Atassia di Friedreich

Sinonimo: Atassia di Friedreich

L'atassia di Friedreich è l'atassia ereditaria più comune nel Regno Unito. È una malattia degenerativa che colpisce principalmente il sistema nervoso e il cuore. È frequentemente associata a cardiomiopatia o diabete.¹

C'è atassia progressiva, disartria, ridotta propriocezione/senso di vibrazione e debolezza muscolare. L'ereditarietà è autosomica recessiva.

L'atassia di Friedreich fu descritta per la prima volta nel 1863 da Nikolaus Friedreich, un medico tedesco. Il gene dell'atassia di Friedreich fu scoperto nel 1996, portando a un miglior riconoscimento dello spettro della malattia.

Epidemiologia²

• La prevalenza è di circa 1,8 per 100.000 nel Regno Unito.

• L'atassia di Friedreich si verifica nelle popolazioni dell'Europa, del Medio Oriente, del Nord Africa e dell'India. È assente nelle popolazioni dell'Asia orientale (Cina e Giappone) e negli indiani d'America.

• Il disturbo genetico è una mutazione del gene frataxina sul cromosoma 9.

• La maggior parte dei pazienti (98%) presenta un'espansione ripetuta del gene frataxina GAA; la dimensione dell'espansione è correlata con la gravità della malattia.⁵

• Più raramente si verifica una mutazione puntiforme in un gene.

• La mutazione porta a una ridotta sintesi di frataxina, una proteina mitocondriale.

• La funzione della proteina frataxina è sconosciuta, ma sembra essere coinvolta nell'omeostasi del ferro cellulare. La sua disfunzione provoca disfunzione mitocondriale e danni ossidativi alle cellule.⁶

• Il danno cellulare colpisce principalmente il sistema nervoso e il cuore (per ragioni sconosciute). I neuroni sensoriali coinvolti nella propriocezione sono colpiti precocemente e gravemente - quindi l'atassia è una caratteristica precoce della malattia.⁶

L'atassia di Friedreich è un disturbo neurodegenerativo progressivo, tipicamente con esordio prima dei 20 anni di età. Segni e sintomi includono atassia progressiva, debolezza ascendente e perdita ascendente delle sensazioni di vibrazione e posizione articolare, piede cavo, scoliosi, cardiomiopatia e aritmie cardiache.⁷

Esordio

• Di solito si manifesta prima dell'adolescenza, con un esordio tra i 2 e i 16 anni.

• La presentazione a esordio tardivo è possibile, fino all'età di 50 anni con forme più lievi di atassia di Friedreich.

Sintomi di presentazione

• L'instabilità dell'andatura è il sintomo di presentazione abituale.

• Altri sintomi presenti sono goffaggine generale o deterioramento delle prestazioni atletiche.

• A volte si presenta con scoliosi o piede cavo, che possono precedere i sintomi neurologici di diversi anni.

• Può presentarsi (raramente) con sintomi di cardiomiopatia.

• In un caso clinico, la presentazione era senza atassia ma con perdita visiva, motoria e sensoriale.⁸

Caratteristiche neurologiche

• L'atassia deriva principalmente dalla degenerazione dei neuroni dei gangli delle radici dorsali, risultando in atassia afferente.

• Il coinvolgimento dei nervi cranici può causare disartria, perdita della vista e dell'udito e disfagia.

• I segni neurologici sono:
  

  • Atassia progressiva degli arti e dell'andatura.

  • Risposte plantari estensorie.

  • Disartria (può iniziare >5 anni dopo l'insorgenza).

  • Areflessia.

  • Debolezza piramidale negli arti inferiori.

  • Perdita del senso della posizione articolare e della vibrazione negli arti inferiori.

  • La perdita dell'udito e i disturbi visivi (atrofia ottica o nistagmo) sono comuni.

Altre caratteristiche cliniche o complicazioni²³

• Ortopedico - la scoliosi e il piede cavo simmetrico si sviluppano nella maggior parte dei pazienti.

• Cardiomiopatia ipertrofica - l'ipertrofia ventricolare sinistra si sviluppa in circa il 75% dei pazienti e i disturbi di conduzione nel 10%.² Tuttavia, i sintomi cardiaci sono relativamente rari e si manifestano tardivamente nella malattia.⁴

• L'atrofia ottica si verifica nel 25-50% dei pazienti.

• Il diabete mellito si sviluppa in circa il 10% dei pazienti.⁹

• Perdita dell'udito (di solito nelle fasi avanzate della malattia).

• La cianosi periferica, l'edema e i piedi freddi possono essere un problema, a causa della ridotta attività muscolare.⁴

• La carenza di vitamina E può produrre un quadro identico - importante da diagnosticare poiché è trattabile.⁴

• La diagnosi differenziale è ampia perché molte malattie possono causare atassia progressiva ad esordio precoce con un decorso cronico.

• La storia clinica e le indagini dovrebbero cercare malattie tossiche, metaboliche e immunitarie, disturbi paraneoplastici, malformazioni, tumori della fossa posteriore, sclerosi multipla e leucodistrofie.

• L'atassia di Friedreich non può essere esclusa con certezza su base clinica. Tuttavia, l'atassia di Friedreich è molto improbabile in presenza di atrofia cerebellare precoce e prominente, disabilità generale dell'apprendimento e potenziali d'azione dei nervi sensoriali preservati.

• Considera altre cause di scoliosi o cardiomiopatia (se questi sono sintomi presenti).

È disponibile un algoritmo diagnostico per le atassie croniche e progressive nell'infanzia.²

Indagini iniziali

• Gli studi di conduzione nervosa mostrano velocità motorie >40 ms-1 nelle braccia e potenziali d'azione sensoriali assenti.

• Analisi genetica.

• ECG - potrebbe esserci ipertrofia ventricolare e inversione dell'onda T.

• Escludere la carenza di vitamina E.

Ulteriori indagini²

• Esami del sangue: emocromo, U&E e glucosio

• Ecocardiografia - può mostrare ipertrofia ventricolare, ipertrofia settale e cardiomiopatia ipertrofica.

• Risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale - mostra cambiamenti atrofici caratteristici, in particolare del midollo spinale cervicale.

• Risposte uditive evocate del tronco encefalico e potenziali evocati visivi - possono essere anormali.

• Consulenza genetica e test - la diagnosi prenatale è disponibile. È possibile anche il test dei portatori per i parenti dei pazienti affetti e i loro partner.

È necessario un approccio multidisciplinare. Questo dovrebbe includere un neurologo, un genetista, un consulente genetico, fisioterapisti, logopedisti, terapisti occupazionali e assistenti sociali. Altre specialità possono essere coinvolte per problemi specifici - ad esempio, specialisti in cardiologia, ortopedia e diabete.

L'atassia di Friedreich è una malattia con coinvolgimento multisistemico. Le revisioni annuali dovrebbero includere la valutazione della neurologia, della funzione cardiaca, dei problemi muscoloscheletrici, una revisione completa dei sistemi e analisi del sangue (ematologia e monitoraggio per il diabete).

C'è stato un crescente interesse nello sviluppo di nuovi trattamenti come le terapie cellulari e/o geniche.¹⁰

Trattamento farmacologico specifico

La maggior parte delle sperimentazioni finora si è concentrata sulla terapia antiossidante.

• Nessun trial controllato randomizzato che utilizza idebenone o qualsiasi altro trattamento farmacologico ha mostrato un beneficio significativo sui sintomi neurologici associati all'atassia di Friedreich.¹¹¹²

• Altri possibili trattamenti includono deferiprone (un chelante del ferro), eritropoietina, pioglitazone e inibitori della deacetilasi istonica (HDAC) e agonisti del recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR)-gamma.¹³¹⁴

Trattamento di supporto²⁴

Può includere:

• Fisioterapia.

• Terapia del linguaggio e della parola.

• Terapia occupazionale.

• Collegamento con i servizi educativi e sociali.

• Trattamento dell'insufficienza cardiaca e/o delle aritmie - utilizzando trattamenti standard.

• Chirurgia ortopedica se ci sono sintomi fastidiosi da scoliosi, piede cavo o deformità in equinovaro dei piedi.

• Le deformità del piede possono essere aiutate anche dalla tossina botulinica o da tutori.

• Esercizi passivi e riscaldamento per cianosi periferica e piedi freddi.

• Il diabete (se presente) richiederà solitamente l'insulina.

• I sintomi della disfunzione dello sfintere (ad esempio, urgenza) devono essere monitorati. La valutazione urodinamica e trattamenti come l'ossibutinina possono essere utili.

• La disfunzione sessuale può richiedere un trattamento sintomatico.

• Consulenza o antidepressivi per la depressione (gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono probabilmente gli antidepressivi più adatti).

• La disfagia può richiedere una modifica della dieta o (nelle fasi avanzate della malattia) una gastrostomia.

• Anestesia - il propofol dovrebbe probabilmente essere evitato.

• Gravidanza - le potenziali complicazioni includono compromissione cardiaca e respiratoria, embolia polmonare e parto pretermine. È stata segnalata una sensibilità insolita al solfato di magnesio (per la pre-eclampsia).

• L'aspettativa di vita media è di 40-50 anni, ma la gravità e la progressione della malattia variano; alcuni pazienti vivono fino ai settant'anni.

• La perdita della capacità di camminare si verifica tipicamente circa 15 anni dopo la diagnosi.

• Le cause di morte più comunemente riportate sono l'insufficienza cardiaca e le aritmie.