Mutazione del fattore V Leiden che causa trombofilia

Sinonimi: 'resistenza alla proteina C attivata: tipo Leiden' e 'mutazione del fattore V:G1691A'

Genetica

La mutazione del Fattore V Leiden (FVL) (nominata così in seguito all'università olandese dove è stata scoperta) è una mutazione puntiforme nel gene del fattore di coagulazione V.

• Ha ereditarietà autosomica dominante ed è la causa più comune di trombofilia ereditaria.

• FVL è il fattore di rischio trombotico più diffuso conosciuto nella popolazione caucasica (circa il 5%).¹

• Gli eterozigoti hanno un rischio di trombosi da tre a cinque volte superiore. Gli omozigoti sono molto meno comuni, ma hanno un rischio trombotico molto più elevato, circa otto volte superiore.

• Porta a uno stato ipercoagulabile. La mutazione eterozigote FVL e la mutazione G20210A nel gene della protrombina sono le anomalie della coagulazione più frequenti associate a tromboembolismo venoso (TEV). Le due mutazioni possono coesistere.

• Un individuo può essere eterozigote o omozigote per la mutazione FVL. È difficile stimare il rischio aumentato di trombosi negli individui, in particolare negli eterozigoti, a causa della penetranza variabile della tendenza trombotica (interazione con il resto del genotipo) e della variazione di altri fattori di rischio. I portatori eterozigoti hanno un rischio aumentato da 4 a 8 volte di TEV e gli omozigoti hanno un rischio aumentato di 80 volte.¹

• Il rischio di TVE di una mutazione FVL è notevolmente inferiore a quello di una carenza di proteina C, proteina S o antitrombina III.²

NB: La mutazione FVL deve essere distinta dalla carenza di fattore V, nota anche come malattia di Owren (o parahaemofilia), che è una coagulopatia ereditaria rara.³

Il fattore V è uno dei fattori di coagulazione essenziali nella cascata della coagulazione. La sua forma attiva, il fattore Va, agisce come cofattore consentendo al fattore X di stimolare la conversione della protrombina in trombina. La trombina è quindi in grado di scindere il fibrinogeno in fibrina e si forma un coagulo di fibrina.

La proteina C attivata è un anticoagulante naturale. Limita l'estensione della coagulazione distruggendo il fattore V e riducendo la formazione di trombina. La mutazione FVL causa resistenza alla proteina C attivata, portando così a uno stato ipercoagulabile.

• FVL è presente in circa il 5% dei caucasici.⁴.

• È raro o assente nelle persone di origine africana nera, dell'Estremo Oriente asiatico, australiana indigena e americana indigena.

La condizione viene di solito diagnosticata dopo uno screening per la trombofilia a causa di TEP nel paziente o in un parente stretto. Può anche essere rilevata dopo indagini per aborti ricorrenti.

I portatori della mutazione FVL sono stati effettivamente segnalati avere vari fenotipi vantaggiosi legati all'emostasi, all'infiammazione e alla fertilità. Questi includono una minore perdita di sangue mestruale, un rischio ridotto di emorragia intracranica, una maggiore sopravvivenza e una minore suscettibilità alla sepsi grave, una maggiore sopravvivenza nella sindrome da distress respiratorio acuto e una nefropatia diabetica meno grave.⁴

• I test di screening per la trombofilia ereditaria dovrebbero essere eseguiti solo da medici con conoscenze specialistiche in grado di spiegare l'importanza dei risultati al paziente e di fornire eventuali terapie necessarie. Lo screening per i disturbi trombofilici non dovrebbe essere effettuato di routine.⁵

• È possibile eseguire test genetici. La reazione a catena della polimerasi per la presenza della mutazione FVL è accurata al 99%. Vedi articolo separato Trombofilia, che descrive le indagini generali per la trombofilia.

Generale

Non ci sono prove che il rischio di TEV sia abbastanza elevato da giustificare un anticoagulante a lungo termine nei portatori del gene, anche in stato omozigote. Le linee guida pubblicate dalla British Society of Haematology affermano che:⁵

• L'inizio e l'intensità della terapia anticoagulante dopo una diagnosi di trombosi venosa acuta dovrebbero essere uguali nei pazienti con e senza trombofilia ereditaria.

• Il test indiscriminato per le trombofilie ereditarie in pazienti non selezionati che presentano un primo episodio di trombosi venosa non è indicato.

• Le decisioni sulla durata della terapia anticoagulante (a vita o meno) nei pazienti non selezionati dovrebbero essere prese facendo riferimento a se il primo episodio di trombosi venosa è stato provocato o meno, ad altri fattori di rischio e al rischio di sanguinamento correlato alla terapia anticoagulante, indipendentemente dal fatto che una trombofilia ereditaria sia nota.

• La ricerca di casi tra parenti asintomatici con trombofilia a basso rischio come FVL non è indicata.

Le decisioni sulla durata ottimale dell'anticoagulazione si basano su una valutazione personalizzata dei rischi di recidiva di TEV e di sanguinamento correlato all'anticoagulante. In assenza di una storia di trombosi, l'anticoagulazione a lungo termine non è generalmente raccomandata per gli eterozigoti FVL asintomatici, anche se può essere considerata una profilassi anticoagulante in contesti clinici ad alto rischio.¹

Tuttavia, tra gli individui eterozigoti per la mutazione FVL, mentre il rischio di recidiva di TEV è maggiore, si riconosce che il rischio di sanguinamento è inferiore. Alcuni specialisti stanno ora raccomandando di considerare un' anticoagulazione di durata più lunga.⁶

< h3>Mutazione FVL e pillola contraccettiva orale combinata (COCP)/terapia ormonale sostitutiva (HRT) </h3>

• Non ci sono prove che lo screening di routine per la mutazione FVL debba essere eseguito nelle donne che iniziano la pillola anticoncezionale.⁷.

• Il rischio relativo di TVT è significativamente aumentato, ma l'incidenza assoluta di eventi tromboembolici è bassa e l'embolia polmonare fatale è rara.

• Il rischio assoluto di TEV aumenta nelle donne con mutazione FVL durante l'uso della pillola anticoncezionale. Tuttavia, questo rischio è ancora inferiore al rischio assoluto durante il periodo postpartum della gravidanza.

• Le donne asintomatiche con una storia familiare di trombosi venosa dovrebbero essere sottoposte a test se un evento tromboembolico in un parente di primo grado è stato non provocato, o provocato da gravidanza, esposizione alla pillola anticoncezionale o da un fattore di rischio minore. Il risultato sarà più informativo se il parente di primo grado ha una trombofilia nota.⁵

• La maggior parte delle donne con una precedente trombosi venosa non provocata, gravidanza o trombosi correlata alla pillola anticoncezionale saranno idonee alla tromboprofilassi basata esclusivamente sul rischio clinico e quindi non è necessario effettuare test per la trombofilia ereditaria.

• Le pillole anticoncezionali combinate sono generalmente sconsigliate nelle donne con difetti trombofilici.⁸

• È importante che le donne siano informate sulle opzioni contraccettive e sui rischi sia della TEV che della gravidanza indesiderata, per consentire loro di fare una scelta consapevole riguardo alla contraccezione.²

• L'uso dello screening per la trombofilia nelle donne che considerano l'uso della pillola anticoncezionale orale combinata (COCP), che hanno una storia familiare di TEP, non è chiaro. Le donne con una storia familiare di TEP in un parente di primo grado <45 anni di età potrebbero indicare una maggiore probabilità di trombofilia ereditaria. Lo screening dovrebbe essere preso in considerazione nelle donne con una storia di TEP precedente o una forte storia familiare di TEP che desiderano assumere la COCP.⁷

• Se un parente di primo grado con trombosi venosa non è stato testato per FVL, quelle donne dovrebbero considerare un contraccettivo alternativo o una terapia ormonale transdermica. Il test per la trombofilia ereditaria fornirà una stima incerta del rischio e non è raccomandato.⁵

• Se un parente di primo grado con trombosi venosa è stato sottoposto a test e il risultato è positivo, anche quella donna dovrebbe considerare un contraccettivo alternativo o una terapia ormonale transdermica prima di essere sottoposta a ulteriori test, poiché un risultato negativo non esclude un aumentato rischio di trombosi venosa. Il test per la trombofilia ereditaria può aiutare nella consulenza di donne selezionate, soprattutto se in un parente sintomatico è stata identificata una trombofilia ad alto rischio.⁵

Mutazione FVL e gravidanza

TVE

• La trombofilia ereditaria è presente nel 30-50% delle donne con TEV associata alla gravidanza, con FVL che è la trombofilia più frequentemente identificata nella popolazione bianca.⁹

• Se l'uso di eparina a basso peso molecolare (LMWH) durante la gravidanza sia efficace nel prevenire complicazioni ostetriche e TVP correlate alla gravidanza nelle donne portatrici di FVL è controverso.¹⁰.

• L'opinione attuale si basa spesso sul consenso e sul giudizio clinico dei benefici e dei rischi della terapia antitrombotica nei casi individuali. L'opinione congiunta di ematologo, ostetrico e paziente dovrebbe decidere la questione nei casi non semplici.

• Le decisioni terapeutiche dovrebbero basarsi sulle circostanze cliniche e non sui risultati dei test per la trombofilia. Ad esempio, nel caso di una donna più anziana (ad esempio, di età superiore ai 35 anni) con una storia ostetrica negativa, la decisione di trattarla con eparina a basso dosaggio non dovrebbe essere determinata dai risultati dei test per la trombofilia ereditaria.⁵.

• La terapia antitrombotica non dovrebbe essere somministrata alle donne in gravidanza sulla base di test per la trombofilia ereditaria. Sono in corso studi clinici controllati randomizzati con braccio senza trattamento o placebo in donne con una storia di complicazioni in gravidanza.⁵

• La profilassi con Eparina a basso peso molecolare (LMWH) si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di complicanze ostetriche nelle portatrici di FVL, in particolare in coloro che hanno avuto eventi ostetrici precedenti. Inoltre, la profilassi con LMWH riduce il rischio di TEP correlata alla gravidanza.¹⁰

• L'uso di eparine a basso peso molecolare durante la gravidanza si è dimostrato sicuro ed efficace nel prevenire la TVP nei pazienti suscettibili con FVL.¹¹

• Gli eterozigoti non sono generalmente sottoposti a anticoagulazione, ma una storia personale o familiare di TEP o altri fattori di rischio (ad esempio, obesità) può renderli candidati alla somministrazione di eparina.¹²

• Una volta che una donna è in travaglio o pensa di esserlo, dovrebbe interrompere l'eparina e essere rivalutata, al momento dell'ammissione in ospedale, dal personale medico. È necessario seguire le linee guida locali.¹²

• Coloro che sono considerati bisognosi di anticoagulazione dovrebbero generalmente ricevere warfarin o eparina per almeno sei settimane dopo il parto, quando il rischio di TEV è elevato. È sicuro allattare al seno mentre si assume warfarin.

Perdita di gravidanza

• I portatori di FVL hanno il doppio del rischio di aborto ricorrente rispetto alle donne senza questa mutazione trombofilica.¹³

• Uno studio ha dimostrato chiaramente una correlazione positiva tra le perdite di gravidanza ricorrenti e le mutazioni del gene FVL.¹⁴

• Le raccomandazioni attuali sono che le donne con aborto nel secondo trimestre dovrebbero essere sottoposte a screening per trombofilie ereditarie, inclusa la FVL.¹³

• Tuttavia, uno studio recente ha dimostrato che la frequenza della mutazione FVL non era significativamente diversa tra pazienti con aborto ricorrente e donne sane.¹⁵