macroglobulinemia di Waldenström

La macroglobulinemia di Waldenström (WM) è un disturbo linfoproliferativo cronico e indolente delle cellule B, caratterizzato da una paraproteina monoclonale IgM e infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule linfoplasmocitarie (linfoma linfoplasmocitario - LPL).¹²

Le manifestazioni cliniche sono numerose e sono causate dall'infiltrazione tumorale del midollo osseo e degli organi, oltre che dagli effetti della paraproteina IgM che può portare a sindrome da iperviscosità, amiloidosi e neuropatia periferica.²

Epidemiologia

• La WM è relativamente rara, rappresentando l'1-2% delle neoplasie ematologiche.³

• Il tasso di incidenza è di 0,55 per 100.000 all'anno nel Regno Unito.²

• Gli uomini sono colpiti più delle donne.⁴⁵

• C'è una minore incidenza nei non caucasici.

• L'età mediana alla presentazione è >70 anni.⁵⁶

• La causa esatta è sconosciuta.

• Il ruolo potenziale di agenti virali come l'epatite C e l'herpesvirus umano 8 rimane controverso.

• Il rischio di un individuo aumenta se c'è una storia personale o familiare di disturbi autoimmuni, infiammatori o infettivi.²

• È stata trovata un'associazione particolare con la sindrome di Sjögren e l'anemia emolitica autoimmune, suggerendo una possibile suscettibilità condivisa.⁷⁸

• I parenti delle persone con WM e altri disturbi delle cellule B hanno un rischio aumentato di sviluppare WM.⁹¹⁰Tuttavia, il rischio assoluto per i parenti di primo grado rimane basso e non è indicato uno screening sistematico dei familiari.²

La presentazione varia a seconda di:

1. Il grado di infiltrazione del midollo osseo, della milza e dei linfonodi da parte delle cellule neoplastiche linfoplasmocitarie. Queste cellule possono anche (meno comunemente) infiltrare il fegato, i polmoni, il tratto gastrointestinale, i reni, la pelle, gli occhi e il sistema nervoso centrale, causando vari sintomi diversi.

2. Gli effetti delle IgM che possono portare alla sindrome da iperviscosità, crioglobulinemia di tipo I e tipo II, anomalie della coagulazione, neuropatia periferica, malattia da agglutinine fredde (CHAD) e amiloidosi primaria.

Una minoranza significativa di pazienti è asintomatica alla presentazione. Questi pazienti risultano avere una paraproteina IgM come riscontro casuale durante le indagini cliniche.

I sintomi e i segni possono includere:

• Affaticamento e debolezza.

• Perdita di peso.

• Febbre.

• Porpora, sanguinamento mucosale e gastrointestinale, e disturbi visivi dovuti a iperviscosità.

• Sintomi neurologici tra cui alterazione della coscienza, mal di testa, vertigini, neuropatia periferica, fenomeno di Raynaud, nausea e vertigini.

• Gammopatia monoclonale benigna

• Leucemia linfatica cronica

• Linfoma non-Hodgkin

• Mieloma multiplo

Secondo le linee guida del British Committee for Standards in Haematology (BCSH), questi possono includere:²

Esami di laboratorio

• Emocromo completo (con citometria a flusso se è presente linfocitosi - conferma il coinvolgimento del sangue periferico).

• Viscosità del plasma (potrebbe non essere disponibile di routine in tutti i laboratori del Regno Unito, nel qual caso la diagnosi di alta viscosità del plasma rimane clinica).

• Elettroforesi delle proteine sieriche e immunofissazione.

• Quantificazione della paraproteina IgM mediante densitometria.

• Quantificazione di IgG e IgA.

• Urea e creatinina.

• LFTs.

• Lattato deidrogenasi.

• Beta-2 microglobulina.

• Test diretto dell'antiglobulina.

• Stato dell'epatite B e C (perché la chemo-immunoterapia con rituximab può riattivare l'infezione da virus dell'epatite B e/o C).

E se il quadro clinico lo richiede:

• Studi di conduzione nervosa e titolo degli anticorpi anti-glicoproteina associata alla mielina (se è presente neuropatia).

• Agglutinine fredde.

• Crioglobuline.

Lo stesso metodo e lo stesso laboratorio dovrebbero essere utilizzati per la valutazione sequenziale della concentrazione di paraproteina.

Valutazione del midollo osseo

• L'infiltrazione del midollo da parte di LPL fornisce una diagnosi definitiva di WM.

• La valutazione del midollo osseo dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti sintomatici.

• Dovrebbe essere considerato anche in coloro che sono asintomatici con presenza di una paraproteina IgM (alcune linee guida suggeriscono una soglia di 10 g/L).¹¹Tuttavia, considerare a concentrazioni più basse di IgM se vi è sospetto di citopenia, linfadenopatia, splenomegalia o una sindrome correlata alle IgM come neuropatia periferica o amiloidosi.²

• La biopsia con trefina così come la citologia dell'aspirato midollare valutano più accuratamente il grado e il modello di infiltrazione.

• Gli studi immunofenotipici dovrebbero essere eseguiti in tutti i casi.

Analisi citogenetica¹

• Questo non è necessario di routine per la diagnosi e la valutazione della WM.

• Non ci sono anomalie citogenetiche che definiscono la malattia.

• Il 50% dei pazienti presenta una delezione del cromosoma 6q, ma il suo effetto sull'esito di sopravvivenza non è chiaro.¹²¹³¹⁴

• Un numero minore di pazienti con WM presenta la delezione di TP53 e sembra avere una prognosi sfavorevole.¹⁴

• Ulteriori ricerche e studi clinici sono necessari per valutare il significato prognostico di queste due delezioni.

Imaging

• La TC di base del torace, dell'addome e del bacino è raccomandata in tutti i pazienti sintomatici prima di iniziare la chemioterapia.²

• Coloro che sono asintomatici alla presentazione possono essere osservati e monitorati a intervalli di 3-6 mesi - un approccio di 'osserva e aspetta'.²

• Il 59% progredirà verso una malattia sintomatica entro cinque anni.¹⁵

• Indicazioni per iniziare il trattamento includono:²

  • Sintomi costituzionali.

  • Linfoadenopatia sintomatica o splenomegalia.

  • Sindrome da iperviscosità.

  • Soppressione ematologica dovuta a infiltrazione del midollo.

  • Sindromi correlate a IgM - ad esempio, neuropatia periferica e malattia da agglutinine fredde (CHAD).

Terapia primaria²

Secondo le linee guida BCSH:

• Si dovrebbe utilizzare un regime contenente rituximab. La scelta dipenderà dalla funzione renale, da altre comorbidità, dall'idoneità al trapianto di cellule staminali, ecc. I regimi possono includere:

  • Desametasone + rituximab + ciclofosfamide (DRC).

  • Bendamustina + rituximab (BR).

  • Fludarabine + rituximab (FR).

  • Fludarabina + ciclofosfamide + rituximab (FCR).

  • Cladribina + rituximab (Clad-R).

• Il clorambucile è un trattamento adatto per pazienti anziani e fragili.

• Tutti i pazienti che ricevono rituximab dovrebbero avere un monitoraggio sequenziale dell'IgM a causa del rischio di un aumento dell'IgM che può portare a iperviscosità. Dovrebbero essere sottoposti a una valutazione clinica per la sindrome da iperviscosità e al monitoraggio della viscosità plasmatica, se disponibile.

• Il rituximab dovrebbe essere posticipato se la proteina M IgM >40 g/L e/o la viscosità plasmatica >4 centipoise (cP).

• Non ci sono prove sufficienti per supportare la terapia di mantenimento con rituximab.

Terapia alla ricaduta²

• Prima di iniziare qualsiasi trattamento, è necessario eseguire un nuovo aspirato midollare e una valutazione della biopsia ossea, oltre a una scansione TC.

• Se una persona è asintomatica nonostante l'evidenza sierologica di progressione, può essere osservata, senza iniziare alcun trattamento fino alla comparsa dei sintomi.

• Se CD20 è espresso, dovrebbe essere avviato un regime contenente rituximab (come sopra).

• Il ritrattamento con la stessa terapia primaria può essere effettuato.

• I regimi contenenti bortezomib possono essere utilizzati in caso di recidiva. La tossicità neurologica è un rischio con i programmi bisettimanali, quindi i regimi settimanali sono l'opzione preferita. Si consiglia la profilassi contro il virus dell'herpes zoster.

• Alemtuzumab può essere utilizzato anche nelle malattie refrattarie. In questa situazione, è consigliato il monitoraggio della riattivazione del citomegalovirus (CMV).

Trapianto²

• Il trapianto autologo di cellule staminali può essere un'opzione per il trattamento della recidiva in pazienti giovani e in buona forma con malattia aggressiva. Questo può spesso portare a periodi prolungati di controllo della malattia, ma non alla guarigione.¹⁶¹⁷

• Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere un'opzione per il trattamento della recidiva in giovani pazienti selezionati con malattia aggressiva.

• Il trapianto di cellule staminali dovrebbe essere effettuato solo in caso di malattia chemiosensibile e quando c'è almeno una risposta parziale alla terapia di re-induzione.

Cura di supporto²

• Le complicanze infettive sono comuni e quindi si dovrebbe considerare la profilassi antimicrobica per coloro che sviluppano infezioni batteriche ricorrenti.

• La terapia sostitutiva con immunoglobuline può essere considerata per coloro che hanno ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti.

• La profilassi per Pneumocystis e herpes dovrebbe essere considerata a seconda del regime di trattamento utilizzato.

• Vaccinazione contro Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae Il tipo B è incoraggiato al momento della diagnosi, così come la vaccinazione annuale contro l'influenza stagionale.

• I vaccini vivi dovrebbero essere evitati.

• Qualsiasi vaccinazione due settimane prima, durante e per sei mesi dopo la chemo-immunoterapia dovrebbe essere evitata.

• Il follow-up dovrebbe includere anamnesi, esame fisico, emocromo, chimica di routine e quantificazione delle IgM.³

• Alcuni possono sperimentare un beneficio clinico senza una risposta IgM significativa. Allo stesso modo, le riduzioni di IgM non sono sempre associate a un miglioramento sintomatico.²

• La valutazione del midollo osseo è raccomandata se i livelli di IgM non diminuiscono dopo molti mesi di trattamento.

• In alcuni casi e con alcuni regimi di trattamento, potrebbe esserci una significativa deplezione delle cellule B nel midollo osseo con una scarsa risposta IgM. Anche il contrario potrebbe essere vero.

Trasformazione istologica

• La trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B si verifica nel 5-10% dei pazienti.

• Può essere caratterizzato da linfonodi che si ingrandiscono rapidamente, malattia extra-nodale e marcato aumento della lattato deidrogenasi sierica.

• È necessaria una biopsia tissutale per la diagnosi.²

Sindrome da iperviscosità

Causato da livelli eccessivi di IgM.³I sintomi includono:

• Retinopatia che porta a disturbi visivi.

• Sintomi neurologici.

• Sanguinamento cutaneo e mucoso.

• Insufficienza cardiaca (rara).

Diagnosi

• Emorragie retiniche e congestione venosa retinica ('salsicciotto') possono essere osservate alla fundoscopia.³

• IgM elevato.

• Alta viscosità plasmatica (se disponibile; la sindrome da iperviscosità si verifica raramente al di sotto di 4 cP).

Trattamento

• Scambio plasmatico.

Neuropatia periferica

• Circa il 50% dei pazienti svilupperà questo.¹⁸

• Può essere attribuibile all'attività dell'IgM monoclonale contro la glicoproteina associata alla mielina (MAG).

I sintomi includono¹⁹

• Tremore.

• Instabilità.

• Disfunzione sensoriale vibratoria ma conservazione della funzione motoria.

Indagini

• Eseguire un esame neurologico in tutti i pazienti con una paraproteina IgM.²

• Gli studi di conduzione nervosa mostrano un caratteristico pattern di demielinizzazione.

• Sono presenti alti livelli di anticorpi anti-MAG nel siero.

Trattamento²

• Considerare la chemioterapia se c'è una neuropatia anti-MAG invalidante o in rapida progressione.

• Un regime di rituximab è appropriato.

Malattia da agglutinine fredde (CHAD)

• Questa è un'anemia emolitica autoimmune rara.

• È dovuto a un autoanticorpo reattivo al freddo diretto contro gli antigeni eritrocitari I/i che agglutina i globuli rossi a basse temperature.²

• La maggior parte dei pazienti con CHAD avrà una paraproteina IgM e soddisferà i criteri diagnostici per WM.

• Le caratteristiche cliniche includono un'anemia cronica, il fenomeno di Raynaud e altri sintomi indotti dal freddo.

• La terapia a base di Rituximab è raccomandata per coloro con CHAD sintomatico.²

• Se lo stato di performance e la funzione renale lo consentono, si dovrebbe anche considerare il trattamento con fludarabina.²

Crioglobulinemia

• I crioglobuline sono immunoglobuline che precipitano al raffreddamento.

• Il 1% delle persone con proteine monoclonali avrà crioglobuline.²⁰

• I crioglobuline di tipo I di solito non hanno conseguenze cliniche.

• Coloro con crioglobulinemia di tipo II hanno tutti un disturbo clonale delle cellule B, con WM manifesta presente in una minoranza.²

• La crioglobulinemia di tipo II può causare porpora, ulcerazione cutanea, neuropatia periferica, artralgia e glomerulonefrite.²⁰²¹

• L'infezione da virus dell'epatite C sottostante può essere presente in alcune persone con crioglobulinemia di tipo II ed è quindi opportuno effettuare uno screening.²

• Rituximab e corticosteroidi mostrano un buon controllo della malattia e possono essere utilizzati per trattare la crioglobulinemia di tipo II.²¹

• Se è presente WM manifesta, può essere utilizzato il trattamento standard per WM.²

Amiloidosi primaria

• Questa è una rara complicazione della paraproteinemia IgM.²

• L'amiloidosi del cuore, del fegato, dei reni, dei polmoni e/o delle articolazioni può verificarsi.

Tromboembolismo venoso

• È stato dimostrato un rischio aumentato in coloro con WM.

• Ulteriori dati di ricerca sono necessari prima che si possano fare dichiarazioni sulla profilassi.²

• La sopravvivenza mediana è di circa 60 mesi.⁵⁶

• Il sistema di punteggio prognostico internazionale per la WM (ISSWM) dovrebbe essere registrato in tutti i pazienti alla presentazione, ma non ci sono prove che debba influenzare le decisioni terapeutiche.²Si basa su cinque caratteristiche prognostiche avverse chiave:

• • Età >65 anni.

  • Emoglobina ≤115 g/L.

  • Conta piastrinica ≤100 x 10⁹/L.

  • Beta-2-microglobulina >3 mg/L.

  • Concentrazione di paraproteina >70 g/L.

• Malattia a basso rischio: 0-1 caratteristiche avverse escludendo l'età; tasso di sopravvivenza a cinque anni = 87%.

• Malattia a rischio intermedio: 2 caratteristiche avverse o età; tasso di sopravvivenza a cinque anni = 68%.

• Malattia ad alto rischio: >2 caratteristiche avverse; tasso di sopravvivenza a cinque anni = 36%.