Sindrome dell'X fragile

Che cos'è la sindrome dell'X fragile?

La sindrome dell'X fragile (FXS) è una condizione ereditaria che si manifesta con problemi comportamentali, di sviluppo e fisici tipici. La sindrome dell'X fragile è la causa più comune di disabilità intellettiva legata al sesso, rappresentando la metà di tutte le disabilità intellettive legate al sesso.¹ È anche la causa genetica singola più comune dell'autismo.¹²È anche la causa più comune di disabilità intellettiva ereditaria e la causa più frequente di disabilità intellettiva dopo la sindrome di Down.¹

I maschi con una mutazione completa mostreranno una penetranza completa e sono più propensi a manifestare sintomi di FXS; le femmine con una mutazione completa mostrano una penetranza di circa il 50%, con sintomi che vanno da lievi a gravi.¹

La sindrome dell'X fragile è uno dei numerosi disturbi da espansione di ripetizione. Nella codifica del DNA è comune vedere sequenze ripetute dei nucleotidi che compongono il filamento genetico. Nella sindrome dell'X fragile, c'è un'espansione del numero di sequenze ripetute nel gene della ritardo mentale dell'X fragile (FMR1). Questo gene si trova sul cromosoma X (Xq28) e i nucleotidi coinvolti sono citosina (C) e guanina (G) che compongono la sequenza ripetuta CGG. Nella forma più comune della condizione, la sequenza CGG è ripetuta più di 200 volte. Questo porta al blocco della produzione di una sostanza chiamata proteina della ritardo mentale dell'X fragile (FMRP).

Negli individui senza sindrome dell'X fragile, la sequenza trinucleotidica è ripetuta 6-54 volte. Le persone in cui la sequenza è ripetuta oltre 200 volte hanno la mutazione completa, che causa una carenza di FMRP e quindi la sindrome clinica completa. Se ci sono tra 55 e 200 ripetizioni, potrebbe esserci una 'premutazione'. In questi individui, l'FMRP è prodotto ma c'è un rischio di espansione della ripetizione nelle generazioni successive. Gli alleli di premutazione conferiscono anche un rischio di disturbi associati all'X fragile (disturbo tremore/atassia associato all'X fragile e insufficienza ovarica primaria associata all'X fragile).

Maggiore è il numero di ripetizioni CGG in una femmina con la premutazione, maggiore è la probabilità di espansione di una mutazione completa nella prole maschile.

La sindrome dell'X fragile colpisce 1 uomo su 7.000 e 1 donna su 11.000.¹

La pre-mutazione è molto più comune. Da due a quattro volte più femmine rispetto ai maschi portano l'anomalia genetica. Si stima una prevalenza di 1 su 130-260 femmine e 1 su 250-810 maschi. Tuttavia, è difficile definire con precisione il numero di portatori poiché c'è una differenza tra i portatori dell'allele a mutazione completa e quelli dell'allele a pre-mutazione.⁵

C'è una regione della Colombia con un cluster genetico della Sindrome dell'X Fragile, con 1 uomo su 19 e 1 donna su 46 colpiti. In questa regione, 48,2 uomini su 1000 e 20,5 donne su 1000 portano l'allele a mutazione completa e 14,1 uomini su 1000 e 35,9 donne su 1000 portano l'allele a pre-mutazione.⁶

• È comune che un bambino con sindrome dell'X fragile mostri pochi segni iniziali, con esami iniziali che risultano normali.

• I sintomi spesso si manifestano solo nella prima infanzia. La diagnosi viene spesso fatta intorno ai 3 anni di età.

• Un individuo con sindrome dell'X fragile ha tipicamente difficoltà di apprendimento (QI inferiore a 70); i maschi con la mutazione completa hanno un QI medio di 40.

• Ci sono spesso ritardi in tutte le abilità linguistiche, ma in particolare nelle abilità linguistiche espressive.

• Il 90% dei maschi e il 17% delle femmine con la mutazione completa hanno l'autismo.

• L'ADHD è presente in circa l'80% delle persone con la sindrome dell'X fragile; i comportamenti ossessivo-compulsivi, i comportamenti aggressivi e una maggiore labilità emotiva sono anche più comuni.

• Le caratteristiche fisiche tipiche includono un viso allungato e stretto, una fronte ampia, un filtro nasale largo, un palato alto e arcuato e orecchie sporgenti. La macro-orchidismo puberale (testicoli 2-3 volte la dimensione normale) è un segno distintivo della sindrome dell'X fragile.

• Ci possono essere caratteristiche dovute a cambiamenti nel tessuto connettivo, tra cui orecchie prominenti, articolazioni delle dita iperestensibili, prolasso della valvola mitrale, pelle morbida e piedi piatti.

Le persone con la pre-mutazione spesso presentano deficit cognitivi meno significativi e spesso non vengono diagnosticate. Hanno un alto rischio delle complicazioni menzionate più avanti in questo articolo.

• Altre cause di disabilità intellettiva generale.

• Altre anomalie cromosomiche che causano difficoltà di apprendimento, come sindrome di Down e altre anomalie dei cromosomi sessuali come sindrome di Klinefelter, sindrome di Rett e Sindrome di Lujan-Fryns.

• Sindrome di Sotos.

• ADHD.

• Disturbo dello spettro autistico.

• Sindrome di Marfan.

• Una storia familiare dettagliata è utile poiché potrebbero esserci caratteristiche attraverso le generazioni di premutazione.

• Un campione di sangue (o biopsia dei villi coriali) può essere inviato per l'analisi del DNA. La maggior parte dei laboratori attualmente utilizza una combinazione di Southern blotting (rileva mutazioni complete) e test di reazione a catena della polimerasi (PCR) (identifica pre-mutazioni e ripetizioni CGG più piccole). Il Southern blotting comporta il trasferimento di materiale DNA da un gel di agar su una membrana. L'elettroforesi applicata a questa membrana può quindi essere utilizzata per identificare una particolare sequenza di DNA. La PCR viene utilizzata come enzima polimerasi per amplificare una particolare regione del DNA, facilitando l'identificazione.

• Un perfezionamento di questa tecnica, che utilizza l'azione capillare per separare frammenti di DNA di dimensioni diverse, consente il rapido test di un gran numero di campioni, rendendo il metodo adatto come screening neonatale test.^{7 8}

• L'analisi di secondo livello prevede il test di metilazione CGG per valutare la mancanza di produzione di FMRP ('silenziamento') e tecniche molecolari per identificare mutazioni di perdita di funzione.⁹

• Il test prenatale è ora possibile ed è generalmente offerto ai genitori con un bambino affetto o con una storia familiare, così come a coloro con una storia personale o familiare di un bambino con disabilità intellettiva di causa sconosciuta.¹⁹

Attualmente non esiste una cura per la sindrome dell'X fragile, ma una serie di interventi farmacologici, comportamentali e cognitivi possono migliorare la qualità della vita.

Gli interventi includono:

• Terapia del linguaggio.

• Educazione speciale.

• Terapia comportamentale.

• Stimolanti come il destroanfetamina e il metilfenidato per coloro con ADHD associato.

• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) per i sintomi dell'ansia.

• Antipsicotici per la stabilizzazione dell'umore, migliorare l'attenzione e ridurre l'ansia - in particolare aripiprazolo.

• Anticonvulsivanti dove sono presenti convulsioni.

• Consulenza genetica e il supporto dei genitori e degli altri membri della famiglia.

Man mano che la comprensione del ruolo svolto da FMRP a livello cellulare e molecolare continua a migliorare. La ridotta produzione di FMRP porta a un'iperattivazione delle vie di segnalazione della chinasi regolata da segnali extracellulari (ERK) così come del complesso bersaglio della rapamicina nei mammiferi 1 (mTORC1). Risultati comportamentali e biochimici in un modello animale FXS (FMR1 topi knockout) suggeriscono che la metformina potrebbe svolgere un ruolo benefico nel bloccare questi percorsi.¹²

Il supporto per genitori e assistenti è essenziale poiché sopportano un notevole carico personale e finanziario.

La sindrome da tremore-atassia associata all'X fragile (FXTAS) è un disturbo neurodegenerativo associato agli uomini sopra i 50 anni che portano la pre-mutazione della sindrome dell'X fragile. È associata a un deterioramento cognitivo precoce, tremore e atassia. Sebbene rara (la prevalenza nel corso della vita nella popolazione generale si pensa sia di 1 su 8.000),¹³ è importante considerare la FXTAS nella diagnosi differenziale degli adulti che presentano disturbi del movimento, specialmente se c'è una storia familiare coerente con FXS o disturbi da premutazione. ¹⁴¹⁵¹⁶

Negli uomini con la pre-mutazione, si ritiene che il rischio di sviluppare FXTAS sia del 17% tra i 50 e i 59 anni, del 38% tra i 60 e i 69 anni, del 47% tra i 70 e i 79 anni e del 75% oltre gli 80 anni. Le donne con la pre-mutazione hanno un rischio inferiore, compreso tra l'8 e il 16%.¹³

L'insufficienza ovarica prematura associata al cromosoma X fragile è un disturbo cronico caratterizzato da oligo/amenorrea e ipogonadismo ipergonadotropico prima dei 40 anni.¹⁷ Circa un quarto delle donne con pre-mutazione della sindrome dell'X fragile sperimenta POI come risultato (circa 1 su 800 donne nella popolazione generale).¹⁸La gravità della FXPOI è variabile. Le donne più gravemente colpite hanno un'insufficienza ovarica prematura manifesta, con periodi mestruali irregolari o assenti e livelli elevati di FSH prima dei 40 anni (ma possono essere anche giovani di 20 anni) insieme a fertilità ridotta o assente. Altre donne hanno una POI occulta; hanno periodi mestruali normali ma possono avere fertilità ridotta e livelli elevati di FSH. Le donne con FXPOI vanno in menopausa in media 5 anni prima delle donne senza la condizione.¹⁸

Non vi è una riduzione dell'aspettativa di vita specificamente con la sindrome dell'X fragile, sebbene i pazienti con disabilità intellettiva tendano ad avere un tasso di mortalità più elevato rispetto alla popolazione generale.¹ L'esito generale varia con il grado di disabilità intellettiva e l'espressione di altre caratteristiche, che variano ampiamente.

Nel 2019, il Comitato del Programma Nazionale di Screening del Regno Unito ha deciso di non istituire un programma nazionale di screening neonatale sulla base della mancanza di prove che lo screening migliorerebbe i risultati nei bambini colpiti rispetto all'assistenza sanitaria usuale.¹⁹Nel 2025, è stata avviata un'ulteriore consultazione per decidere se offrire lo screening prenatale o neonatale nel Regno Unito.

Attualmente, la politica è di limitare lo screening all'identificazione dei portatori all'interno delle famiglie colpite. Potrebbe anche essere utile sottoporre a screening i bambini con difficoltà di apprendimento, con l'obiettivo di identificare più famiglie e consentire ai portatori di ricevere consulenza prenatale.