Fenilchetonuria

Sinonimi: carenza di fenilalanina idrossilasi, oligofrenia/idiotica/imbecilità fenilpiruvica, malattia di Følling, iperfenilalaninemia di tipo I

La fenilchetonuria (PKU) è un errore congenito del metabolismo degli amminoacidi (il più comune nel Regno Unito) causato dall'assenza o quasi assenza dell'attività dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH). Questo enzima converte la fenilalanina alimentare in tirosina. I prodotti di questa via metabolica sono importanti nella formazione delle catecolamine, dei neurotrasmettitori e della melanina.

Alte concentrazioni plasmatiche di fenilalanina portano alla formazione dei sottoprodotti acido fenilpiruvico e feniletilamina, che si ritiene siano neurotossici oltre una concentrazione soglia. Se non trattata, la condizione porta a disabilità di apprendimento generale, che di solito si sviluppa nel primo anno di vita. La condizione è eminentemente trattabile attraverso la manipolazione dietetica ed è controllata tramite un prelievo di sangue dal tallone effettuato su tutti i neonati nel Regno Unito. La condizione può causare danni ai bambini non ancora nati di madri affette dalla condizione e, per evitare questa complicazione, deve essere gestita con attenzione durante la gravidanza.

Classificazione della fenilchetonuria

PKU di tipo I, o classica

• Ereditato in modo autosomico recessivo. Il locus genico si trova sul braccio lungo del cromosoma 12¹ .

• Esistono molteplici forme alleliche del gene disfunzionale e molti pazienti sono eterozigoti composti per due di queste.

Tipo II

• Ci sono casi di iperfenilalaninemia (HPA) in cui fino al 5% dell'attività enzimatica viene mantenuta, a causa di mutazioni meno critiche nella sequenza dell'enzima o di una diversa espressione fenotipica.

• Questi pazienti tendono ad avere una malattia meno grave che si manifesta più tardi nella vita e il loro trattamento ottimale è meno chiaro.

PKU Maligna

• Esiste una varietà di PKU dovuta a una carenza nella sintesi o nel metabolismo del cofattore dell'enzima tetraidrobiopterina (THB), importante per l'idrossilazione della tirosina e del triptofano.

• Tali pazienti tendono a sviluppare malattie neurologiche più gravi che non rispondono completamente alla manipolazione dietetica.

Epidemiologia

• Uno studio ha stimato che la prevalenza per 10.000 nati vivi nel sud-est dell'Inghilterra era di 1,14 tra i bianchi, 0,11 tra i neri e 0,29 tra i gruppi etnici asiatici⁴ .

• Esiste una variazione marcata tra i diversi gruppi etnici. La Turchia è il paese con l'incidenza più alta, circa 1 su 2.600 nascite vive. Un'alta incidenza della malattia si riscontra anche nella popolazione ebraica yemenita⁵ così come in alcune parti dell'Europa settentrionale e orientale, Italia e Cina⁶ .

• Sebbene i programmi di screening abbiano in gran parte eliminato il peso della disfunzione neurologica causata dalla malattia, uno studio del 2008 ha suggerito che è probabile che ci sia un gran numero di persone con PUK che vivono nel Regno Unito e che sono nate prima che fosse istituito il programma nazionale di screening⁷ .

• La malattia dovrebbe quindi ancora far parte della diagnosi differenziale di ritardo dello sviluppo o disabilità generale dell'apprendimento nei bambini che si presentano a qualsiasi età.

Presentazione

• La maggior parte dei bambini appare normale alla nascita e la diagnosi avviene solitamente attraverso un risultato anomalo nel test del sangue prelevato dal tallone.

• I bambini tendono ad avere una carnagione molto chiara con occhi azzurro pallido se confrontati con i fratelli o il colore generale della famiglia.

• Nei casi non rilevati, i bambini spesso emanano un odore di muffa o di 'topo'.

• Il ritardo dello sviluppo progressivo e la disabilità generale dell'apprendimento sono i modi usuali di presentazione in coloro che non vengono rilevati dallo screening.

• I bambini diagnosticati che cessano la manipolazione dietetica possono mostrare un deterioramento delle abilità motorie e della funzione cognitiva (con una diminuzione del QI di circa 10 punti); potrebbero esserci prove di demielinizzazione alla risonanza magnetica.

• Altre manifestazioni nell'infanzia o nella tarda infanzia includono:
  

  • Vomito ricorrente.

  • Odore insolito di muffa/'topo'.

  • Eruzioni cutanee eczematose, lesioni cutanee simili alla sclerodermia e altre anomalie dermatologiche.

  • Convulsioni.

  • Autolesionismo.

  • Grave disturbo comportamentale.

  • I bambini più grandi non trattati possono essere iperattivi con movimenti ritmici di dondolio e contorsione che colpiscono classicamente le mani, il viso e la lingua.

Diagnosi differenziale

• Tipo II PKU o HPA.

• PKU maligna o carenza di THB.

• Tipi I e II di tirosinemia.

• Qualsiasi causa di malattia epatica nei neonati/bambini.

• Altre cause di disabilità intellettiva generale.

Indagini

• Il sangue prelevato dal tallone dovrebbe essere analizzato per la fenilalanina (o sottoposto a test indiretto di Guthrie) in tutti i neonati nati nel Regno Unito.

• Questo test dovrebbe essere eseguito dopo >12 ore dalla nascita.

• Livelli ematici di fenilalanina superiori a un valore soglia (di solito intorno a 120 μmol/L) suggeriscono la diagnosi e richiedono un nuovo test e/o un'analisi formale da parte di un laboratorio specializzato e una valutazione da parte di un servizio di malattie metaboliche.

• L'analisi della tirosina e del THB può far parte di indagini specialistiche.

• La malattia può essere rilevata durante lo screening per l'aminoaciduria nei bambini più grandi con ritardo dello sviluppo o disabilità di apprendimento generale.

• I bambini in trattamento per la condizione potrebbero essere soggetti a carenze nutrizionali a causa della dieta speciale. Coloro che sono malati o presentano altre anomalie nei test del sangue potrebbero aver bisogno di un'analisi/valutazione dei livelli di ferro, vitamine, selenio, proteine, acidi grassi essenziali e altri nutrienti.

• La risonanza magnetica può essere utilizzata per rilevare la demielinizzazione e altre anomalie nei bambini più grandi, trattati, che si ammalano dopo aver interrotto o seguito male la manipolazione dietetica.

• I test genetici possono essere appropriati quando è necessaria la consulenza genetica, per determinare lo stato dei parenti a rischio e per i test prenatali⁸ .

Gestione

I bambini con PKU dovrebbero essere gestiti in una clinica specialistica metabolica/pediatrica. I pilastri della terapia sono la restrizione proteica dietetica combinata con la sostituzione dietetica di proteine contenenti una miscela bilanciata di amminoacidi, inclusa una generosa fornitura di tirosina. L'analisi regolare del livello di fenilalanina plasmatica, insieme ai livelli dei suoi metaboliti, viene utilizzata per valutare e monitorare la risposta alla terapia.

• Lo svezzamento attento è molto importante nella PKU. L'assunzione dietetica di fenilalanina è severamente limitata e la dieta è integrata con amminoacidi privi di fenilalanina e alimenti speciali a basso contenuto proteico⁹ .

• Il grado di restrizione della fenilalanina nella dieta rimane controverso. La dieta dovrebbe essere monitorata per garantire che la crescita e lo stato nutrizionale non siano compromessi e che non si sviluppi una carenza di fenilalanina o tirosina. La dieta dovrebbe anche essere adattata per tenere conto di malattie e attività⁸ . La durata ottimale della restrizione dietetica necessaria per evitare gli effetti avversi dell'HPA non è chiara¹⁰ .

• Alcune autorità ritengono che la dieta (che è difficile da seguire e spesso non è popolare tra i bambini più grandi) possa essere interrotta nell'infanzia avanzata, ma altri sostengono un aggiustamento dietetico per tutta la vita.

• Ci sono alcune prove limitate che ci siano differenze sottili nel QI tra coloro che interrompono la dieta dopo l'infanzia e coloro che la mantengono¹⁰ .

• Attualmente non ci sono dati sufficienti per trarre conclusioni sull'uso a breve o lungo termine dei sostituti proteici nella PKU¹¹ .

• Ci sono prove di benefici a breve termine dall'uso di sapropterina in alcuni pazienti con forme di PKU sensibili alla sapropterina; la concentrazione di fenilalanina nel sangue è ridotta e la tolleranza alle proteine è aumentata¹² . Vedi ulteriori dettagli nella nota dell'editore qui sotto.

• Le prove definitive dei benefici della supplementazione di tirosina sono carenti, ma è ampiamente utilizzata ed è biochimicamente plausibile come intervento potenzialmente benefico¹³ .

• L'aspartame, un comune agente dolcificante, dovrebbe essere evitato, poiché è una ricca fonte di fenilalanina.

• La supplementazione di ferro, vitamine e minerali potrebbe essere necessaria per chi segue la dieta.

• Ci sono alcune evidenze che la dieta provoca una carenza di acidi grassi essenziali, che può avere un effetto negativo sulla densità minerale ossea¹⁴ .

• Si ritiene ancora che il trattamento porti benefici nei bambini o negli adulti con disabilità intellettiva che non sono stati diagnosticati nell'infanzia.

• È molto importante che le pazienti in gravidanza con PKU che non seguono rigorosamente la loro dieta la riprendano. Gli studi suggeriscono che la PKU non trattata in gravidanza è associata a microcefalia, disabilità intellettiva e disturbo da deficit di attenzione e iperattività¹⁵ .

Complicazioni

• Ritardo dello sviluppo o disabilità intellettiva che si sviluppa in età avanzata a causa della non aderenza alla dieta.

• Epilessia.

• Grave disturbo comportamentale.

• Anomalia congenita e disabilità intellettiva nei figli di madri con PKU non trattata.

• Lesioni cutanee (eczematose o simili alla sclerodermia).

• Lievi deficit nell'attenzione e nelle capacità di pianificazione organizzativa possono influenzare alcuni pazienti trattati. Si ritiene che ciò sia dovuto a livelli di fenilalanina mal controllati.

• Agorafobia, bassa autostima e altri disturbi psicologici possono colpire alcuni pazienti, solitamente se non seguono una dieta speciale.

Prognosi

• Peggioramento della disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo nell'infanzia e nella prima infanzia se non trattati.

• Le prospettive a lungo termine sono eccellenti per coloro che aderiscono a terapie dietetiche e altre terapie.

• L'intelligenza complessiva è normale o quasi normale, anche se alcune delle persone colpite possono incontrare sfide educative significative.

Prevenzione

• Vigilanza nel programma di test del sangue tramite puntura del tallone per neonati.

• L'aderenza a manipolazioni dietetiche e di altro tipo previene gravi complicazioni della malattia; dovrebbe essere istituita e supportata dal personale sanitario e dalla famiglia fin dalla tenera età.

• Una gestione attenta delle donne in gravidanza con PKU protegge il neonato dalle malattie.