Epilettica e gravidanza

See also separate articles Epilepsy in Adults, Anticonvulsivanti usati per le crisi generalizzate, Anticonvulsivanti usati per le crisi focali e Gestione delle Crisi Epilettiche.

Un consiglio appropriato dovrebbe essere reso disponibile alle donne con epilessia; sono necessari consigli speciali sulla contraccezione e sulla pre-concepimento, oltre a livelli di assistenza più elevati durante la gravidanza, il parto e il periodo postnatale.

La maggior parte delle donne in gravidanza con epilessia ha una gravidanza e un parto normali.¹ However, there is an increased risk of teratogenicity associated with the use of anti-epileptic drugs (AEDs), especially if used during the first trimester and also if the patient takes two or more AEDs.

Una revisione dei rischi di malformazioni congenite maggiori e di esiti neuroevolutivi avversi per i farmaci antiepilettici da parte della Commissione sui Medicinali Umani nel 2020 ha confermato che lamotrigina e levetiracetam sono i più sicuri tra i farmaci esaminati durante la gravidanza.²

Una volta scoperta una gravidanza non pianificata, di solito è troppo tardi per apportare modifiche al regime di trattamento dell'epilessia. Il rischio di danno alla madre e al feto causato da crisi convulsive supera il rischio di continuare la terapia.³

See also separate articles Anticonvulsivanti usati per le crisi generalizzate e Anticonvulsivanti usati per le crisi focali.

Linee guida di sintesi NICE sull'uso del valproato nelle donne in età fertile⁴

NICE ha pubblicato un riepilogo di tutte le linee guida relative all'uso del valproato di sodio nelle donne in età fertile, alla luce dei noti rischi teratogeni. Questo include le seguenti raccomandazioni:

• Il valproato non dovrebbe mai essere usato per l'epilessia nelle donne in età fertile, a meno che non siano disponibili altri trattamenti efficaci.

• Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da uno specialista.

• Per donne o ragazze non in gravidanza o che non pianificano una gravidanza, devono essere soddisfatte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza.⁵

• Il valproato dovrebbe, se possibile, essere prescritto come monoterapia con una formulazione a rilascio prolungato alla dose efficace più bassa.

• Il trattamento dovrebbe essere suddiviso in almeno due dosi giornaliere.

• Le donne che pianificano una gravidanza dovrebbero essere consigliate di continuare la contraccezione fino a quando non saranno visitate da uno specialista, a cui dovrebbero essere indirizzate con urgenza.

• Qualsiasi donna esposta al valproato durante la gravidanza dovrebbe essere indirizzata, insieme al suo partner, a uno specialista in medicina prenatale.

• Le donne in trattamento con valproato in gravidanza non pianificata devono essere indirizzate urgentemente a uno specialista, ma si consiglia di continuare il trattamento fino a quando non saranno visitate.

Contraccezione

L'induzione degli enzimi epatici (citocromo P-450) riduce l'efficacia della pillola anticoncezionale orale combinata, del cerotto anticoncezionale combinato, del cerotto vaginale anticoncezionale combinato e della pillola anticoncezionale a base di progestinici, e ciò può aumentare il rischio di gravidanza indesiderata nelle donne.⁶ Women should be counselled about the increased risk of pregnancy (contraceptive failure) and any harmful effects of medication on the fetus.

• Le donne con una storia di epilessia, che non assumono anticonvulsivanti, possono usare qualsiasi metodo. Le donne che assumono anticonvulsivanti che non inducono enzimi epatici (ad esempio, gabapentin, levetiracetam, valproato e vigabatrina) possono usare qualsiasi metodo senza restrizioni.

• Le donne che assumono anticonvulsivanti che inducono gli enzimi epatici (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, barbiturici, primidone, topiramato e oxcarbazepina) possono utilizzare il medrossiprogesterone acetato in depot, dispositivi intrauterini in rame, il sistema intrauterino rilasciatore di levonorgestrel, metodi barriera e metodi di pianificazione familiare naturale.

• La pillola contraccettiva a base di progestinico e l'impianto di progestinico non sono raccomandati come metodo contraccettivo affidabile nelle pazienti che assumono AED che inducono gli enzimi.

• Il medrossiprogestin acetato intramuscolare (Depo-Provera®) può essere usato, ma dovrebbe essere somministrato ogni 10 settimane anziché ogni 12 settimane.

• Il uso di metodi barriera aggiuntivi dovrebbe essere discusso con donne e ragazze che assumono AEDs induttori di enzimi e contraccezione orale o che ricevono iniezioni di deposito di progestinici.⁴

• Se le donne scelgono un metodo contraccettivo combinato, devono usare una preparazione contenente almeno 50 microgrammi di estrogeni.⁶ Tricycling the packs, with no withdrawal bleed for 3-4 packs and then a reduced pill-free interval of only four days, is also recommended.

• Qualsiasi contraccettivo a base di estrogeni può comportare una riduzione significativa dei livelli di lamotrigina e portare alla perdita del controllo delle crisi.⁴

• Sanguinamento da rottura non indica necessariamente basse concentrazioni di ormoni nel siero e rischio di ovulazione; tuttavia, le donne con sanguinamento da rottura possono aumentare la dose di etinilestradiolo oltre i 50 microgrammi al giorno.

• Dopo un'adeguata consulenza, alcune donne potrebbero scegliere la sterilizzazione come metodo permanente di contraccezione.

Contraccezione d'emergenza³

• L'efficacia del levonorgestrel, e forse dell'ulipristal, è ridotta nelle donne che assumono farmaci induttori di enzimi (e forse per quattro settimane dopo averli interrotti).

• In alternativa, può essere offerto un dispositivo intrauterino in rame, oppure la dose di levonorgestrel dovrebbe essere aumentata a un totale di 3 mg assunti in un'unica dose (dose non autorizzata).

• See also the article on Contraccettivi di Emergenza.

Fertilità

Le donne con epilessia possono avere un tasso di fertilità inferiore alla media, ma le prove sono scarse. Sebbene la scelta personale e/o la pressione sociale possano giocare un ruolo in questo, le donne con epilessia sembrano anche avere una maggiore incidenza di irregolarità mestruali, malattia policistica ovarica e disturbi endocrini riproduttivi. Tutti questi fattori possono ridurre la fertilità. Si pensa che ciò derivi sia da disturbi neuroendocrini legati all'attività epilettica sia dalla alterazione del metabolismo endogeno degli steroidi sessuali in presenza di AEDs che inducono enzimi.¹ There is an increase in polycystic ovaries and hyperandrogenism associated with valproate therapy.⁷

Anomalie congenite²

Il rischio di malformazioni congenite è più alto nei neonati se la madre ha l'epilessia. La maggior parte delle donne con epilessia dovrebbe continuare la terapia durante la gravidanza, poiché le crisi non controllate comportano anche un rischio materno.⁸

C'è un aumento del rischio di teratogenicità associato all'uso di AED (soprattutto se usati durante il primo trimestre e in particolare quando si assumono due o più AED). Il valproato è associato al rischio più alto di malformazioni congenite maggiori e minori (.³

Il valproato, in particolare, è molto teratogeno e le evidenze supportano che l'uso durante la gravidanza porta a malformazioni congenite (in particolare difetti del tubo neurale) e effetti neuroevolutivi a lungo termine.³

For carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and topiramate, the data showed that use during pregnancy was associated with an increased risk of major congenital malformations. The risk for carbamazepine, phenobarbital, and topiramate was shown to be dose dependent. There is the possibility of adverse effects on neurodevelopment associated with the use of phenobarbital and phenytoin, and an increased risk of intra-uterine growth restriction with phenobarbital, topiramate, and zonisamide.

Le pazienti di sesso femminile dovrebbero essere consigliate di non interrompere il trattamento antiepilettico senza consultare il proprio medico e di cercare assistenza medica urgente se stanno assumendo farmaci antiepilettici e pensano di poter essere incinte. Coloro che pianificano una gravidanza dovrebbero essere urgentemente indirizzate a uno specialista per un consiglio sul trattamento antiepilettico e offrire loro acido folico.

Per qualsiasi farmaco antiepilettico usato durante la gravidanza, si raccomanda la monoterapia e l'uso della dose più bassa efficace, ove possibile.

Sindrome da valproato fetale⁹

Nota: il valproato non dovrebbe essere usato durante la gravidanza o nelle donne in età fertile, a meno che non ci siano alternative più sicure e solo dopo un'attenta discussione dei rischi.³

I bambini esposti al valproato presentano caratteristiche facciali più distintive; tuttavia, un fenotipo facciale sottile e distintivo si osserva anche nei bambini esposti alla carbamazepina. Quasi la metà dei bambini non esposti aveva alcune delle caratteristiche facciali associate all'esposizione agli AED, dimostrando che molte di queste caratteristiche possono essere considerate parte della variazione normale e che la diagnosi della sindrome anticonvulsivante fetale è difficile da fare sulla base dell'aspetto facciale da solo.

Le caratteristiche associate includono fronte alta/larga, trigonocefalia (fusione precoce della sutura metopica, che porta a una fronte a forma triangolare), carenza mediale di sopracciglia, solchi infraorbitari, pieghe epicanthiche, ponte nasale largo, naso anteverso, filtrum anomalo, labbro superiore sottile, labbro inferiore everso, micrognazia, bocca piccola, orecchie displastiche, dita ipoplastiche, aracnofalange, clinodatilia, piedi piatti e unghie ipoplastiche.

Uno studio ha scoperto che l'esposizione fetale al valproato ha associazioni dipendenti dalla dose con capacità cognitive ridotte a 6 anni di età. È stata riscontrata un'associazione benefica tra l'acido folico peri-concepimento e il QI del bambino.¹⁰

L'esposizione fetale al valproato è associata a una maggiore probabilità di difficoltà nelle funzioni adattive e nel disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).¹¹

È stato inoltre riscontrato che il QI di performance è significativamente più basso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza rispetto ai bambini non esposti.¹²

Ci sono relativamente pochi dati sulla sicurezza dei nuovi AED durante la gravidanza. Tuttavia, uno studio in Danimarca ha scoperto che l'esposizione nel primo trimestre a lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentin o levetiracetam rispetto alla non esposizione non era associata a un aumento del rischio di difetti congeniti maggiori.¹³

Pre-concepimento^{4 14}

• Per alcune donne, la gravità della crisi o il tipo di crisi potrebbe non rappresentare una minaccia grave e si può considerare l'interruzione del farmaco. Il trattamento può essere ripreso dopo il primo trimestre. Se il trattamento con AED deve continuare durante tutta la gravidanza, la monoterapia è preferibile alla dose più bassa efficace.

• Anche la scelta della terapia antiepilettica dovrebbe essere attentamente valutata nelle ragazze prepuberi che potrebbero successivamente rimanere incinte.³

• Discutere il rischio che i farmaci antiepilettici (AEDs) possano causare malformazioni e possibili deficit neurodevelopmentali in un bambino non ancora nato. Valutare i rischi e i benefici del trattamento con farmaci specifici.

• È importante sottolineare che la probabilità che una donna che assume AEDs abbia un bambino senza malformazioni è almeno del 90%. È molto importante che le donne non interrompano il trattamento solo per preoccupazioni sul danno al feto e senza una valutazione approfondita da parte di uno specialista delle esigenze individuali.³

• Acido folico:³

  • Per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, si consiglia un'integrazione di folato prima del concepimento e durante tutto il primo trimestre.

  • Si consiglia di assumere 5 mg di acido folico al giorno prima di qualsiasi possibilità di gravidanza per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale nel bambino.

In gravidanza^{3 4 14}

La concentrazione di AED nel plasma può variare durante la gravidanza. Le dosi di fenitoina, carbamazepina e lamotrigina dovrebbero essere regolate in base al monitoraggio della concentrazione del farmaco nel plasma. La dose di altri AED dovrebbe essere monitorata attentamente durante la gravidanza e dopo il parto, e apportate modifiche sulla base clinica.

Le donne che hanno crisi nella seconda metà della gravidanza devono essere valutate per eclampsia prima di apportare qualsiasi modifica al trattamento antiepilettico.

C'è un rischio aumentato di complicazioni durante la gravidanza e il parto. La cura delle donne e delle ragazze in gravidanza dovrebbe essere condivisa tra l'ostetrico e lo specialista in epilessia. Tutte le donne e le ragazze in gravidanza con epilessia dovrebbero comunicare la loro gravidanza al Registro Epilessia e Gravidanza del Regno Unito - vedere il sito web nella sezione 'Ulteriori letture e riferimenti', sotto.

• In genere, è improbabile un aumento della frequenza delle crisi durante la gravidanza o nei primi mesi dopo il parto. Il rischio di una crisi tonico-clonica durante il travaglio e nelle 24 ore successive al parto è basso.

• Il feto potrebbe essere a rischio relativamente più elevato di danno durante una crisi tonico-clonica generalizzata (GTC) (anche se il rischio assoluto rimane basso) e il livello di rischio può dipendere dalla frequenza delle crisi. Tuttavia, aborto spontaneo, traumi legati a cadute, ipossia fetale e acidosi sono tutte possibili conseguenze delle crisi materne. Non ci sono prove che le crisi focali, di assenza o miocloniche influenzino negativamente la gravidanza o il feto in via di sviluppo, a meno che la madre non cada e subisca un infortunio.

• Lo stato epilettico comporta un'alta mortalità per la madre e il feto, e le crisi generalizzate che si verificano durante il travaglio possono causare bradicardia fetale.

• Altri potenziali problemi in gravidanza osservati più frequentemente nelle donne con epilessia sono iperemesi gravidica, ipertensione gestazionale, preeclampsia lieve, sanguinamento vaginale e anemia.¹⁵

• Le difficoltà durante il travaglio e il parto includono il parto prematuro, la mancata progressione e un aumento del tasso di cesarei.¹⁵

Cure prenatali e intrapartum⁴

• Le donne in gravidanza che assumono AED dovrebbero essere offerte un'ecografia ad alta risoluzione per lo screening delle anomalie strutturali, eseguita tra le 18 e le 20 settimane di gestazione; tuttavia, uno screening più precoce (11-13 settimane) può consentire di rilevare malformazioni maggiori prima.

• La crescita fetale dovrebbe essere monitorata nelle donne che assumono topiramato o levetiracetam.³

• Si dovrebbe prendere in considerazione una consulenza genetica se uno dei partner ha l'epilessia, in particolare se il partner ha un'epilessia idiopatica e una storia familiare positiva di epilessia.

• L'assistenza durante il travaglio dovrebbe includere quanto segue:¹
  

  • Le donne dovrebbero partorire in un centro dotato di strutture adeguate per la rianimazione materna e neonatale.

  • Le donne dovrebbero continuare a prendere i loro farmaci antiepilettici durante il travaglio.

  • Le vasche da parto non sono raccomandate per le donne con epilessia.

  • Accesso endovenoso (in caso di convulsione).

  • Evita l'iperventilazione e l'esaurimento materno.

  • Le crisi tonico-cloniche sono associate a ipossia. Si raccomanda il monitoraggio continuo tramite cardiotocografia (CTG) in caso di crisi.

  • Si consiglia un benzodiazepine endovenoso (ad esempio, lorazepam o diazepam) per interrompere qualsiasi crisi.

  • In the event of benzodiazepine being used to terminate the seizure, loss of baseline variability of the fetal heart rate tracing can be expected for approximately one hour.

Postnatale

• Effetti di astinenza nel neonato possono verificarsi con alcuni AED, in particolare benzodiazepine e fenobarbitali.³

• Se le dosi sono state aumentate durante la gravidanza, potrebbe verificarsi tossicità e il fabbisogno di farmaci probabilmente diminuisce nel puerperio.

• Iniezione routinaria di vitamina K alla nascita riduce il rischio di emorragia neonatale associata agli AED.³

• Breastfeeding:
  

  • Allattamento al seno per la maggior parte delle donne che assumono AED è generalmente sicuro e dovrebbe essere incoraggiato.⁴

  • Tutti i neonati devono essere monitorati per sedazione, difficoltà di alimentazione, aumento di peso adeguato e raggiungimento delle tappe dello sviluppo.³

  • Anche i neonati devono essere monitorati per gli effetti indesiderati associati al farmaco antiepilettico, in particolare:³

    • Con i nuovi antiepilettici.

    • Se l'antiepilettico viene trasferito facilmente nel latte materno causando alte concentrazioni di farmaco nel siero del neonato (ad esempio, etosuccimide, lamotrigina, primidone e zonisamide).

    • Se un metabolismo più lento nel neonato causa l'accumulo di farmaci (ad esempio, fenobarbital e lamotrigina).

  • Uno studio ha rilevato che l'esposizione agli AED attraverso il latte materno non ha effetti avversi osservati all'età di 6 anni e ha scoperto che quei bambini che sono stati allattati al seno hanno mostrato un QI più alto e capacità verbali migliorate.¹⁶

  • La quantità totale di farmaco trasferita ai neonati attraverso il latte materno è di solito molto inferiore a quella trasferita attraverso la placenta durante la gravidanza. Tuttavia, somministrazioni ripetute di un farmaco come la lamotrigina tramite il latte materno possono portare a un accumulo nel neonato.⁷

  • Il primidone, il fenobarbital e le benzodiazepine possono causare sonnolenza nei neonati allattati al seno.³

• Le strutture di maternità dovrebbero essere consapevoli del rischio di convulsioni postpartum, in particolare in presenza di privazione del sonno. Garantire che le donne dormano a sufficienza e assumano i farmaci è molto importante.

• Le madri possono essere ansiose riguardo alla possibilità di avere una crisi mentre si occupano di un bambino da sole a casa. Sebbene il rischio per il neonato dalle crisi materne sia generalmente basso, le donne con epilessia mioclonica giovanile rappresentano una preoccupazione particolare. Gli scatti mioclonici tendono ad essere più frequenti al mattino presto, spesso intorno al momento del risveglio del bambino.

• To reduce the risk of injury if the mother has a seizure, advice should include:
  

  • Cambia o dai da mangiare al bambino sul pavimento.

  • Evita i marsupi portabebè.

  • Dove possibile, ridurre al minimo la salita delle scale.

  • Evita di fare il bagno al bambino da solo.