Emofilia B

Sinonimo: malattia di Christmas

Introduzione

L'emofilia B è dovuta a una carenza del fattore di coagulazione IX (l'emofilia A è dovuta a una carenza del fattore di coagulazione VIII). Entrambe sono condizioni recessive legate al cromosoma X. In generale, l'emofilia B tende ad essere simile all'emofilia A ma meno grave.

Il locus genico è Xq27.1-q27.2. Come è usuale in tali condizioni, la carenza non è assoluta ma più basso è il livello del fattore IX, più grave sarà la malattia.¹

Esiste una variante chiamata Leyden in cui i livelli del fattore IX sono inferiori all'1% fino alla pubertà, quando aumentano, raggiungendo possibilmente il 40-60% del normale.²Si ritiene che ciò sia dovuto agli effetti del testosterone alla maturità.

L'emofilia B ha una prevalenza di circa 1 su 30.000 nati vivi (circa cinque volte più rara dell'emofilia A). Di solito ci sono femmine portatrici e maschi affetti.³Il livello di riferimento del fattore IX è 5 μg/mL ma l'intervallo 'normale' va da metà a il doppio di quel livello.⁴

• La malattia grave si verifica con un livello di fattore IX inferiore all'1% del riferimento e rappresenta circa il 50% dei casi.

• La gravità moderata si verifica con un livello dell'1-5% e rappresenta circa il 30% dei casi.

• La malattia lieve presenta livelli del 6-30% e rappresenta circa il 20% dei casi.

Nessuna razza o area geografica è esente.

Se una donna è portatrice, c'è una probabilità su 2 che qualsiasi figlio maschio sia affetto e una probabilità su 2 che qualsiasi figlia femmina sia portatrice. Se un uomo con la malattia ha un figlio, qualsiasi figlia sarà portatrice e qualsiasi figlio sarà non affetto e non porterà il gene. C'è un rapporto di una figlia di un uomo con la malattia che aveva un livello di fattore IX del 5% e emartrosi e si pensava che fosse una manifestazione dovuta alla Lyonizzazione, in cui uno dei cromosomi X è inattivo. Ci sono alcuni altri rapporti isolati di femmine che presentano la malattia.¹

La mutazione spontanea è comune nelle famiglie di alcune aree geografiche (ad esempio, la Svezia).⁵

Come regola generale, la carenza di piastrine causa emorragie petecchiali ed ecchimosi (lividi) mentre la carenza di fattori della coagulazione produce ematomi ed emartrosi. Sia gli ematomi nei muscoli che le emorragie nelle articolazioni possono derivare da traumi minori ed essere molto dolorosi.

• I pazienti con malattia grave sperimentano sintomi per tutta la vita fin dall'infanzia, con emorragie spontanee ed emartrosi. Possono persino iniziare dal trauma del parto, specialmente se strumentale. Il parto con ventosa può produrre un enorme ematoma.

• I pazienti con malattia moderata soffrono di emorragie a seguito di traumi minori o interventi chirurgici e talvolta di emartrosi spontanea.

• I pazienti con malattia lieve possono subire emorragie inaspettate dopo traumi o interventi chirurgici, o provocate dall'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

• Se un paziente si presenta con una storia di emofilia diagnosticata, accertare il tipo e il livello normale del fattore di coagulazione.

Per coloro che non sono stati diagnosticati, ci sono una serie di manifestazioni, normalmente nell'infanzia, tranne nei casi più lievi:

• Potrebbe esserci un ematoma marcato dal parto, specialmente dopo un'estrazione con ventosa.

• I neonati possono sanguinare eccessivamente quando viene prelevato il sangue, come per un test di Guthrie. La circoncisione può essere il segno di presentazione di un problema. La pratica ebraica tradizionale è di eseguirla l'ottavo giorno dalla nascita.

• Le vaccinazioni e la perdita dei denti possono portare a una perdita di sangue inaspettata.

• Il normale gioco vivace dell'infanzia, che tende a essere più marcato nei maschietti che nelle femminucce, può causare lividi eccessivi o emorragie spontanee. Con una malattia lieve, l'emorragia è più probabile che si verifichi con traumi o interventi chirurgici.

• I problemi muscoloscheletrici possono manifestarsi come calore, dolore, rigidità e rifiuto di utilizzare un'articolazione a causa di un ematoma muscolare o emartrosi. I neonati potrebbero non essere in grado di lamentarsi a parole, ma il rifiuto di utilizzare un'articolazione richiede un'indagine.

• Ci possono essere mal di testa, rigidità del collo, vomito, letargia, irritabilità e sindromi del midollo spinale. Può verificarsi sanguinamento intracranico.

• Il sanguinamento dal tratto gastrointestinale può causare ematemesi, melena, sangue rosso vivo per via rettale e dolore addominale.

• Potrebbe esserci ematuria microscopica o sanguinamento macroscopico nel tratto urinario.

• Altre possibili caratteristiche includono epistassi, emorragia nella mucosa orale, emottisi, dispnea da ematoma che ostruisce le vie aeree, sindromi compartimentali e contusioni.

Segni fisici

• Potrebbe esserci calore o gonfiore di un ematoma o di un versamento.

• Potrebbe esserci un evidente disagio alla palpazione o al movimento passivo di un'articolazione.

• L'emorragia nel sistema nervoso centrale (SNC) può causare segni neurologici, inclusa una riduzione del livello di coscienza.

• Potrebbero esserci pallore, dispnea, tachicardia e altre caratteristiche dell'esanguinazione.

• Emofilia A.

• Malattia di Von Willebrand.

• Inibitori del Fattore IX.

• Carenza di vitamina K.

• Malattia epatica che causa carenza di fattori della coagulazione.

• Disturbi delle piastrine.

• Coagulazione intravascolare disseminata.

Potrebbe essere necessario trattare il disturbo emorragico prima di stabilire una diagnosi completa. Questo non dovrebbe essere ritardato. Sebbene il trattamento probabilmente annullerà il valore dei test di coagulazione effettuati subito dopo, fermare l'emorragia e salvare la vita del paziente viene prima di tutto. Di solito è possibile prelevare sangue prima che inizi qualsiasi trattamento, ma una diagnosi accurata potrebbe dover attendere.

• Il livello di emoglobina può essere normale per un bambino di quell'età, oppure basso. Ricorda che in caso di emorragia acuta ci vuole tempo perché si verifichi l'emodiluizione.

• Nota il conteggio dei globuli bianchi nel caso in cui la diagnosi sia effettivamente leucemia.

• Controlla le piastrine.

• Il tempo di protrombina (PTT) sarà normale.

• Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) sarà elevato, anche se in caso di malattia lieve potrebbe rientrare nell'intervallo normale.

• Attività percentuale del Fattore IX.

• I livelli degli inibitori dovrebbero essere controllati a intervalli regolari secondo le raccomandazioni del Comitato Britannico per gli Standard in Ematologia (BCSH).⁷

• La tromboelastografia - un metodo per valutare le caratteristiche della formazione del coagulo - viene utilizzata in alcuni centri per aiutare a determinare la tendenza al sanguinamento.⁸

• L'analisi della mutazione del Fattore VIII dovrebbe essere eseguita per identificare la specifica mutazione genetica una volta effettuata la diagnosi di emofilia congenita. Questo viene fatto in centri specializzati.⁷

• La diagnostica per immagini del SNC può essere necessaria, soprattutto se ci sono stati segni neurologici. Nell'emartrosi acuta, la radiografia non aggiunge molto, ma dopo anni di emartrosi ricorrente c'è solitamente evidenza di distruzione articolare.

• L'ecografia addominale e l'endoscopia possono essere necessarie se il sanguinamento gastrointestinale è presente.

I principali timori, anche con i prodotti ricombinanti, sono la possibilità di trasmissione di infezioni e la formazione di inibitori.⁷Se i pazienti non sono mai stati esposti a prodotti plasmatici, il fattore IX ricombinante è la prima scelta. Se questo non è disponibile, sono disponibili il fattore IX derivato dal plasma o i concentrati del complesso protrombinico. Questi ultimi dovrebbero essere evitati se possibile, poiché sono stati associati a un aumento del rischio di trombosi.

Nella situazione acuta

• È necessario prestare attenzione nel cercare di garantire l'emostasi. Nel paziente stabilizzato, egli o ella potrebbe essere in grado di auto-somministrarsi il concentrato di fattore. Ottenere quante più informazioni possibili dal paziente, che probabilmente conosce bene la propria malattia.

• Se possibile, prelevare sangue per test di coagulazione prima di iniziare qualsiasi terapia, ma non ritardare la terapia. Potrebbe essere necessaria una trasfusione di sangue, quindi è necessario il gruppo sanguigno e la compatibilità.

• Utilizzare il fattore IX ricombinante se disponibile (è di prima linea). Per emorragie gravi l'obiettivo è correggere il livello al 100%, ma per emorragie più lievi è sufficiente una correzione al 50%. Il calcolo della dose necessaria si basa sul peso corporeo, il livello basale del fattore IX e il livello desiderato da raggiungere. Se non è possibile ottenere in tempo un adeguato fattore IX ricombinante, si possono ancora utilizzare plasma fresco congelato e crioprecipitato.

• Una dose ulteriore dovrebbe essere somministrata 24 ore dopo la prima ed è la metà della dose inizialmente calcolata. Un'emorragia minore richiede tra una e tre dosi di fattore IX. Un'emorragia maggiore necessita di molte dosi e di un monitoraggio continuo dell'attività del fattore IX, con l'obiettivo di mantenere il livello di attività minima di almeno il 50%. Potrebbero essere necessarie infusioni continue di fattore IX.

• Haematoma and haemarthrosis can be very painful and require analgesic medication. The best route is oral but Gli NSAID non devono essere utilizzati per timore di emorragia gastrointestinale.¹⁰ Opiates may well be needed and, if given parenterally, this must be intravenously (IV) or possibly subcutaneously (SC) but not intramuscularly (IM). L'iniezione intramuscolare produrrà un grande e doloroso ematoma.

• Poiché la mucosa orale è ricca di attività fibrinolitica nativa, la terapia antifibrinolitica viene utilizzata in aggiunta alla sostituzione del fattore IX per l'emorragia della mucosa orale e la profilassi - ad esempio, acido tranexamico.

Nello stato cronico

• Informazioni e consenso del paziente/caregiver, con consigli sui vantaggi e svantaggi dei concentrati di fattori.

• Tutti i pazienti dovrebbero ricevere la vaccinazione contro l'epatite A e l'epatite B - somministrare SC, non IM (potrebbe essere necessario offrirla anche ai caregiver che potrebbero iniettare prodotti ematici).

• I pazienti dovrebbero indossare un braccialetto di identificazione per emergenze mediche o simile che indichi la malattia, il livello normale del fattore IX e qualsiasi altra informazione importante.

Considerazioni chirurgiche

• Qualsiasi decisione di procedere con un intervento chirurgico deve essere multidisciplinare e il processo decisionale dovrebbe essere supportato dalla valutazione dei rischi e dei benefici per il paziente.

• L'acido tranexamico inibisce la fibrinolisi, senza aumentare il rischio di trombosi in individui sani sottoposti a interventi chirurgici cardiaci o ortopedici e quindi potrebbe essere un utile complemento.

• Il trapianto di fegato è stato eseguito con successo utilizzando il fattore IX ad alta purezza per controllare il sanguinamento perioperatorio.¹¹

Profilassi⁴

Ci sono sia rischi che benefici dall'uso profilattico della terapia con fattore IX piuttosto che trattare semplicemente le emergenze. L'aumento profilattico intermittente dei livelli di fattore IX ha un effetto benefico nella prevenzione della formazione di ematomi e emartrosi. La frequenza di somministrazione e la dose da somministrare sono una decisione individuale tra l'ematologo e il paziente.

Il rischio di trasmissione delle infezioni da HIV e da epatite B e C dai prodotti ricombinanti è stato praticamente eliminato.⁴Tuttavia, ci sono ancora preoccupazioni riguardo ai prioni e ai virus non incapsulati.¹²

Lo svantaggio principale della somministrazione profilattica regolare del fattore IX è il rischio di sviluppo di inibitori. Questi derivano da reazioni immunitarie poiché la sostanza introdotta può essere percepita dal sistema immunitario come 'non propria'. Questi inibitori sono meno problematici rispetto all'emofilia A e si verificano in circa l'1-3% dei casi gravi dopo 11 giorni di esposizione (con un intervallo ampio di 2-180 giorni).⁹ In haemophilia B, inhibitor development is associated with anaphylaxis on exposure to any factor IX product (in half of the patients). Thus, first exposure should take place in a specialist centre.⁹ Unlike haemophilia A, immune tolerance induction has a poor response rate (25%) and there is a risk of nephrotic syndrome.⁷

Lo stile di vita deve essere adattato per accogliere la malattia. Gli sport di contatto dovrebbero essere evitati, così come gli sport e i passatempi in cui vi è un rischio significativo di trauma. Il lavoro manuale dovrebbe essere evitato.

Il sanguinamento può causare molti problemi, inclusi deficit neurologici; tuttavia, un riscontro molto comune è che il sanguinamento ricorrente nelle articolazioni porta alla distruzione dell'articolazione. Le articolazioni sono dolorose da muovere e la gamma di movimento è limitata. Chiunque abbia prelevato sangue da un paziente con emofilia A o B avrà probabilmente notato che il paziente non è in grado di estendere completamente il gomito.

Prima dell'avvento del fattore IX ricombinante, i pazienti ricevevano concentrati di fattore IX derivati dal plasma di molti donatori. Prima del 1985 c'era un rischio significativo che questo prodotto potesse essere contaminato con l'epatite B o C o con l'HIV. Il rischio era ancora maggiore per i pazienti con emofilia A, in parte perché di solito è una condizione più grave e quindi il trattamento è probabilmente necessario più spesso e anche perché richiedevano ancora più donatori per trattamento. A causa delle carenze, gran parte del prodotto veniva importato dagli USA dove l'incidenza di queste malattie è molto più alta e dove l'uso di donatori pagati tende a produrre un tipo di donatore diverso in termini di stile di vita. Uno studio pubblicato nel 1998 ha trovato anticorpi HIV nel 41% dei pazienti con emofilia A e nel 6% di quelli con emofilia B. Per i pazienti più gravemente colpiti le cifre erano rispettivamente del 59% e dell'11%.¹⁴ In 1985 a viral inactivation process made the product much safer but the advent of recombinant 'genetically engineered' factor IX has made a vast difference. Without it we may still be worried about transmission of other agents such as new variant Creutzfeldt-Jakob disease.¹⁵

Many people with haemophilia, including those with haemophilia B, are infected with both virus dell'epatite C (HCV) e test HIV and the two viruses together produce a rather worse prognosis.¹⁶Continua ad esserci un numero significativo di decessi per malattie epatiche e carcinoma epatocellulare.¹⁷Tuttavia, le persone con emofilia che non sono infette da HIV sembrano avere un tasso di mortalità per cancro inferiore rispetto alla popolazione generale, un fenomeno che richiede ulteriori ricerche.¹⁸

L'aspettativa di vita e la qualità della vita dei pazienti con emofilia sono migliorate notevolmente nel corso degli anni, principalmente grazie a nuove opzioni terapeutiche e alla consapevolezza del rischio di infezioni da HCV e HIV. Tuttavia, stanno emergendo nuove problematiche in termini di malattie legate all'età come diabete, ipertensione, cancro e infezioni virali croniche. Le malattie renali rappresentano una sfida particolare, soprattutto nell'ambito della dialisi e del trapianto di rene.¹⁹

Se una donna incinta è nota per essere portatrice della malattia, sarebbe possibile eseguire un aborto selettivo di qualsiasi feto maschio che potrebbe portare. Questo solleva due obiezioni etiche. Una è che il 50% dei feti abortiti sarebbe normale. L'altra è che l'aborto per una condizione associata a uno stile di vita abbastanza normale, con alcune restrizioni di attività 'dure' e un'aspettativa di vita di 60 anni o più, è eticamente discutibile. Le scelte riproduttive per le famiglie colpite sono complesse. C'è la questione della trasmissione del gene sia dalla madre che dal padre e la possibilità di trasmissione dell'HIV se l'uomo è stato infettato.²⁰Un sondaggio nei Paesi Bassi (che ha un atteggiamento più liberale verso l'interruzione rispetto al Regno Unito) ha riportato che 18 donne su 26 a cui è stata data una diagnosi prenatale di emofilia fetale hanno optato per l'interruzione.²¹

Nuovi test genetici sono in fase di sviluppo che potrebbero aiutare a rilevare lo stato di portatrice nelle donne e anche la diagnosi prenatale.²² The measurement of plasma factor activity level and information from genotyping are helpful in informing female carriers of options regarding the future of their pregnancy.²³

Per il futuro, questa potrebbe essere una malattia eccellente per l'uso della terapia genica.²⁴

La malattia fu riconosciuta per la prima volta come diversa dall'emofilia (ora chiamata emofilia A) da Aggler et al nel 1952.²⁵Tuttavia, il documento classico sull'argomento è apparso alla fine di quell'anno.²⁶ The name of the patient was Stephen Christmas. December 25 is Christmas Day, December 26th is the Feast of Stephen and the paper appeared in the Christmas edition of the BMJ on 27th December 1952. Hence haemophilia B is sometimes called Christmas disease

La variazione di Leyden che migliora alla pubertà è stata descritta nel 1970.²⁷ The discovery in the early 1980s that many people with haemophilia with type A and, to a lesser extent, type B, were infected with hepatitis viruses and HIV has been disastrous. However, without the treatment they would have died.

Il fattore VIII ricombinante e il fattore IX hanno fatto una differenza enorme. Sono costosi, ma il costo del trattamento e della profilassi deve essere valutato rispetto alla spesa per il trattamento delle complicanze, il supporto sociale e le misure per migliorare la qualità della vita. Tali questioni possono essere affrontate solo attraverso analisi costi-benefici a lungo termine.²⁸