Mastocitosi e disturbi delle cellule mastocitarie

¹Sinonimo: malattia sistemica delle mastocellule

Che cos'è la mastocitosi?

La mastocitosi è una malattia rara caratterizzata da un aumento sostanziale e accumulo di mastociti clonali (MC) solo nella pelle (mastocitosi cutanea) o in vari organi extracutanei (mastocitosi sistemica [SM]) con o senza coinvolgimento cutaneo.²

Il rilascio eccessivo di mediatori può causare manifestazioni cliniche come prurito, vampate di calore, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, instabilità vascolare e anafilassi. Inoltre, possono insorgere complicazioni quando le cellule mastocitarie si accumulano nella pelle, nel tratto gastrointestinale, nel midollo osseo, nel fegato, nella milza e nei linfonodi.

Le caratteristiche cliniche della mastocitosi sistemica sono causate dall'accumulo di mastociti derivati clonalmente in diversi tessuti, tra cui il midollo osseo, la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato e la milza. La mastocitosi sistemica è ora classificata come una neoplasia mieloproliferativa.

Mastocitosi

La mastocitosi è divisa in 2 tipi principali:¹

• Mastocitosi cutanea - usually affects children:

  • Orticaria pigmentosa (ora nota come mastocitosi cutanea maculopapulare) - il tipo più comune.

  • Mastocitosi cutanea diffusa (molto rara).

  • Mastocitoma isolato della pelle.

• Mastocitosi sistemica - usually affects adults:

  • Mastocitosi sistemica indolente.

  • Mastocitosi sistemica con malattia ematologica associata di linea non mastocitaria (SM-AHNMD).

  • Mastocitosi sistemica aggressiva.

  • Leucemia a mastociti (molto rara).

La mastocitosi sistemica (SM) può essere classificata in 2 principali gruppi clinici: SM non avanzata (nonAdvSM) e SM avanzata (AdvSM):

• NonAdvSM includes indolent SM (ISM), bone marrow mastocytosis (BMM), and smoldering SM (SSM).

• AdvSM include SM con una neoplasia ematologica associata (SM-AHN), SM aggressiva (ASM) e leucemia MC (MCL).

Sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS)³

• MCAS - sinonimo: disturbo da attivazione dei mastociti (MCAD) - è caratterizzato dall'accumulo di mastociti geneticamente alterati e/o dal rilascio anomalo di mediatori dei mastociti, influenzando le funzioni potenzialmente in ogni sistema organico, in particolare la pelle, il tratto gastrointestinale e i sistemi cardiovascolare e nervoso.

• Patients experience many of the same symptoms as with mastocytosis. Chronic MCAS can be difficult to diagnose, especially when symptoms are mild or atypical.

• The use of antihistamines and mast cell membrane-stabilising drugs with symptomatic treatment is often effective.

La classificazione dell'MCAS è un processo in continua evoluzione, con aggiunte e modifiche che si verificano regolarmente man mano che si acquisiscono maggiori conoscenze sulla condizione. I sistemi di classificazione attuali si basano sui seguenti criteri:

• Sintomi ricorrenti o cronici di attivazione dei mastociti.

• Risultati di laboratorio che mostrano evidenza di attivazione dei mastociti (ad esempio, un aumento transitorio della triptasi sierica o dell'istamina N-metil urinaria, o dei metaboliti dell'istamina prostaglandina D2 e prostaglandina F2-alfa).

• Risposta dei sintomi clinici alla terapia anti-mediatore.

• Cambiamenti istopatologici.

Il dibattito continua riguardo a vari aspetti della diagnosi, in particolare i livelli di soglia dei risultati di laboratorio. Ogni modifica della classificazione ha avuto i suoi critici riguardo a sovra- o sotto-diagnosi.⁴⁵

La mastocitosi è un disturbo raro con una prevalenza stimata di 1-3 persone su 10.000.⁶ 95% of the systemic form occurs in adults and it affects men and women equally.⁷

Il 90% della forma cutanea si verifica nei bambini.⁸

La produzione di mastociti è regolata da un gene chiamato KIT, che codifica la tirosina chinasi transmembrana CD117. CD117 aiuta nella crescita, sopravvivenza e migrazione dei mastociti. Una volta prodotti i progenitori, migrano verso vari tessuti e acquisiscono fenotipi diversi specifici per i tessuti. Le mutazioni attivanti e inattivanti di KIT sono implicate nella patogenesi della mastocitosi sistemica.

Sintomi della mastocitosi cutanea⁹

Orticaria pigmentosa

• Lo sfogo comprende macchie rialzate, pruriginose e marrone chiaro - su qualsiasi parte del corpo.

• Le lesioni formano vesciche quando vengono strofinate (segno di Darier) e diventano rosse, gonfie e pruriginose. Questo conferma la presenza di mastocitosi.

• Raramente, possono verificarsi reazioni anafilattiche dopo la stimolazione meccanica/termica delle lesioni cutanee.

• Il dermatografismo può essere trovato sulla pelle non colpita.

• Di solito colpisce i neonati a partire da pochi mesi di età. Le lesioni possono persistere e aumentare gradualmente di numero per diversi mesi o anni.

• I sintomi migliorano gradualmente man mano che il bambino cresce; la condizione di solito scompare con la pubertà. Più giovane è il paziente e minore è il numero delle lesioni, maggiore è la probabilità di remissione spontanea. Un esordio in età adulta aumenta il rischio di coinvolgimento sistemico e persistenza.

Mastocitosi cutanea diffusa

• Questo di solito si verifica nel primo anno di vita.

• L'eruzione cutanea è molto pruriginosa, con pelle ispessita e giallastra generalizzata.

• Le vesciche sono grandi e talvolta emorragiche; si verificano spontaneamente o a seguito di lievi traumi.

• Con un coinvolgimento cutaneo più esteso, i sintomi sistemici sono più probabili. Questi includono vampate di calore, mal di testa, palpitazioni, dolore addominale, diarrea, dispnea, respiro sibilante, sincope, shock ipotensivo e morte.

• L'insorgenza precoce delle vesciche peggiora la prognosi.

Mastocitoma della pelle

This is a macular, papular or nodular lesion of yellow, brown or reddish colour.

Systemic mastocytosis symptoms ¹⁰

I pazienti possono presentare sintomi 'inspiegabili' legati al rilascio di mediatori dei mastociti, come instabilità vascolare, shock anafilattico, vampate, diarrea e mal di testa (a volte senza lesioni cutanee). C'è una vasta gamma di sintomi e una varietà di fattori scatenanti (vedi riquadro, sopra). La condizione può essere rivelata da una risposta anafilattoide a un insetto pungente.

I possibili sintomi e segni della mastocitosi sistemica sono:

• Pelle:

  • Arrossamento del viso (può essere pruriginoso o bruciante).

  • Orticaria pigmentosa (come sopra).

• Gastrointestinale:

  • Dolore addominale.

  • Diarrea o steatorrea (a causa di malassorbimento o motilità alterata).

  • Nausea e vomito.

  • Iperacidità, dispepsia e ulcere peptiche.

  • Epatomegalia e splenomegalia.

• Cardiovascolare:

  • Sincopi, ipotensione o shock anafilattico.

• Ematologico e ossa:

  • Anemia o altre citopenie (se coinvolgimento del midollo osseo).

  • Ipersplenismo.

  • Linfoadenopatia.

  • Fratture (se è coinvolto il midollo osseo).

  • Rarely, a bleeding disorder due to heparin-like anticoagulant (case report).

• Respiratorio:

  • Broncospasmo.

  • Nasal congestion and upper pharyngeal symptoms are also reported.

• Neurologico:

  • Mal di testa.

  • Neuropatia periferica.

• Biopsia cutanea (con analisi delle mutazioni del gene KIT).

• Esami del sangue:

  • Emocromo completo (anemia, trombocitopenia e leucocitosi), studi di coagulazione, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica.

  • Serum tryptase - almost all patients with systemic mastocytosis have serum tryptase >20 ng/mL.

• Urinary histamine metabolite levels (eg, 11β-prostaglandinF2α or N-methyl histamine) may be elevated.

• Se si sospetta un coinvolgimento sistemico (inclusa la maggior parte degli adulti con sospetti disturbi delle cellule mastocitarie), è necessario un completo stadiamento. Questo include:

  • CXR (o TC torace) per linfadenopatia.

  • Indagini gastrointestinali - ad esempio, endoscopia ed ecografia dell'addome.

  • Scansione della densità ossea e radiografie scheletriche.

  • Biopsia/aspirato del midollo osseo.

• Altri test includono:

  • Analisi cromosomica: il 20% dei pazienti con mastocitosi sistemica presenta un cariotipo anomalo.

  • Il test molecolare per la mutazione KIT D816V è sempre positivo, ma JAK2 V617F è raramente positivo.

  • Il clone di mastociti è positivo per CD-117 e positivo per CD-25 e/o CD-2. L'espressione di CD-25 sui mastociti si osserva nella mastocitosi sistemica ma non negli stati reattivi di iperplasia dei mastociti.

Esiste un protocollo diagnostico suggerito. I criteri diagnostici sono:⁷

• Criteri principali:

  • Risultato della biopsia di multiple dense accumulazioni di mastociti (più del 15% di mastociti in gruppi) nel midollo osseo o in altri tessuti non cutanei.

• Criteri minori:

  • Rilevamento di una mutazione puntiforme al codone 816 nel gene del recettore KIT. Questa può essere trovata nel midollo osseo, nel sangue o in altri organi interni.

  • Espressione anomala di CD25 nelle cellule mastocitarie.

  • Livello totale di triptasi sierica persistentemente superiore a 20 ng/mL.

  • Presenza della mutazione KITD 816V.

  • Presenza di oltre il 25% di mastociti atipici.

• La diagnosi di mastocitosi sistemica può essere effettuata se sono presenti un criterio maggiore e uno minore, oppure se sono soddisfatti tre criteri minori.

• Other pruritic rashes - eg, other forms of orticaria.

• Altre cause di arrossamento:

  • Sindrome carcinoide.

  • Feocromocitoma.

  • Altre cause di anafilassi.

  • Rarely, carcinoma midollare della tiroide, pancreatic cell tumour, cancro renale.

• Altre cause di dolore addominale, ulcera peptica o malattie del fegato, tra cui:

  • Malattia infiammatoria intestinale.

  • Sindrome dell'intestino irritabile.

  • Sindromi da malassorbimento.

  • Sindrome di Zollinger-Ellison.

  • Altri tipi di epatite o cirrosi.

• Altri disturbi ematologici o mieloproliferativi.

Il trattamento della SM non avanzata si concentra principalmente sulla prevenzione e il trattamento delle reazioni anafilattiche e sul sollievo dei sintomi utilizzando bloccanti dei recettori dell'istamina e agenti stabilizzanti dei mastociti. La mastocitosi sistemica è solitamente gestita dagli ematologi.

Il trattamento della SM avanzata coinvolge vari fattori, come la gestione dei sintomi e la minimizzazione dei danni agli organi. Affrontare i sintomi legati al rilascio di MC nella SM avanzata segue un approccio simile a quello dei pazienti con altri tipi, tuttavia, i sottotipi avanzati sono caratterizzati dall'infiltrazione di MC negli organi, richiedendo l'uso di TKI e/o agenti citoreducenti per controllare/ridurre il carico di MC.

Acute anaphylaxis treatment

• Coloro che sono soggetti a sintomi acuti e gravi dovrebbero evitare i fattori scatenanti quando possibile, indossare un braccialetto di identificazione medica per le emergenze o simili e portare con sé protocolli di trattamento scritti dal loro specialista.

• L'anafilassi acuta viene trattata con adrenalina (epinefrina) intramuscolare, antistaminici (H₁ and H₂ receptor blockers), fluids and pressor agents.

• I pazienti con reazioni anafilattoidi ricorrenti dovrebbero portare con sé adrenalina (epinefrina) iniettabile in formato penna per uso di emergenza.

• Considera l'immunoterapia contro il veleno degli insetti.

Trattamento della pelle e vascolare

• Per prurito, pomfi e rossore - H₁ and H₂ receptor antagonists such as chlorphenamine, ketotifen and cimetidine.

• Ci sono alcune evidenze che l'uso a lungo termine degli antistaminici possa influire sulla cognizione, quindi questi farmaci dovrebbero essere titolati alla dose efficace più bassa e utilizzati per il tempo più breve possibile.

• Stabilizzatori dei mastociti - sodio cromoglicato, nedocromile e ketotifene.

• Corticosteroidi locali per lesioni cutanee. A volte si utilizza l'iniezione intralesionale di steroidi.

• Psoralene in combinazione con il trattamento a ultravioletti A (PUVA) - offre un beneficio temporaneo per le lesioni cutanee.

Trattamento del broncospasmo

Broncodilatatori inalatori - ad esempio, salbutamolo.

Trattamento gastrointestinale

• H₂ receptor antagonists or proton pump inhibitors for peptic ulceration.

• Cromoglicato di sodio orale per diarrea e dolore addominale. .

• Anticolinergici per la diarrea.

Other possible systemic treatments

• Gli inibitori dei leucotrieni sono stati utilizzati nel trattamento della mastocitosi sistemica.

• I corticosteroidi sistemici possono essere utili per il malassorbimento, l'ascite e il dolore osseo, per prevenire l'anafilassi e per le malattie cutanee gravi.

• L'aspirina a basso dosaggio può essere utile per i sintomi resistenti a H₁ and H₂ antagonists alone but must be started cautiously under supervision.

Trattamento del dolore osseo

• Il cromoglicato di sodio orale può aiutare.

• Prevenzione/trattamento dell'osteoporosi - calcio, vitamina D e bifosfonati.

Farmaci da evitare¹²

• I beta-bloccanti sono controindicati nei pazienti con mastocitosi sistemica sottoposti a intervento chirurgico - questi farmaci possono contrastare l'adrenalina endogena (epinefrina) e possono precipitare l'anafilassi.

• Evita gli alfa-bloccanti e gli antagonisti colinergici.

Aggressive disease

• La splenectomia può essere utile per i pazienti con ipersplenismo significativo o ipertensione portale (può ridurre il carico di mastociti e migliorare le citopenie).

• Aggressive systemic forms of mastocytosis may be treated with interferon alfa, pegylated interferon alpha, corticosteroids, or cladribine. In some cases, more intensive treatments such as imatinib, or drug combinations, may be considered.

• L'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza delle Cure (NICE) raccomanda la monoterapia con midostaurina come opzione per il trattamento della mastocitosi sistemica aggressiva, della mastocitosi sistemica con neoplasia ematologica associata o della leucemia mastocitaria negli adulti.¹³

• Il trapianto di midollo osseo può essere considerato in alcuni casi estremi. Si sta esplorando il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Linee guida per la gestione nei bambini sono disponibili.¹⁴

L'osteopatia è una complicazione importante nella SM, con pazienti che soffrono variabilmente di osteopenia, osteoporosi e/o osteolisi.¹ Whereas osteopaenia and osteoporosis develop quite frequently in the context of SM, osteolyses are rarely found. In addition, osteosclerosis may be diagnosed in SM. The most relevant and frequent bone pathology is osteoporosis, which may be severe and may lead to local bone fractures.

Inoltre, molte altre condizioni ematologiche sono associate alla SM, come la gammopatia monoclonale, la leucemia a cellule capellute, il linfoma non-Hodgkin, la policitemia vera, la trombocitemia primaria, l'anemia e la sindrome ipereosinofila.⁷

Mastocitosi cutanea

Circa la metà o due terzi dei bambini con CM hanno una risoluzione spontanea prima dell'età adulta e la maggior parte degli altri mostra una regressione delle lesioni cutanee o una malattia stabile.¹⁵ This is paralleled by a decrease of increased baseline serum tryptase (BST) levels. Adults are more likely to develop the systemic form of the disease.

Mastocitosi sistemica

• Non ha una cura conosciuta e tende ad essere progressivo.

• La prognosi dipende dal grado di coinvolgimento ematologico e degli organi, come suggerisce la classificazione (sopra).

  • La mastocitosi sistemica indolente ha una prognosi relativamente buona, mostrando una sopravvivenza significativamente più lunga con una mediana di 24,3 anni, sebbene possano verificarsi problemi potenzialmente letali.¹⁶

  • La sopravvivenza nella SM aggressiva (mediana 5,8-6 anni) è più lunga rispetto a quella della SM‐AHN (neoplasia ematologica associata) (mediana 2,3 anni) e della SM‐AMN (neoplasia mieloide associata) (mediana 2 anni) (p < 0.01 in all instances). Overall survival is the shortest with ICC‐defined MCL (median 0.08 years) followed by WHO‐defined MCL (median 1.8 years), SM‐AHN (median 2.3 years), SM‐AMN (median 2 years), and ASM (median 5.8–6 years).¹⁶