Leishmaniosi

Sinonimi: leishmaniasi cutanea, leishmaniasi viscerale, kala azar, febbre di Dum Dum

La leishmaniasi è un'infezione parassitaria causata da un protozoo trypanosomatide del genere Leishmania.

• Esistono tre forme fondamentali in cui si presenta la malattia: cutanea, mucocutanea e viscerale, e si conoscono 21 specie del genere che causano malattie negli esseri umani.

• Gli ospiti principali sono vertebrati - comunemente umani, roditori, canidi e hyrax.

• La malattia si diffonde attraverso il morso delle femmine infette di pappataci flebotomi.

• Più di 90 delle circa 1.000 specie di pappataci sono note per trasmettere la malattia. Diverse specie causano diverse forme cliniche della malattia in varie parti del mondo.

• Il protozoo si moltiplica nel vettore insetto e viene poi inoculato in un altro ricevente mammifero, possibilmente un essere umano. Qui viene inghiottito dai macrofagi, ma può sopravvivere e persino replicarsi al loro interno.

• Le aree più colpite sono il Mediterraneo, l'India, il Bangladesh, il Brasile e il Sudan.

• La forma cutanea si presenta con ulcere della pelle, e la forma mucocutanea con ulcere della pelle e anche delle mucose della bocca e del naso. La forma viscerale è più generalizzata, soprattutto nel sistema reticoloendoteliale.

• Kala azar è una parola hindi applicata alla forma viscerale.

Epidemiologia

L'epidemiologia della leishmaniosi è influenzata da diversi fattori:

• Le caratteristiche delle specie di parassiti.

• Le caratteristiche ecologiche locali dei siti di trasmissione.

• Esposizione attuale e passata della popolazione umana al parassita.

• Comportamento umano.

Incidenza

• L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima circa 300.000 nuovi casi di leishmaniosi viscerale (VL) con 20.000 a 30.000 decessi all'anno.¹

• Si stima che ogni anno si verifichino circa 1 milione di nuovi casi di leishmaniasi cutanea e mucocutanea.²

• Si stima che 310 milioni di persone siano a rischio di VL in sei paesi nel mondo: Bangladesh, Etiopia, Brasile, India, Sud Sudan e Sudan.²

• Occasionalmente si verificano casi nel Regno Unito, di solito a seguito di viaggi nel Mediterraneo.

• La malattia colpisce le persone più povere del pianeta ed è associata a malnutrizione, spostamenti di popolazione, abitazioni precarie, un sistema immunitario debole e mancanza di risorse.

Prevalenza

• Oltre 12 milioni di persone in 88 paesi sono note come infette, ma molti casi sono asintomatici. Inoltre, la segnalazione è molto incompleta in molte zone e i numeri reali sono quasi certamente molto più alti.

• Il rapporto tra maschi e femmine è di circa 2:1, probabilmente a causa di una maggiore esposizione delle donne ai luoghi in cui c'è il rischio di punture di pappataci.

Epidemiology by area

bacino del Mediterraneo

• VL è la forma principale, presente nelle aree rurali, nei villaggi di montagna e in alcune zone periurbane dove i cani possono ospitare parassiti.

Asia sudorientale

• VL è la forma principale e la trasmissione avviene principalmente nelle zone rurali a bassa quota (<600 m sul livello del mare) con elevate precipitazioni e umidità, intervallo di temperatura tra 15-38°C, vegetazione abbondante, acque sotterranee e suolo alluvionale. È più comune nei villaggi agricoli dove le case hanno muri di fango e pavimenti in terra battuta e bestiame e umani vivono in stretta vicinanza.

• Il 5-10% dei pazienti con leishmaniosi viscerale nel subcontinente indiano sviluppa la leishmaniasi cutanea post-kala-azar (PKDL), un'eruzione maculare, papulare o nodulare che compare 6-12 mesi dopo che l'infezione è apparentemente guarita, e che potrebbe preannunciare una ripetuta contagiosità.

Africa Orientale

• La VL è più comune nelle savane settentrionali e nelle aree forestali dove i pappataci vivono intorno ai termitai.

• La leishmaniosi cutanea (LC) si verifica nelle alture etiopi e nelle zone dell'Africa orientale dove i villaggi costruiti sono sulle sponde dei fiumi o su speroni rocciosi, habitat degli hyrax.

• Oltre il 50% dei pazienti con leishmaniosi viscerale in Africa orientale sviluppa la leishmaniosi cutanea post-kala-azar (PKDL), un'eruzione maculare, papulare o nodulare che compare 6-12 mesi dopo che l'infezione è apparentemente guarita e che potrebbe preannunciare una ripetuta contagiosità.

Afro-Eurasia

• La leishmaniosi cutanea (CL) è la forma più comune e il serbatoio della malattia si trova principalmente negli esseri umani e nei roditori. Grandi focolai si verificano durante periodi di disordini civili/guerra e migrazioni di popolazione, quando le popolazioni non immuni incontrano i vettori. I progetti agricoli e i sistemi di irrigazione che portano persone in nuove aree aumentano anche la prevalenza.

Americhe

• Entrambe le leishmaniosi viscerale (VL) e cutanea (CL) sono osservate. In questa parte del lavoro si riscontrano diverse sfumature di variazione nei parassiti, nell'immunità, nelle manifestazioni cliniche e nella risposta alla terapia.

Fattori di rischio

Di solito la trasmissione avviene attraverso la puntura della femmina della pappatacio. In alcune zone ci sono riserve animali, ma in altre gli esseri umani sono l'unica fonte mammifera.

I fattori di rischio includono quelli che aumentano la riproduzione e il nidificazione dei pappataci e quelli che aumentano il loro accesso agli esseri umani non immuni:

• Condizioni socio-economiche precarie.

• Malnutrizione: diete carenti di energia proteica, ferro, vitamina A e zinco aumentano il rischio che l'infezione progredisca in kala azar.

• Abitazioni precarie, tra cui dormire all'aperto sul terreno. (Le zanzariere trattate con insetticidi riducono il rischio.)

• Scarsa igiene domestica, che attira le mosche.

• Movimenti di massa della popolazione, spostando persone non immuni in aree endemiche.

• La deforestazione ha un effetto simile; spostare le persone in aree deforestate abitate da pappataci può aumentare rapidamente i casi.

• Cambiamenti ambientali: urbanizzazione e l'invasione dell'agricoltura nelle aree forestali, aumentando il contatto con i pappataci, portando persone e bestiame non immuni.

• Cambiamenti climatici: la leishmaniosi è influenzata dai cambiamenti nelle precipitazioni, nella temperatura e nell'umidità. Il riscaldamento globale e la degradazione del suolo possono non solo avere effetti profondi sulle popolazioni di pappataci, ma anche piccoli cambiamenti di temperatura possono espandere l'area geografica in cui il parassita è in grado di replicarsi, consentendo un aumento delle zone endemiche.

• Seccità, carestia, inondazioni e altri disastri naturali causano spostamenti di popolazione e il collasso delle infrastrutture associate a tutti i fattori di rischio sopra menzionati.

• Infezione da HIV.³

• Raramente - attraverso la condivisione di siringhe, rapporti sessuali, infezione transplacentare, trapianto di organi.

La presentazione varia significativamente in base alla specie di infezione e alla posizione nel mondo. In termini generali, ci sono tre forme principali (viscerale, cutanea e mucocutanea, ma sono termini descrittivi generali con alcune sovrapposizioni, e con ulteriori classificazioni oltre a queste).

Visceral leishmaniasis (VL)

• VL è fatale se non trattata.

• Può verificarsi sia nelle malattie del Vecchio che del Nuovo Mondo.

• È altamente endemico nel subcontinente indiano e in Africa orientale.

• Il 90% dei nuovi casi si verifica in Bangladesh, Brasile, Etiopia, India, Sud Sudan e Sudan.

• In Africa, un nodulo cutaneo può precedere la malattia sistemica di settimane o mesi, ma è raro in altre parti del mondo.

• C'è un'infezione del fegato, della milza e del midollo osseo, che provoca le caratteristiche classiche di:
  

  • Sudorazioni notturne, debolezza e anoressia, che sono tipiche.

  • Febbre.

  • Perdita di peso.

  • Epatomegalia (può essere pronunciata).

  • Splenomegalia (spesso enorme).

  • Anemia e pancitopenia (possono portare alla morte per emorragia o infezione).

  • Ipergammaglobulinemia.

  • La pigmentazione scura della pelle è rara, ma il nome kala azar è hindi e significa febbre nera.

Mucocutaneous leishmaniasis (MCL)

• Il MCL viene solitamente acquisito da specie di pappatacio del Nuovo Mondo.

• La prima infezione provoca una lesione cutanea persistente che alla fine guarisce, anche se il 30% nega di aver avuto la leishmaniosi in passato.

• Qualche anno dopo, la mucosa orale e respiratoria è coinvolta, con infiammazione e mutilazione del naso, della bocca, dell'orofaringe e della trachea.

• Questo porta alla distruzione parziale o totale delle mucose del naso, della bocca e della gola.

• Può insorgere dopo un trattamento inadeguato di alcune specie.

• Le difficoltà respiratorie e la malnutrizione possono causare la morte.

• Circa il 90% dei casi si verifica in Bolivia, Brasile e Perù.

Cutaneous leishmaniasis (CL)

• Questa è la forma più comune di leishmaniosi.

• La leishmaniosi cutanea si presenta in diverse forme, anche se la maggior parte dei pazienti ha lesioni cutanee limitate che guariscono spontaneamente entro 6-18 mesi, lasciando tessuto cicatriziale.

• Iniziano come chiazze eritematose, ma si trasformano in placche o ulcere che di solito sono indolori, a meno che non ci sia un'infezione batterica secondaria.

• La leishmaniosi cutanea ha un impatto sociale ed economico ed è una malattia stigmatizzante, poiché la maggior parte delle lesioni si trova su aree esposte della pelle - ad esempio, viso, braccia e gambe.

• Le lesioni (ulcere) tendono a verificarsi nelle parti esposte che vengono facilmente punti dalle pappataci.

• Oltre due terzi dei casi si verificano nei sei paesi di Afghanistan, Algeria, Brasile, Colombia, Iran e Siria.

• Nel Nuovo Mondo sono solitamente lesioni singole, mentre nel Vecchio Mondo sono spesso multiple.

• La malattia del Nuovo Mondo potrebbe progredire in MCL.

CL diffusa

• Questa forma di CL si verifica in pazienti con una risposta immunitaria debole.

• C'è una lesione primaria che si diffonde coinvolgendo più aree della pelle.

• Placche, ulcere e noduli possono formarsi su tutto il corpo.

• Può sembrare simile alla lebbra lepromatosa, ma non coinvolge i nervi e non c'è invasione sistemica.

• L'infezione è cronica e può ripresentarsi nonostante il trattamento.

Leishmaniasi recidivante

• Questo può verificarsi anni dopo la guarigione di una lesione cutanea ed è spesso localizzato sul viso.

• Nuove ulcere e papule si formano sulla linea del vecchio cicatrice.

• Parassiti dormienti o nuove infezioni potrebbero essere la causa, ma queste infezioni tendono a essere resistenti al trattamento.

< b>Leishmaniosi cutanea post-kala azar< /b>

• Principalmente presente in Africa e in India.

• Nella varietà indiana si manifesta diversi anni dopo la guarigione dalla VL e si presenta come multiple macule ipopigmentate ed eritematose.

• Col tempo, possono diventare grandi placche e noduli sul viso e sul tronco, e la condizione assomiglia quindi alla lebbra lepromatosa.

• La forma africana inizia poco dopo il trattamento della VL e si manifesta con un'eruzione papulare eritematosa sul viso, sui glutei e sugli arti.

• La forma africana guarisce spontaneamente nel corso di diversi mesi, mentre la forma indiana richiede un trattamento intensivo.

Co-infezione da Leishmania-HIV

• Le persone co-infette hanno un'alta probabilità di sviluppare l'AIDS completo, con frequenti ricadute e alti tassi di mortalità. La terapia antiretrovirale aumenta la sopravvivenza.

• Nella VL, la diagnosi viene effettuata combinando segni clinici con test parassitologici o sierologici.

• In CL e MCL, la sierologia ha un valore limitato e sono necessari test parassitologici.

• La leishmaniosi cutanea può sembrare altre malattie della pelle, in particolare lepromatose lebbra, ma anche sarcoidosi.

• La VL può assomigliare a malaria o a neoplasie ematologiche.

• La diagnosi si basa sull'identificazione dell'organismo nei campioni di tessuto o in coltura. Il campione dovrebbe mostrare parassiti allo stadio di amastigoti sotto forma di corpi di Leishman-Donovan.

• CL richiede una biopsia con punch o a spacco dal bordo rialzato di una lesione attiva, dove è più probabile trovare i parassiti. Il centro necrotico è improbabile che dia risultati.

• L'aspirazione salina, le raschiature con bisturi o le incisioni a fessura possono anche fornire campioni.

• La microscopia e la coltura sono circa il 85% sensibili.

• Nel MCL, si possono utilizzare raschiature dentali o biopsie di granuloma mucoso, ma i parassiti potrebbero essere difficili da individuare.

• In malattie viscerali, l'aspirazione del midollo osseo è la tecnica più sicura, anche se l'aspirazione splenica può essere utilizzata nei casi difficili. L'aspirazione splenica ha una sensibilità maggiore ma comporta rischi più elevati.

• Controindicazioni all'aspirazione splenica includono conta piastrinica bassa, tempo di protrombina anormale e una milza palpabile a 4 cm o più sotto l'angolo costofrenico.

• La biopsia epatica e la dissezione dei linfonodi possono anche fornire materiale.

• Vari sono disponibili diversi test sierologici, ma la maggior parte dei casi cutanei non sviluppa una risposta anticorpale significativa. Sono attraenti perché richiedono meno risorse rispetto alla diagnosi tissutale.⁴

• Ci sono due test sierologici in fase di indagine: il test di agglutinazione diretta (DAT) e il nastro Ks30. Entrambi sembrano funzionare bene in una meta-analisi.⁵ Tuttavia, il loro principale svantaggio è che rimangono positivi per anni dopo una terapia riuscita. Altri test sono ancora in fase di progettazione.

• In CL, la maggior parte dei parametri ematici sarà normale, ma in VL ci sarà pancitopenia nell'FBC, globulina elevata e lievi anomalie delle LFT. Il tempo di protrombina dovrebbe essere normale.

• È impossibile generalizzare sulla gestione farmacologica della leishmaniosi, poiché il trattamento dipende da molte variabili, tra cui la posizione geografica, la specie infettante, lo stato immunitario dell'ospite e il tipo di malattia.

• Alcuni approcci/regimen sono efficaci solo contro alcune specie e ceppi di Leishmania e solo in particolari regioni geografiche.

• C'è una mancanza di basi di evidenza per il trattamento, e dove ci sono evidenze non possono essere estese ad altri ambiti e specie.

• Gruppi speciali (come bambini piccoli, anziani, donne in gravidanza o in allattamento, e persone immunocompromesse o con altre comorbidità) potrebbero aver bisogno di farmaci o regimi di dosaggio diversi.

Trattare o no?

• La leishmaniosi è una malattia trattabile e curabile.

• Il trattamento dipende dal tipo di malattia, dalla specie di parassita e dalla posizione geografica.

• Nel VL la prognosi è così grave che è necessario un trattamento.

• Per la VL, nuove formulazioni, cambi terapeutici e il potenziale di combinazioni di farmaci consolidati hanno migliorato il trattamento in India, ma non in Africa Orientale.

• Nei tipi di CL che guariscono spontaneamente, la domanda è se sia opportuno offrire qualche trattamento, soprattutto considerando che i trattamenti possono essere piuttosto tossici.

• La leishmaniosi cutanea del Nuovo Mondo può progredire verso malattie mucocutanee e quindi dovrebbe essere trattata adeguatamente. La leishmaniosi del Vecchio Mondo può essere lasciata senza trattamento o trattata se le lesioni guariscono lentamente o sono disfiguranti.⁹

Trattamenti^{10 11}

Composti di antimonio

• Stibogluconato di sodio viene solitamente diluito in una grande quantità di destrosio al 5% e somministrato per via endovenosa in circa 15 minuti per prevenire la tromboflebite. Questo viene fatto quotidianamente per 20-30 giorni.

• Lo stibogluconato è ancora in uso in tutto il mondo, ma è sostanzialmente obsoleto nel subcontinente indiano.

• Nel stato di Bihar, la risposta è diminuita al 35% rispetto al 90% altrove. Il Bihar comprende il 90% dei casi indiani e il 45% a livello mondiale.

• Pancreatite chimica, nausea e dolore addominale, artralgia e affaticamento sono comuni. Possono verificarsi alterazioni dell'ECG.

• Le difficoltà di somministrazione e l'aumento della frequenza e della gravità degli eventi avversi hanno stimolato la ricerca di nuovi farmaci

Miltefosina

• La miltefosina è stata acclamata come il primo agente orale efficace e sicuro con il potenziale di trattare tutte le principali forme cliniche della leishmaniosi.

• La miltefosina mostra anche efficacia nelle malattie gravi o refrattarie.

• È stato identificato per la prima volta negli anni '80 come il primo trattamento orale per la VL.

• Gli studi clinici hanno suggerito un'efficacia del 94%.

• Sembra essere efficace contro VL e CL in tutte le forme cliniche, inclusi i pazienti con HIV.

• Sembra sicuro da usare in regime ambulatoriale ^{12 13 14}

Amfotericina

• Per la VL in India, Sud America e nel Mediterraneo, questa è ora la terapia raccomandata, spesso somministrata in dose singola.

• È stato a lungo considerato un farmaco di seconda scelta.

• Può essere somministrato in una formulazione liposomiale meno tossica che richiede solo 5-10 giorni di trattamento o anche come dose singola di emergenza.

• Le percentuali di guarigione in India sono riportate al 95%.¹⁰

• Una riduzione significativa del prezzo negoziata dall'OMS con i produttori è stata seguita nel 2012 da una donazione di 50.000 trattamenti. Tuttavia, sono necessili diverse fiale per un ciclo di trattamento, e gli eventi avversi e la stabilità alla temperatura rimangono

• Come tutti i trattamenti VL, ci sono differenze regionali nei tassi di risposta.

Paromomicina

• Oltre 50 anni fa, l'aminoglicoside paromomicina è stato dimostrato possedere attività anti-leishmanica.

• Gli studi in India suggeriscono un'efficacia del 94% per un singolo ciclo, anche se gli studi in Africa indicano una minore efficacia.

• Il farmaco è più economico dell'amfotericina, e le ragioni del lento adozione in India non sono chiare.

• Il suo uso principale attuale è con lo stibogluconato come trattamento per la VL in Africa.

Fluconazolo

• Il fluconazolo o l'itraconazolo orale sembrano efficaci in Leishmania major e Leishmania tropica.

Pentamidina

• Questo è un agente di seconda linea utilizzato nelle Americhe, il cui meccanismo d'azione non è ancora ben compreso. Tende a causare effetti collaterali tossici. I primi studi hanno mostrato promettenti risultati nel trattamento della leishmaniosi cutanea (CL).¹⁵

Trattamento topico

• Il trattamento topico è raccomandato per le malattie localizzate e le opzioni includono iniezioni di antimonial ai margini della lesione, crioterapia, ipertermia locale indotta da ultrasuoni, escissione, paromomicina solfato al 15%/cloruro di metilbenzethonium al 12% in paraffina bianca.¹⁶ I trattamenti topici devono penetrare nel derma.

Altri trattamenti

• Ketoconazolo, itraconaolo, fluconazolo, allopurinolo e dapsone sono tutti meno efficaci dei farmaci menzionati in precedenza.

• In VL, è importante prestare attenzione a una nutrizione adeguata per rafforzare il sistema immunitario.

• Nelle malattie mucocutanee, potrebbe essere necessaria la chirurgia plastica.

• Altri farmaci iniettabili, orali e topici non sono stati efficaci in modo coerente.

Riepilogo del trattamento

• Per la VL in India, Sud America e nel Mediterraneo, si consiglia di solito l'amfotericina liposomiale in dose singola.

• In Africa, per la VL, Leishmania donovani è meno suscettibile ad amphotericina, miltefosina e paromomicina rispetto alle ceppi indiani, e si raccomanda una combinazione di composti di antimonio pentavalente e paromomicina somministrati in 17 giorni.

• Liposomale amphotericina è il regime raccomandato nella regione del Mediterraneo e in Sud America. È anche il trattamento di prima scelta per la co-infezione HIV-VL.

• Miltefosina è efficace sia contro la VL che contro la CL. È ben tollerata anche se può essere teratogena nel primo trimestre. Sembra inefficace contro L. major e Leishmania braziliensis.

• Per leishmaniosi cutanea, possono essere utilizzati diversi trattamenti topici. L'efficacia di questi dipende dal ceppo. Tra questi ci sono il paromomicina topica e la pentamidina topica.

• Il trattamento della leishmaniosi cutanea dovrebbe essere deciso in base alle lesioni cliniche, alla specie eziologica e al suo potenziale di svilupparsi in leishmaniasi mucosale.

• Nel VL circa il 90% dei pazienti migliora mentre il 10% muore. Man mano che migliorano, diventano afebrili, i parametri ematici migliorano e la milza si riduce.

• Tra il 5% e il 10% di coloro che sono guariti ricadranno entro sei mesi.

• La VL non trattata ha un tasso di mortalità tra il 75% e il 95%.

• Malnutrizione e tubercolosi sono complicazioni.

Ciò richiede una combinazione di interventi, poiché la trasmissione avviene in un sistema biologico complesso in cui sono coinvolti il comportamento di umani, ospiti, parassiti, vettori e ambiente. Le strategie includono:

• Diagnosi e trattamento precoci per ridurre le complicanze, inclusa la trasmissione.

• Controllo dei vettori: spruzzatura con insetticidi, anche all'interno, uso di zanzariere trattate con insetticidi, gestione ambientale.^{1 17}

• Evita di essere punto dalle pappataci usando repellente, maniche lunghe e pantaloni, e zanzariere.

• Sorveglianza efficace delle malattie.

• Controllo degli ospiti serbatoio quando appropriato, anche se questo deve essere adattato alla situazione locale.

• Educazione della comunità sia sulla prevenzione che sulla diagnosi precoce.

• Migliorare l'accesso alle cure.

• Ancora nessun vaccino è disponibile, ma sono in fase di sviluppo diversi vaccini potenziali.

• C'è un bisogno urgente di studi esplorativi con regimi di trattamento a breve durata e altamente efficaci, come la terapia combinata, per tutte le regioni endemiche della VL. Sono necessari regimi più brevi e più accettabili.¹¹

• Il trattamento della leishmaniosi cutanea rimane uno degli aspetti trascurati della leishmaniosi, poiché i dati sono scarsi.

• CL del Vecchio Mondo, o ulcera orientale, è stata descritta in testi che risalgono al 1500-2500 a.C. I medici arabi fornirono descrizioni più dettagliate nel X secolo.

• James Homer Wright (1869-1928), patologo americano, è generalmente riconosciuto per l'identificazione del parassita.

• Nelle Americhe ci sono prove di CL in ceramiche pre-Inca che raffigurano lesioni cutanee e volti deformi, risalenti al I secolo d.C.

• La VL del Vecchio Mondo, kala azar, fu descritta per la prima volta nel 1824 in quello che oggi è il Bangladesh, e il parassita, L. donovani, è stato scoperto da Leishman e Donovan indipendentemente nel 1900.

• Il sir William Leishman (1865-1926), Direttore Generale del Royal Army Medical Corps, era di Glasgow ed era più famoso all'epoca per il suo lavoro su un vaccino antitifoide, che proteggeva con successo le truppe nella Prima Guerra Mondiale. Ha anche sviluppato la sua colorazione omonima per la colorazione della malaria, dei tripanosomi e di altri parassiti del sangue. È in suo onore che il gruppo di malattie causate dai tripanosomi è stato rinominato leishmaniosi.

• Charles Donovan era Professore di Fisiologia all'Università di Madras.

• La identificazione del vettore coinvolto ha richiesto molto più tempo, e non fu fino al 1921 che si dimostrò il trasmissione tramite le pappataci. A ciò seguì la prova dell'infezione tramite il morso della pappatacio nel 1941.

La Dott.ssa Mary Lowth è un'autrice o l'autrice originale di questo opuscolo.