarie l'immunofluorescenza e anche la microscopia elettronica.

• Gli esami FBC e del ferro possono essere necessari nei tipi distrofici.

• Si dovrebbero effettuare tamponi per verificare la presenza di infezioni.

• Monitora altezza e peso sui grafici centili.

• L'albumina potrebbe essere bassa.

• Se disponibile, può essere eseguita l'analisi delle mutazioni del DNA.¹⁰

• Quando una famiglia ha effettuato la mappatura genetica, è possibile fare una diagnosi prenatale tramite campionamento dei villi coriali o amniocentesi.¹¹

• Potrebbe essere necessaria un'imaging gastrointestinale - ad esempio, se si sospetta una membrana esofagea.

La forma esatta dovrebbe essere identificata nel miglior modo possibile e fornita consulenza genetica. I test prenatali sono possibili utilizzando la biopsia cutanea fetale, il campionamento dei villi coriali e la diagnosi genetica pre-impianto.¹²

Vedi anche separatamente Dermatosi Bollose (Vesciche e Bolle) articolo.

• Pemfigo benigno familiare.

• Pemfigoide bolloso.

• Ustioni.

• Sifilide congenita.

• Displasia ectodermica.

• Ipercheratosi epidermolitica.

• Infezione intrauterina da virus dell'herpes simplex.

• Sindrome di Kindler (una rara genodermatosi autosomica recessiva caratterizzata da bolle cutanee acrali congenite, fotosensibilità, poichilodermia progressiva e atrofia cutanea diffusa). Questa è considerata da alcuni come un sottotipo di EB piuttosto che una condizione separata.¹⁴

• Pemfigo volgare.

• Porfiria cutanea tarda.

• Sindrome di Shabbir (un disturbo epiteliale autosomico recessivo confinato alla popolazione musulmana punjabi, caratterizzato da erosioni cutanee, distrofia ungueale e tessuto di granulazione vascolare esuberante in alcuni epiteli, in particolare congiuntiva e laringe).¹⁵

• Sindrome della pelle ustionata da stafilococco.

• Pyoderma stafilococcico.

• Necrolisi epidermica tossica.

I pazienti con possibile EB dovrebbero essere indirizzati a un dermatologo. In Inghilterra, ci sono quattro centri specializzati: Birmingham Children's Hospital, Solihull Hospital, Great Ormond Street Children's Hospital, Londra, e St Thomas' Hospital, Londra.

Non esiste una cura per l'EB. Il trattamento è sintomatico e l'obiettivo principale è proteggere la pelle e fermare la formazione di vesciche, promuovere la guarigione e prevenire complicazioni. Poiché l'EB può colpire molte parti diverse del corpo, è solitamente necessario un approccio multidisciplinare.

Non esiste una terapia specifica per l'epidermolisi bollosa acquisita e la risposta al trattamento è variabile, solitamente con remissione completa nei bambini e una prognosi peggiore negli adulti con coinvolgimento mucosale. I corticosteroidi sistemici e gli immunomodulatori (colchicina e dapsona) sono opzioni per le forme lievi della malattia, mentre le forme gravi richiedono l'uso di terapia corticosteroidea insieme a immunosoppressori, immunoglobuline endovenose e rituximab.²

Pertanto, gli aspetti essenziali della gestione di EB includono:

• È necessario prestare attenzione per facilitare la guarigione delle ferite. La cura delle ferite è importante. Non lasciare che si accumulino croste e fluidi, poiché facilitano l'infezione. Potrebbero essere necessari antibiotici topici. Evitare il nastro adesivo.

• La prevenzione dei traumi alla pelle riduce la formazione di vesciche.

• Trattamento delle infezioni.

• Le erosioni corneali richiedono un unguento antibiotico e agenti cicloplegici per ridurre lo spasmo ciliare e fornire comfort. Evitare di usare nastro adesivo per coprire l'occhio, poiché potrebbe causare vesciche sulla pelle sotto l'adesivo.¹⁹

• La tracheotomia elettiva dovrebbe essere considerata per neonati e bambini con quei rari sottotipi in cui l'imbarazzo delle vie aeree è una caratteristica.

• Si raccomanda una buona igiene dentale e controlli dentali regolari. Molti pazienti con JEB e DEB sviluppano carie dentali a causa di difetti dello smalto. Il coinvolgimento della mucosa orale può accompagnare forme gravi di JEB e DEB. Evitare collutori aggressivi contenenti alcol. Risciacqui con soluzione salina normale possono aiutare a pulire le superfici mucosali.

• La deformità della mano a guanto può richiedere una correzione chirurgica. Un'attenta cura postoperatoria, con splint statici e dinamici, aiuta a ritardare l'insorgenza della recidiva.²⁰

• A causa dei danni estesi alla pelle, è necessaria una dieta ricca di calorie, proteine e vitamine. La malnutrizione è particolarmente probabile nei tipi distrofici.²¹ Una dieta morbida aiuta a ridurre le erosioni orali ed esofagee.

• La sorveglianza delle lesioni croniche è importante poiché sono suscettibili di subire una trasformazione maligna in carcinoma a cellule squamose. Tale cambiamento si verifica spesso in più siti. È necessaria l'escissione chirurgica. Queste lesioni tendono ad essere aggressive.

L'effetto sulla qualità della vita è molto marcato e forse più che con qualsiasi altra malattia della pelle, in particolare per le forme più gravi della malattia.

La morte e la disabilità variano notevolmente a seconda del tipo di malattia. La morte nell'infanzia può verificarsi a causa di infezioni. Nei tipi recessivi più gravi, la morte per cancro della pelle è comune tra i 15 e i 35 anni, ma nelle forme dominanti più lievi, l'aspettativa di vita non è influenzata.²²

Con la forma Herlitz o letalis di JEB, quasi il 90% muore nel primo anno di vita. Sepsi, insufficienza respiratoria e mancata crescita sono le cause principali.²³

Alcuni sottotipi, specialmente le forme più lievi di EB, migliorano con l'età.⁵