Mastocitosi e disturbi delle cellule mastocitarie

¹Sinonimo: malattia sistemica delle mastocellule

Che cos'è la mastocitosi?

La mastocitosi è una malattia rara caratterizzata da un aumento sostanziale e accumulo di mastociti clonali (MC) solo nella pelle (mastocitosi cutanea) o in vari organi extracutanei (mastocitosi sistemica [SM]) con o senza coinvolgimento cutaneo.²

Il rilascio eccessivo di mediatori può causare manifestazioni cliniche come prurito, vampate di calore, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, instabilità vascolare e anafilassi. Inoltre, possono insorgere complicazioni quando le cellule mastocitarie si accumulano nella pelle, nel tratto gastrointestinale, nel midollo osseo, nel fegato, nella milza e nei linfonodi.

Le caratteristiche cliniche della mastocitosi sistemica sono causate dall'accumulo di mastociti derivati clonalmente in diversi tessuti, tra cui il midollo osseo, la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato e la milza. La mastocitosi sistemica è ora classificata come una neoplasia mieloproliferativa.

Mastocitosi

La mastocitosi è divisa in 2 tipi principali:¹

• Mastocitosi cutanea - di solito colpisce i bambini:

  • Orticaria pigmentosa (ora nota come mastocitosi cutanea maculopapulare) - il tipo più comune.

  • Mastocitosi cutanea diffusa (molto rara).

  • Mastocitoma isolato della pelle.

• Mastocitosi sistemica - di solito colpisce gli adulti:

  • Mastocitosi sistemica indolente.

  • Mastocitosi sistemica con malattia ematologica associata di linea non mastocitaria (SM-AHNMD).

  • Mastocitosi sistemica aggressiva.

  • Leucemia a mastociti (molto rara).

La mastocitosi sistemica (SM) può essere classificata in 2 principali gruppi clinici: SM non avanzata (nonAdvSM) e SM avanzata (AdvSM):

• NonAdvSM include SM indolente (ISM), mastocitosi del midollo osseo (BMM) e SM smoldering (SSM).

• AdvSM include SM con una neoplasia ematologica associata (SM-AHN), SM aggressiva (ASM) e leucemia MC (MCL).

Sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS)³

• MCAS - sinonimo: disturbo da attivazione dei mastociti (MCAD) - è caratterizzato dall'accumulo di mastociti geneticamente alterati e/o dal rilascio anomalo di mediatori dei mastociti, influenzando le funzioni potenzialmente in ogni sistema organico, in particolare la pelle, il tratto gastrointestinale e i sistemi cardiovascolare e nervoso.

• I pazienti sperimentano molti degli stessi sintomi della mastocitosi. L'MCAS cronico può essere difficile da diagnosticare, specialmente quando i sintomi sono lievi o atipici.

• L'uso di antistaminici e farmaci stabilizzanti la membrana dei mastociti con trattamento sintomatico è spesso efficace.

La classificazione dell'MCAS è un processo in continua evoluzione, con aggiunte e modifiche che si verificano regolarmente man mano che si acquisiscono maggiori conoscenze sulla condizione. I sistemi di classificazione attuali si basano sui seguenti criteri:

• Sintomi ricorrenti o cronici di attivazione dei mastociti.

• Risultati di laboratorio che mostrano evidenza di attivazione dei mastociti (ad esempio, un aumento transitorio della triptasi sierica o dell'istamina N-metil urinaria, o dei metaboliti dell'istamina prostaglandina D2 e prostaglandina F2-alfa).

• Risposta dei sintomi clinici alla terapia anti-mediatore.

• Cambiamenti istopatologici.

Il dibattito continua riguardo a vari aspetti della diagnosi, in particolare i livelli di soglia dei risultati di laboratorio. Ogni modifica della classificazione ha avuto i suoi critici riguardo a sovra- o sotto-diagnosi.⁴⁵

La mastocitosi è un disturbo raro con una prevalenza stimata di 1-3 persone su 10.000.⁶ Il 95% della forma sistemica si verifica negli adulti e colpisce uomini e donne in egual misura.⁷

Il 90% della forma cutanea si verifica nei bambini.⁸

La produzione di mastociti è regolata da un gene chiamato KIT, che codifica la tirosina chinasi transmembrana CD117. CD117 aiuta nella crescita, sopravvivenza e migrazione dei mastociti. Una volta prodotti i progenitori, migrano verso vari tessuti e acquisiscono fenotipi diversi specifici per i tessuti. Le mutazioni attivanti e inattivanti di KIT sono implicate nella patogenesi della mastocitosi sistemica.

Sintomi della mastocitosi cutanea⁹

Orticaria pigmentosa

• Lo sfogo comprende macchie rialzate, pruriginose e marrone chiaro - su qualsiasi parte del corpo.

• Le lesioni formano vesciche quando vengono strofinate (segno di Darier) e diventano rosse, gonfie e pruriginose. Questo conferma la presenza di mastocitosi.

• Raramente, possono verificarsi reazioni anafilattiche dopo la stimolazione meccanica/termica delle lesioni cutanee.

• Il dermatografismo può essere trovato sulla pelle non colpita.

• Di solito colpisce i neonati a partire da pochi mesi di età. Le lesioni possono persistere e aumentare gradualmente di numero per diversi mesi o anni.

• I sintomi migliorano gradualmente man mano che il bambino cresce; la condizione di solito scompare con la pubertà. Più giovane è il paziente e minore è il numero delle lesioni, maggiore è la probabilità di remissione spontanea. Un esordio in età adulta aumenta il rischio di coinvolgimento sistemico e persistenza.

Mastocitosi cutanea diffusa

• Questo di solito si verifica nel primo anno di vita.

• L'eruzione cutanea è molto pruriginosa, con pelle ispessita e giallastra generalizzata.

• Le vesciche sono grandi e talvolta emorragiche; si verificano spontaneamente o a seguito di lievi traumi.

• Con un coinvolgimento cutaneo più esteso, i sintomi sistemici sono più probabili. Questi includono vampate di calore, mal di testa, palpitazioni, dolore addominale, diarrea, dispnea, respiro sibilante, sincope, shock ipotensivo e morte.

• L'insorgenza precoce delle vesciche peggiora la prognosi.

Mastocitoma della pelle

Questa è una lesione maculare, papulare o nodulare di colore giallo, marrone o rossastro.

Sintomi della mastocitosi sistemica ¹⁰

I pazienti possono presentare sintomi 'inspiegabili' legati al rilascio di mediatori dei mastociti, come instabilità vascolare, shock anafilattico, vampate, diarrea e mal di testa (a volte senza lesioni cutanee). C'è una vasta gamma di sintomi e una varietà di fattori scatenanti (vedi riquadro, sopra). La condizione può essere rivelata da una risposta anafilattoide a un insetto pungente.

I possibili sintomi e segni della mastocitosi sistemica sono:

• Pelle:

  • Arrossamento del viso (può essere pruriginoso o bruciante).

  • Orticaria pigmentosa (come sopra).

• Gastrointestinale:

  • Dolore addominale.

  • Diarrea o steatorrea (a causa di malassorbimento o motilità alterata).

  • Nausea e vomito.

  • Iperacidità, dispepsia e ulcere peptiche.

  • Epatomegalia e splenomegalia.

• Cardiovascolare:

  • Sincopi, ipotensione o shock anafilattico.

• Ematologico e ossa:

  • Anemia o altre citopenie (se coinvolgimento del midollo osseo).

  • Ipersplenismo.

  • Linfoadenopatia.

  • Fratture (se è coinvolto il midollo osseo).

  • Raramente, un disturbo emorragico dovuto a un anticoagulante simile all'eparina (caso clinico).

• Respiratorio:

  • Broncospasmo.

  • Si segnalano anche congestione nasale e sintomi faringei superiori.

• Neurologico:

  • Mal di testa.

  • Neuropatia periferica.

• Biopsia cutanea (con analisi delle mutazioni del gene KIT).

• Esami del sangue:

  • Emocromo completo (anemia, trombocitopenia e leucocitosi), studi di coagulazione, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica.

  • Triptasi sierica - quasi tutti i pazienti con mastocitosi sistemica hanno triptasi sierica >20 ng/mL.

• I livelli dei metaboliti dell'istamina urinaria (ad esempio, 11β-prostaglandinaF2α o N-metil istamina) possono essere elevati.

• Se si sospetta un coinvolgimento sistemico (inclusa la maggior parte degli adulti con sospetti disturbi delle cellule mastocitarie), è necessario un completo stadiamento. Questo include:

  • CXR (o TC torace) per linfadenopatia.

  • Indagini gastrointestinali - ad esempio, endoscopia ed ecografia dell'addome.

  • Scansione della densità ossea e radiografie scheletriche.

  • Biopsia/aspirato del midollo osseo.

• Altri test includono:

  • Analisi cromosomica: il 20% dei pazienti con mastocitosi sistemica presenta un cariotipo anomalo.

  • Il test molecolare per la mutazione KIT D816V è sempre positivo, ma JAK2 V617F è raramente positivo.

  • Il clone di mastociti è positivo per CD-117 e positivo per CD-25 e/o CD-2. L'espressione di CD-25 sui mastociti si osserva nella mastocitosi sistemica ma non negli stati reattivi di iperplasia dei mastociti.

Esiste un protocollo diagnostico suggerito. I criteri diagnostici sono:⁷

• Criteri principali:

  • Risultato della biopsia di multiple dense accumulazioni di mastociti (più del 15% di mastociti in gruppi) nel midollo osseo o in altri tessuti non cutanei.

• Criteri minori:

  • Rilevamento di una mutazione puntiforme al codone 816 nel gene del recettore KIT. Questa può essere trovata nel midollo osseo, nel sangue o in altri organi interni.

  • Espressione anomala di CD25 nelle cellule mastocitarie.

  • Livello totale di triptasi sierica persistentemente superiore a 20 ng/mL.

  • Presenza della mutazione KITD 816V.

  • Presenza di oltre il 25% di mastociti atipici.

• La diagnosi di mastocitosi sistemica può essere effettuata se sono presenti un criterio maggiore e uno minore, oppure se sono soddisfatti tre criteri minori.

• Altri eritemi pruriginosi - ad esempio, altre forme di orticaria.

• Altre cause di arrossamento:

  • Sindrome carcinoide.

  • Feocromocitoma.

  • Altre cause di anafilassi.

  • Raramente, carcinoma midollare della tiroide, tumore delle cellule pancreatiche, cancro renale.

• Altre cause di dolore addominale, ulcera peptica o malattie del fegato, tra cui:

  • Malattia infiammatoria intestinale.

  • Sindrome dell'intestino irritabile.

  • Sindromi da malassorbimento.

  • Sindrome di Zollinger-Ellison.

  • Altri tipi di epatite o cirrosi.

• Altri disturbi ematologici o mieloproliferativi.

Il trattamento della SM non avanzata si concentra principalmente sulla prevenzione e il trattamento delle reazioni anafilattiche e sul sollievo dei sintomi utilizzando bloccanti dei recettori dell'istamina e agenti stabilizzanti dei mastociti. La mastocitosi sistemica è solitamente gestita dagli ematologi.

Il trattamento della SM avanzata coinvolge vari fattori, come la gestione dei sintomi e la minimizzazione dei danni agli organi. Affrontare i sintomi legati al rilascio di MC nella SM avanzata segue un approccio simile a quello dei pazienti con altri tipi, tuttavia, i sottotipi avanzati sono caratterizzati dall'infiltrazione di MC negli organi, richiedendo l'uso di TKI e/o agenti citoreducenti per controllare/ridurre il carico di MC.

Trattamento dell'anafilassi acuta

• Coloro che sono soggetti a sintomi acuti e gravi dovrebbero evitare i fattori scatenanti quando possibile, indossare un braccialetto di identificazione medica per le emergenze o simili e portare con sé protocolli di trattamento scritti dal loro specialista.

• L'anafilassi acuta viene trattata con adrenalina (epinefrina) intramuscolare, antistaminici (H₁ e H₂ bloccanti dei recettori), fluidi e agenti pressori.

• I pazienti con reazioni anafilattoidi ricorrenti dovrebbero portare con sé adrenalina (epinefrina) iniettabile in formato penna per uso di emergenza.

• Considera l'immunoterapia contro il veleno degli insetti.

Trattamento della pelle e vascolare

• Per prurito, pomfi e rossore - H₁ e H₂ antagonisti dei recettori come clorfenamina, ketotifene e cimetidina.

• Ci sono alcune evidenze che l'uso a lungo termine degli antistaminici possa influire sulla cognizione, quindi questi farmaci dovrebbero essere titolati alla dose efficace più bassa e utilizzati per il tempo più breve possibile.

• Stabilizzatori dei mastociti - sodio cromoglicato, nedocromile e ketotifene.

• Corticosteroidi locali per lesioni cutanee. A volte si utilizza l'iniezione intralesionale di steroidi.

• Psoralene in combinazione con il trattamento a ultravioletti A (PUVA) - offre un beneficio temporaneo per le lesioni cutanee.

Trattamento del broncospasmo

Broncodilatatori inalatori - ad esempio, salbutamolo.

Trattamento gastrointestinale

• H₂ antagonisti dei recettori o inibitori della pompa protonica per l'ulcera peptica.

• Cromoglicato di sodio orale per diarrea e dolore addominale. .

• Anticolinergici per la diarrea.

Altri possibili trattamenti sistemici

• Gli inibitori dei leucotrieni sono stati utilizzati nel trattamento della mastocitosi sistemica.

• I corticosteroidi sistemici possono essere utili per il malassorbimento, l'ascite e il dolore osseo, per prevenire l'anafilassi e per le malattie cutanee gravi.

• L'aspirina a basso dosaggio può essere utile per i sintomi resistenti a H₁ e H₂ antagonisti da soli ma devono essere iniziati con cautela sotto supervisione.

Trattamento del dolore osseo

• Il cromoglicato di sodio orale può aiutare.

• Prevenzione/trattamento dell'osteoporosi - calcio, vitamina D e bifosfonati.

Farmaci da evitare¹²

• I beta-bloccanti sono controindicati nei pazienti con mastocitosi sistemica sottoposti a intervento chirurgico - questi farmaci possono contrastare l'adrenalina endogena (epinefrina) e possono precipitare l'anafilassi.

• Evita gli alfa-bloccanti e gli antagonisti colinergici.

Malattia aggressiva

• La splenectomia può essere utile per i pazienti con ipersplenismo significativo o ipertensione portale (può ridurre il carico di mastociti e migliorare le citopenie).

• Le forme sistemiche aggressive di mastocitosi possono essere trattate con interferone alfa, interferone alfa pegilato, corticosteroidi o cladribina. In alcuni casi, possono essere considerati trattamenti più intensivi come l'imatinib o combinazioni di farmaci.

• L'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza delle Cure (NICE) raccomanda la monoterapia con midostaurina come opzione per il trattamento della mastocitosi sistemica aggressiva, della mastocitosi sistemica con neoplasia ematologica associata o della leucemia mastocitaria negli adulti.¹³

• Il trapianto di midollo osseo può essere considerato in alcuni casi estremi. Si sta esplorando il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Linee guida per la gestione nei bambini sono disponibili.¹⁴

L'osteopatia è una complicazione importante nella SM, con pazienti che soffrono variabilmente di osteopenia, osteoporosi e/o osteolisi.¹ Mentre l'osteopenia e l'osteoporosi si sviluppano abbastanza frequentemente nel contesto della SM, le osteolisi sono raramente riscontrate. Inoltre, l'osteosclerosi può essere diagnosticata nella SM. La patologia ossea più rilevante e frequente è l'osteoporosi, che può essere grave e portare a fratture ossee locali.

Inoltre, molte altre condizioni ematologiche sono associate alla SM, come la gammopatia monoclonale, la leucemia a cellule capellute, il linfoma non-Hodgkin, la policitemia vera, la trombocitemia primaria, l'anemia e la sindrome ipereosinofila.⁷

Mastocitosi cutanea

Circa la metà o due terzi dei bambini con CM hanno una risoluzione spontanea prima dell'età adulta e la maggior parte degli altri mostra una regressione delle lesioni cutanee o una malattia stabile.¹⁵ Questo è accompagnato da una diminuzione dei livelli basali di triptasi sierica (BST) aumentati. Gli adulti hanno maggiori probabilità di sviluppare la forma sistemica della malattia.

Mastocitosi sistemica

• Non ha una cura conosciuta e tende ad essere progressivo.

• La prognosi dipende dal grado di coinvolgimento ematologico e degli organi, come suggerisce la classificazione (sopra).

  • La mastocitosi sistemica indolente ha una prognosi relativamente buona, mostrando una sopravvivenza significativamente più lunga con una mediana di 24,3 anni, sebbene possano verificarsi problemi potenzialmente letali.¹⁶

  • La sopravvivenza nella SM aggressiva (mediana 5,8-6 anni) è più lunga rispetto a quella della SM‐AHN (neoplasia ematologica associata) (mediana 2,3 anni) e della SM‐AMN (neoplasia mieloide associata) (mediana 2 anni) (p < 0,01 in tutti i casi). La sopravvivenza complessiva è la più breve con MCL definito da ICC (mediana 0,08 anni) seguita da MCL definito da WHO (mediana 1,8 anni), SM‐AHN (mediana 2,3 anni), SM‐AMN (mediana 2 anni) e ASM (mediana 5,8–6 anni).¹⁶