Mononucleosi infettiva

Sinonimo: febbre ghiandolare

Che cos'è la mononucleosi infettiva?

La mononucleosi infettiva (MI) è solitamente un'infezione autolimitante, causata più spesso dal virus di Epstein-Barr (EBV), che è un virus dell'herpes umano. L'EBV (herpesvirus umano 4) causa circa l'80-90% dei casi di febbre ghiandolare, mentre il restante è dovuto principalmente a citomegalovirus, herpesvirus umano 6, toxoplasmosi, HIV e adenovirus.¹

• L'incidenza annuale è di circa 5 casi per 1.000 persone. Oltre il 95% degli adulti in tutto il mondo è stato infettato dal virus EBV.

• L'incidenza massima si verifica nel gruppo di età 15-24 anni.²

• L'infezione clinica è più comune nelle popolazioni con molti giovani adulti, come il personale militare in servizio attivo e gli studenti universitari.³

• La febbre ghiandolare è rara durante il primo anno di vita a causa dell'immunità passiva ricevuta dagli anticorpi materni.

• La febbre ghiandolare è meno comunemente osservata nei paesi in via di sviluppo.

• Non c'è variazione stagionale né alcuna predisposizione maschile o femminile.

• Negli Stati Uniti, l'infezione clinicamente evidente è 30 volte più comune nelle persone bianche rispetto alle persone nere. Tuttavia, l'evidenza dell'infezione da EBV è la stessa in entrambi i gruppi. Si pensa che le persone nere siano più probabilmente esposte all'infezione da EBV in età più giovane, quando l'infezione asintomatica è più comune.²

Il periodo di incubazione è di 3-6 settimane.²

La maggior parte dei pazienti presenta pochi sintomi, se non nessuno (la maggior parte degli adulti mostra evidenza sierologica di un'infezione precedente da EBV). I sintomi possono includere:

• Febbre di basso grado, affaticamento e malessere prolungato. L'affaticamento e il malessere possono occasionalmente persistere per diversi mesi dopo che l'infezione acuta si è risolta.

• Mal di gola; l'ingrossamento delle tonsille è comune, classicamente essudativo e può essere massiccio; petecchie palatali e edema dell'ugola.

• Eruzione maculare fine non pruriginosa, che scompare rapidamente.

• Edema transitorio bilaterale della palpebra superiore.

• Linfoadenopatia, specialmente le ghiandole del collo.

• Nausea e anoressia.

• L'artralgia e la mialgia si verificano, ma sono meno comuni rispetto ad altre malattie infettive virali e raramente sono gravi.

• Altri sintomi includono tosse, dolore toracico e fotofobia.

• Gli adulti più anziani e i pazienti anziani spesso presentano pochi sintomi o segni alla gola e hanno poca o nessuna linfoadenopatia.

• I segni successivi includono:

  • Epatomegalia lieve e splenomegalia (l'ingrossamento della milza ritorna normale o quasi normale di solito entro tre settimane dalla presentazione clinica) con dolore alla milza.

  • Ittero si verifica in una minoranza di giovani adulti ma è più comune nei pazienti anziani infetti.

• La faringite essudativa è comunemente confusa con la faringite streptococcica di gruppo A. In uno studio su pazienti adolescenti e adulti che presentavano mal di gola, la presenza di adenopatia cervicale posteriore, inguinale o ascellare, petecchie palatine, splenomegalia o linfocitosi atipica era associata a una maggiore probabilità di mononucleosi.⁴

• L'edema periorbitale bilaterale senza edema generalizzato può anche essere dovuto a Malattia di Kawasaki, reazioni allergiche o periorbitale bilaterale cellulite.

• Altre cause di linfoadenopatia prominente (vedi anche il separato Gonfiori e protuberanze al collo articolo), inclusa la leucemia, tumori della testa e del collo e linfomi.

• I linfociti atipici devono essere differenziati dai linfociti anormali, che sono associati a malignità linforeticolari. I linfociti atipici sono associati a varie malattie virali e non infettive, nonché a reazioni ai farmaci.¹⁵

• Altre cause di LFT anomali.

• Infezione primaria da HIV.⁶
  

• Bambini di età inferiore ai 12 anni e immunocompromessi di qualsiasi età: controllare la sierologia virale EBV dopo che la persona è stata malata per almeno 7 giorni.

• Bambini di età superiore ai 12 anni e adulti immunocompetenti: emocromo completo con formula leucocitaria e test monospot (anticorpi eterofili) nella seconda settimana della malattia.

• La febbre ghiandolare è probabile se il test monospot è positivo o se l'emocromo completo (FBC) mostra più del 20% di linfociti atipici o 'reattivi', o più del 10% di linfociti atipici e il conteggio dei linfociti è superiore al 50% del conteggio totale dei globuli bianchi.

• Se il test monospot è negativo o non supporta la mononucleosi infettiva dovuta a EBV, ripetere il test dopo 5-7 giorni.

• Se ci sono caratteristiche cliniche di febbre ghiandolare e test monospot negativo, o se è necessaria una diagnosi rapida (ad esempio, desiderio di ritorno urgente agli sport di contatto), organizzare esami del sangue per la sierologia virale EBV.

• Se un secondo test monospot è negativo:

  • Considerare il test per CMV e toxoplasmosi se la persona è incinta o immunocompromessa.

  • Considera di effettuare il test per l'HIV nelle persone a rischio.

• Considera di controllare i test di funzionalità epatica (LFT). Di solito l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) sono elevati a 2-3 volte il limite superiore della norma.

L'IM da EBV può essere diagnosticata utilizzando una varietà di anticorpi eterofili non correlati all'EBV e anticorpi specifici per l'EBV.

Anticorpi eterofili

Dopo l'IM causata da EBV, il 70-90% dei pazienti produce anticorpi eterofili IM (anticorpi contro un antigene prodotto in una specie che reagiscono contro antigeni di altre specie). Gli anticorpi eterofili non sono specifici per il virus. Questi anticorpi possono essere rilevati da:⁷

• Test di Paul-Bunnell: i globuli rossi di pecora agglutinano in presenza di anticorpi eterofili.

• Test Monospot®: i globuli rossi di cavallo agglutinano all'esposizione agli anticorpi eterofili. Il Monospot® utilizza questo in combinazione con il principio del test differenziale di Davidsohn. La sensibilità e la specificità per Monospot® sono rispettivamente del 70-90% e del 100%.

La positività aumenta durante le prime sei settimane della malattia e quindi i risultati del test degli anticorpi eterofili possono essere negativi all'inizio del decorso della mononucleosi infettiva da EBV. Il titolo non correla con la gravità della malattia. Gli agglutinine di solito rimangono nel sangue per 4-8 settimane, ma possono rimanere positivi a bassi livelli fino a un anno.

Risultati falsi positivi

Sebbene esista una specificità virtuale del 100% con il test Monospot®, altri disturbi possono raramente produrre un risultato falso positivo:⁸

• Infezione - ad esempio, toxoplasmosi, rosolia, CMV, HIV, virus dell'herpes simplex, malaria, epatite virale.

• Malignità - ad esempio, linfomi (in particolare il linfoma di Burkitt), leucemie, cancro del pancreas.

• Malattie del tessuto connettivo - ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico.

Risultati falsi negativi

• Può verificarsi se il test viene eseguito troppo presto nel corso della malattia. Il tasso di falsi negativi è fino al 25% nella prima settimana di infezione, 5-10% nella seconda settimana e 5% nella terza settimana di infezione.⁹

• I test per gli anticorpi eterofili sono meno sensibili nei pazienti di età inferiore ai 10 anni. I risultati falsi negativi sono particolarmente comuni nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Il 40% dei bambini di età pari o inferiore a 4 anni non presenta anticorpi eterofili rilevabili in nessun momento durante l'infezione da EBV.¹⁰

Anticorpi specifici per EBV⁷

• I pazienti che rimangono eterofili-negativi dopo sei settimane con una malattia da mononucleosi sono considerati IM eterofili-negativi e dovrebbero essere testati per gli anticorpi specifici per EBV.

• I test degli anticorpi specifici per EBV possono essere utili anche se si sospetta un risultato falso positivo del test degli anticorpi eterofili.⁹ I pazienti che sono eterofili-positivi ma negativi agli anticorpi specifici dovrebbero essere considerati per testare possibili cause di anticorpi eterofili falsi positivi (vedi elenco delle cause sotto 'Risultati falsi positivi', sopra).

• La risposta anticorpale ai test sierologici specifici per EBV consiste nella misurazione della risposta anticorpale alle proteine virali di superficie e del nucleo di EBV. Gli anticorpi specifici per EBV più utili sono gli antigeni del capside virale (VCA) e l'antigene nucleare di EBV (EBNA):⁷

  • C'è un alto accordo tra i test degli anticorpi eterofili e l'ELISA VCA-IgM, ma l'ELISA VCA-IgM è più sensibile.

  • Gli anticorpi IgM diretti contro il VCA dell'EBV sono utili per differenziare un'infezione recente da una precedente. Dopo un'infezione acuta, l'aumento dei livelli di IgM raggiunge il picco dopo 4-8 settimane e l'IgM di solito rimane positivo per un periodo fino a un anno.

  • Gli anticorpi contro EBNA di solito non sono rilevabili fino a 6-8 settimane dopo l'inizio dei sintomi, ma possono aiutare a stabilire se l'infezione è recente.

• Gli anticorpi IgG VCA dell'EBV aumentano più tardi rispetto agli anticorpi IgM VCA, ma rimangono elevati con titoli variabili per tutta la vita.

• La presenza persistente di IgG non indica IM cronica e non è rilevante nella valutazione della sindrome da stanchezza cronica.¹¹

• Risultati falsi positivi del titolo anticorpale VCA possono verificarsi con altri virus dell'herpes (ad esempio, CMV) o con organismi non correlati (ad esempio, T. gondii). Tuttavia, la reattività crociata falso-positiva con anticorpi specifici per EBV è molto rara.⁷

• Potrebbero esserci risultati falsi negativi all'inizio del decorso dell'infezione e nei bambini piccoli (di età inferiore ai 2 anni).

Altre indagini

• È stata sviluppata una reazione a catena della polimerasi in tempo reale per identificare il DNA dell'EBV. Questo può essere utile nei casi di dubbio diagnostico o dove una diagnosi rapida è utile, come nei pazienti con un alto rischio di rottura splenica.¹²

• FBC: aumento del numero di globuli bianchi con linfocitosi e un conteggio relativo di linfociti atipici superiore al 20%. Può verificarsi trombocitopenia.

• VES: la VES è elevata nella maggior parte dei pazienti con MI ma non è elevata con la faringite da streptococco di gruppo A.

• LFTs: lieve aumento delle transaminasi sieriche (aumenti maggiori dei livelli di transaminasi sieriche suggeriscono epatite virale).

• Tamponi faringei: la crescita di streptococchi di gruppo A non identifica la causa della faringite; il 30% dei pazienti con IM ha lo streptococco di gruppo A nell'orofaringe.¹³

• L'ecografia addominale può essere necessaria per valutare la splenomegalia.

• Altre indagini potrebbero essere necessarie per differenziare da altre possibili diagnosi - ad esempio, puntura lombare se c'è meningismo. Un'ecografia addominale potrebbe essere necessaria per valutare la splenomegalia.

EBV è anche associato a:

• Linfoma di Burkitt.

• Linfomi a cellule B nei pazienti con immunosoppressione.

• Carcinomi indifferenziati - ad esempio, cancro del rinofaringe e cancro delle ghiandole salivari.

• Sindrome di Duncan: rara, recessiva legata al cromosoma X; i linfociti T difettosi non riescono a distruggere le cellule infettate da EBV; sviluppo associato di malattie autoimmuni e linfoma.

• Sclerosi multipla.¹⁴

Non è raccomandato che i bambini colpiti debbano essere esclusi dalle scuole e da altri contesti di assistenza all'infanzia, a meno che non sia appropriato per il loro benessere.¹¹⁵

• Tradizionalmente, si consiglia ai pazienti di evitare sport di contatto per tre settimane a causa del rischio di rottura della milza. Uno studio ecografico su 19 pazienti ha rilevato che la splenomegalia si è risolta in quattro settimane in 16 pazienti, ma ci sono volute otto settimane per risolversi negli altri tre. Gli autori hanno raccomandato che i consigli dovrebbero essere guidati dai risultati ecografici e questo dovrebbe forse essere considerato nei pazienti che partecipano regolarmente a tali sport.¹⁶

• L'alcol dovrebbe essere evitato per tutta la durata della malattia.

• Consiglia paracetamolo per analgesia e controllo della febbre.

• Non è disponibile una terapia antivirale specifica.

• Gli steroidi non sono raccomandati nell'IM, sebbene possano avere un ruolo in caso di ostruzione delle vie aeree. ²

• C'è stato interesse nell'uso di antivirali come aciclovir e valaciclovir nel trattamento della mononucleosi infettiva, ma fino ad oggi le sperimentazioni non sono state promettenti.¹⁴

• Ampicillina e amoxicillina causano un'eruzione cutanea maculopapulare pruriginosa e non devono essere somministrate a pazienti che potrebbero avere la mononucleosi infettiva. Gli antibiotici non hanno alcun ruolo.

• I pazienti potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero per fluidi per via endovenosa.

• Di solito si consiglia l'intervento chirurgico per la rottura spontanea della milza, ma la gestione non operativa potrebbe essere appropriata.¹⁴

• Uno studio sul personale militare ha suggerito un ruolo della vitamina D nell'accorciare i tempi di recupero nei pazienti con faringite acuta associata a mononucleosi infettiva.³

• L'ingrossamento estremo delle tonsille può causare un'ostruzione delle vie aeree superiori.

• Miocardite e le anomalie della conduzione cardiaca sono complicazioni rare.

• La rottura della milza è rara ma potenzialmente letale.¹⁷ Splenectomia aumenta la suscettibilità a varie infezioni.

• Anemia emolitica, trombocitopenia.

• Nefrite interstiziale acuta, glomerulonefrite.

• Neurologico, inclusi neurite ottica, mielite trasversa, meningite asettica, encefalite e meningoencefalite, paralisi dei nervi cranici (soprattutto paralisi facciale) o sindrome di Guillain-Barré syndrome.

• Affaticamento prolungato; depressione.

• La febbre ghiandolare è solitamente autolimitante e dura 2-4 settimane. Occasionalmente il decorso della malattia può essere prolungato e durare per molte settimane o mesi.

• La stanchezza di solito dura per alcune settimane, ma può persistere per diversi mesi in una minoranza di casi.

• La sclerosi multipla sembra essere una rara complicazione dell'infezione da EBV. ¹⁸