Necrolisi epidermica tossica

Sinonimo: sindrome di Lyell, dal nome di Alan Lyell che per primo descrisse quattro casi di necrolisi epidermica tossica nel 1956 come 'un'eruzione simile a una scottatura della pelle.'

Che cos'è la necrolisi epidermica tossica?

La necrolisi epidermica tossica (TEN) è una reazione mucocutanea idiosincratica ad insorgenza acuta, potenzialmente pericolosa per la vita, che di solito si verifica dopo l'inizio di un nuovo farmaco.

Si sviluppa una necrosi epidermica diffusa a tutto spessore, producendo eritema e desquamazione della pelle e delle mucose, coinvolgendo superfici interne ed esterne.¹ La pelle ha un aspetto simile a una scottatura. Di solito colpisce il tronco, il viso e una o più mucose.

È considerato da alcuni come parte di uno spettro di malattie che include, in ordine di gravità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e TEN.²

Le definizioni variano e un altro sistema di classificazione si basa sul fatto che SJS e TEN sono condizioni correlate che possono essere differenziate dal grado di coinvolgimento cutaneo. Meno epidermide si stacca nella SJS, mentre la TEN può essere definita come coinvolgente >30% della superficie corporea totale.³

Poiché l'eritema multiforme è associato a infezioni, tra cui il virus dell'herpes simplex e Mycoplasma pneumoniae, mentre SJS e TEN sono reazioni bollose necrolitiche a determinati farmaci, potrebbe essere che l'eritema multiforme non debba essere classificato come parte dello stesso spettro di malattie.⁴

La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono associate a una morbilità e mortalità significative, e una diagnosi e un trattamento precoci sono fondamentali per ottenere risultati favorevoli per i pazienti.⁵

Si ritiene che ci sia una reazione di ipersensibilità mediata da complessi immuni alla presenza di metaboliti tossici dei farmaci che si accumulano nella pelle. Questa reazione porta alla distruzione dei cheratinociti. In particolare, i linfociti T citotossici causano danni ai cheratinociti e la successiva necrosi, mediata dalla granzima B. Molecole citotossiche, tra cui FasL e granulysina, sono state implicate come causa dell'apoptosi diffusa dei cheratinociti.

Fattori di rischio

• Alcuni farmaci: di solito la reazione inizia entro pochi giorni fino a due mesi dall'inizio di un nuovo farmaco. Ci sono molti farmaci colpevoli. Più di 200 sono stati associati a SJS/TEN.² Quelli più comunemente coinvolti sono:
  

  • Sulfonamidi.

  • Ampicillina.

  • Chinoloni.

  • Cefalosporine.

  • Anticonvulsivanti - fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, lamotrigina e valproato.

  • Allopurinolo.

  • Antiretrovirali.

  • Corticosteroidi.

  • Farmaci antinfiammatori non steroidei, in particolare i derivati 'oxicam' come piroxicam e meloxicam.

• La reazione è più raramente innescata da alcune immunizzazioni e a seguito di trapianto di midollo osseo o di organi. Si ritiene che le manifestazioni cutanee della malattia del trapianto contro l'ospite abbiano un'eziologia simile alla TEN.

• Infezioni come il micoplasma e test HIV sono anche associati e sono noti per innescare TEN senza alcuna esposizione a farmaci.

• Lupus eritematoso sistemico (LES) e si ritiene che la malignità aumenti il rischio di TEN.

• In alcuni casi non c'è una causa identificabile.

• I fattori genetici sembrano avere un ruolo in alcuni casi, con risultati di studi che variano geograficamente. Per le persone di discendenza dell'Asia orientale, in particolare, potrebbe essere importante eseguire un test per HLA-B 1502 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina.⁷

• L'incidenza mondiale è di 1-2 casi per milione di abitanti all'anno.³

• Può colpire tutte le fasce d'età, ma è più comune negli anziani, forse a causa del numero maggiore di farmaci che vengono loro prescritti.

• C'è una fase prodromica che di solito dura 2-3 giorni con febbre, sintomi simili a un'infezione delle vie respiratorie superiori, congiuntivite, faringite, prurito, malessere, artralgia e mialgia.

• Il coinvolgimento delle mucose si verifica precocemente nel 90% dei casi e comunemente precede altri sintomi.⁶ Le congiuntive, le mucose buccali, nasali, faringee, tracheobronchiali, perineali, vaginali, uretrali e anali possono essere tutte coinvolte.

• Un'eruzione cutanea maculare o papulare rossa, mal definita e 'bruciante/dolorosa', si sviluppa quindi, diffondendosi dal viso o dal tronco superiore. Si formano bolle che poi si uniscono. Generalmente aumentano di numero in 3-4 giorni (a volte ore). L'epidermide può quindi staccarsi in fogli.

• Potrebbe esserci iperpiressia.

• L'ipotensione e la tachicardia possono svilupparsi secondariamente a disidratazione e ipovolemia.

• Il segno di Nikolsky può essere positivo: se si sfregano aree di pelle apparentemente normale tra le lesioni, l'epidermide si separa facilmente dalla superficie sottostante.

• Sindrome della pelle ustionata da stafilococco (SSSS).

• Ustioni (chimico, luce o calore).

• Impetigine bollosa.

• Pemfigo, pemfigoide (generalmente di insorgenza più lenta).

• Epidermolisi bollosa ereditaria.

• SLE.

• Scarlattina (desquamazione ma senza bolle).

• Altre eruzioni da farmaci.

• Eritema multiforme.

• Lichen planus bolloso.

• Sindrome da shock tossico (reazione mediata da tossine a un'infezione da stafilococco - può essere dovuta a tamponi mestruali infetti).

• Eritrodermia/dermatite esfoliativa.

• Non ci sono test di conferma.

• La biopsia cutanea viene utilizzata per distinguere dalla SSSS e viene eseguita la colorazione con immunofluorescenza. C'è necrosi epidermica a tutto spessore nel TEN, oltre a distacco e desquamazione epidermica.

• La percentuale di superficie corporea interessata distingue la SJS dalla TEN.

• FBC, U&E, albumina, proteine totali e proteinuria devono essere monitorati attentamente.

• Dovrebbero essere raccolti campioni di sangue, urina e colture cutanee per lo screening.

Una combinazione di immunoglobulina endovenosa (IVIg) e corticosteroidi è più efficace per la sovrapposizione SJS/TEN e TEN. Tuttavia, le opzioni terapeutiche ottimali come i corticosteroidi sistemici, l'immunoglobulina endovenosa, la ciclosporina e gli antagonisti del TNF-α sono ancora controverse.⁸

Dopo la cessazione del fattore scatenante, la gestione in un'unità specializzata per ustioni è spesso essenziale. Un team multidisciplinare è fondamentale e potrebbe essere necessario il coinvolgimento di dermatologia, chirurgia otorinolaringoiatrica, oftalmologia, urologia, chirurgia colorettale e ginecologia.⁹

• La gestione prevede l'identificazione precoce dell'agente causale, ove possibile, e la sua rimozione, insieme a cure di supporto. L'interruzione precoce del farmaco causale è associata a risultati migliori.²

• I pazienti necessitano di trasferimento in un'unità dove possano ricevere cure intensive, idealmente un'unità ustioni o HDU/ITU. Un ricovero precoce in un'unità ustioni o ad alta dipendenza migliora la sopravvivenza e riduce le infezioni.²

• È necessaria una grande quantità di cure di supporto. I fluidi e gli elettroliti, l'infezione e lo stato nutrizionale richiedono un monitoraggio molto attento e il trattamento dovrebbe essere iniziato il prima possibile.¹⁰

• Potrebbe essere necessario il debridement delle aree necrotiche della pelle. Il derma esposto necessita di protezione con innesti cutanei per prevenire la perdita di fluidi e proteine e l'infezione, oltre che per controllare il dolore.

• Medicazioni, emollienti e soluzione salina possono essere applicati sulla pelle colpita. L'uso della terapia 'anti-shear', che utilizza un tipo di medicazione che minimizza la rimozione del delicato tessuto di granulazione, può essere utile.¹¹

• Altri trattamenti che sono stati utilizzati, ma per i quali il beneficio rimane incerto, includono:^{6 7}

  • Plasmaferesi.

  • Ciclosporina A.¹²

  • Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) - ad esempio, infliximab, etanercept.^{13 14}

• Trattamento anticoagulante riduce il rischio di tromboembolia.

• I corticosteroidi topici possono essere utili se usati precocemente nelle malattie oculari.¹⁵ Un consiglio oftalmologico precoce è essenziale per ridurre il rischio di conseguenze oftalmologiche.

• I numeri ridotti coinvolti negli studi e la difficoltà di arruolare pazienti in condizioni critiche significano che è difficile ottenere prove definitive. Sono necessari studi multicentrici randomizzati controllati per esaminare i trattamenti per TEN.

Fase acuta

• Pelle diffusa sepsi e setticemia.

• Polmonite e insufficienza respiratoria.

• Disidratazione (aumento della perdita di liquidi, incapacità di bere se la bocca è coinvolta).

• Shock ipovolemico e insufficienza multiorgano.

• Tromboembolismo, inclusa embolia polmonare, e coagulopatia intravascolare disseminata.

• Disturbo della termoregolazione.

Lungo termine

• Complicazioni oculari, che possono portare alla cecità. Si dice che il 50% di coloro che sopravvivono alla TEN sviluppi complicazioni oculari come:⁶

  • Occhi secchi o occhi lacrimosi (il più comune - 46% dei casi).

  • Congiuntivite.

  • Ulcere corneali.

  • Simblefaron.

  • Ectropion e entropion.

  • Trichiasi.

  • Sinechie.

• Contratture articolari.

• Perdita delle unghie.

• Stomatite e mucosite.

• Emorragia gastrointestinale.

• Stenosi esofagee e disfagia.

• Fimosi.

• Complicazioni ginecologiche e ostetriche - travaglio prematuro, lesioni genitourinarie dolorose a lungo termine, stenosi vaginale, adenosi e teleangectasie.¹⁶

• Ipomelanosi o iperpigmentazione della pelle; potrebbero formarsi cicatrici se si è sviluppata un'infezione.

Il rischio di mortalità aumenta con l'area superficiale coinvolta ed è compreso tra il 16% e il 55%.³ Dipende anche dalla qualità delle cure e dalla rapidità della diagnosi e del trattamento. Un punteggio di gravità della malattia chiamato Scala SCORTEN viene utilizzato e ha dimostrato di avere un'accuratezza prognostica.¹⁷ Viene assegnato un punto a ciascuno dei seguenti fattori prognostici se presenti:

• Età >40.

• Frequenza cardiaca >120 bpm.

• La presenza di cancro o malignità ematologica.

• Superficie corporea coinvolta >10%.

• Urea sierica >10 mmol/L.

• Bicarbonato sierico <20 mmol/L.

• Glucosio sierico >14 mmol/L.

Un rischio di mortalità può quindi essere attribuito ai punteggi ottenuti:

• Punteggio 0-1: 3,2%.

• Punteggio di 2: 12,1%.

• Punteggio di 3: 35,3%.

• Punteggio di 4: 58,3%.

• Punteggio di ≥5: 90%.

I pazienti che sopravvivono devono essere avvertiti su quali farmaci evitare in futuro, e la reazione deve essere documentata e evidenziata nei loro registri.