Ghiandola pineale e ritmi circadiani

Il ghiandola pineale è un organo neuroendocrino situato nella linea mediana del cervello. La produzione ritmica di melatonina, normalmente secreta solo durante il periodo oscuro della giornata, è ampiamente utilizzata come indicatore della fase dell'orologio circadiano interno. La melatonina stessa viene utilizzata come terapia per alcuni disturbi del sonno legati ad anomalie del ritmo circadiano, come la sindrome del ritmo sonno-veglia ritardato, il disturbo del sonno-veglia non-24 ore e il jet lag.¹

I ritmi circadiani Sono processi fisiologici, psicologici e comportamentali coordinati centralmente, che negli esseri umani seguono circa un ciclo alternato di 24-25 ore. Nei esseri umani, i ritmi circadiani sono programmati geneticamente per sincronizzarsi con la notte e il giorno.¹

Disturbo da lavoro a turni (SWD) e disturbo da jet lag (JLD) sono disturbi del ritmo circadiano del sonno (disturbo del sonno persistente o ricorrente che è principalmente dovuto a cambiamenti nel sistema circadiano o a uno squilibrio tra il ritmo circadiano di una persona e fattori esogeni o ambientali che influenzano il momento o la durata del sonno, a causa di uno spostamento imposto nell'orario del sonno). Causano disagio o compromissione nel funzionamento sociale o lavorativo.²

Nel corso di dieci anni si è registrato un crescente interesse per i sistemi circadiani, il modo in cui il loro disfunzionamento influisce sulla salute e come possono essere manipolati per migliorare la salute e ottimizzare i trattamenti.

Il sistema circadiano^{3 4}

Il sistema circadiano è costituito da un 'orologio biologico principale' centrale (situato nel nucleo soprachiasmatico (SCN) dell'ipotalamo) e da orologi biologici periferici (presenti nella maggior parte dei tessuti come il cuore e il fegato).

Questo sistema ha una ritmicità endogena di circa 24 ore. Gli orologi periferici possono funzionare indipendentemente dal ciclo luce/buio esterno, ma sono sincronizzati dall'"orologio principale" nel SCN dell'ipotalamo. Gli stimoli fisiologici provenienti dal SCN sincronizzano o resettano gli orologi periferici, e l'orologio principale risponde a stimoli esterni come il ciclo luce/buio, l'esercizio e l'assunzione di nutrienti.

Il sistema crea una notte biologica e un giorno biologico affinché:

• Le attività fisiologiche e comportamentali più adatte alla notte (come il riposo, l'elaborazione della memoria, la riparazione cellulare e lo sviluppo cerebrale) avvengono di notte.

• Quelle attività più adatte per il giorno (come la vigilanza e la disponibilità di glucosio) si svolgono durante il giorno. La prolungata interruzione della sincronizzazione circadiana porta a una serie di disturbi, tra cui insonnia, tolleranza al glucosio compromessa, obesità e riduzione dell'aspettativa di vita.

Sincronizzazione del sistema circadiano

L'orologio biologico all'interno dell'SCN si pensa sia il pacemaker del sistema circadiano, poiché le lesioni all'SCN alterano la fisiologia e il comportamento circadiani. L'SCN coordina i ritmi circadiani tramite vie endocrine e neurali. Queste includono la melatonina, il sistema renina-angiotensina, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, compreso il cortisolo, e l'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e l'adrenalina (epinefrina). Studi sugli animali hanno rivelato connessioni neurologiche dell'SCN con la ghiandola pineale, il cuore, i reni, la corteccia surrenale, il fegato, il pancreas, la milza e il tessuto adiposo bianco e bruno.

Come viene sincronizzato il sistema circadiano con la notte e il giorno?

Gli orologi circadiani comunicano con l'ambiente esterno e possono essere 'resettati' o sincronizzati tramite segnali fotici e non fotici come la melatonina, l'alimentazione e l'esercizio fisico. Tuttavia, la luce è il 'Zeitgeber' ('donatore di tempo') più potente, o segnale, per l'SCN.

L'"orologio principale" nel SCN è influenzato dalla luce e dall'oscurità attraverso il tratto retino-ipotalamico, che collega le cellule ganglionari della retina (RGC) alla SCN nell'ipotalamo. Questo si collega alla ghiandola pineale tramite il ganglio cervicale superiore (SCG).

La luce solare (o la luce a 480 nm) stimola i RGC a produrre il fotorecettore melanopsina. La melanopsina 'invia segnali' al giorno al nucleo soprachiasmatico (SCN), che a sua volta induce la ghiandola pineale a sopprimere la produzione di melatonina.

RGCs → melanopsina → SCN → SCG → ghiandola pineale → soppressione della melatonina

In assenza di luce o melanopsina, la melatonina viene prodotta dalla ghiandola pineale. Negli esseri umani, induce un desiderio di dormire quasi irresistibile. La sua funzione principale è segnalare la durata del giorno all'SCN in modo che possa sincronizzare il ciclo giorno/notte con:

• Ritmi endocrini.

• Temperatura corporea.

• Omestasi del glucosio.

• Lipogenesi.

• Attività locomotoria.

Può verificarsi a causa di fattori esterni o condizioni come la luce notturna durante il lavoro a turni o il passaggio tra fusi orari (sindrome da jet lag), predisposizione genetica o anomalie che influenzano il funzionamento del sistema retino-ipotalamico, la produzione di melatonina o la sensibilità del sistema alla luce (ad esempio, disturbo affettivo stagionale (SAD)), danni fisici o tumori della ghiandola pineale o dell'SCN.

• Età e invecchiamento: la ghiandola pineale è grande nei bambini, ma si riduce durante la pubertà e ha un'attività diminuita negli anziani.

• Fuso orario, turni di lavoro e esposizione alla luce intensa di notte: questi causano disallineamento tra l'orologio interno e il ciclo luce-buio esterno causato da viaggi rapidi attraverso fusi orari o dal lavoro su orari non standard.⁶

• Anomalie genetiche nei geni 'clock': ad esempio, nella SAD e possibilmente nell'artrite reumatoide.

• Tumori o lesioni all'SCN o alla ghiandola pineale: È stato un interesse continuo nell'uso della melatonina come marcatore per le neoplasie della regione pineale. La melatonina diminuisce dopo la pinealectomia e può causare alterazioni nel ciclo sonno/veglia. Tuttavia, poiché questi tumori sono estremamente rari, è stato difficile trovare prove conclusive sull'effetto dei tumori della pineale sui ritmi circadiani.⁷

• < b>Danno al tratto retino-ipotalamico o alla ghiandola pineale< /b>: le persone con grave deficit visivo senza percezione conscia o inconscia della luce spesso mostrano ritmi liberi.

< b>Modifiche della ghiandola pineale con l'età< /b>⁸

La ghiandola pineale è grande nei bambini ma si riduce durante la pubertà; tuttavia, i ruoli della ghiandola pineale e della melatonina nello sviluppo puberale umano rimangono poco chiari.

Il trattamento dei bambini con disturbi del sonno con melatonina per una media di tre anni non è stato associato a alterazioni nello sviluppo puberale nei bambini.⁹ Tuttavia, in letteratura è riportato che l'hamartoma giovanile della ghiandola pineale sia associato a carenza di melatonina e pubertà precoce.¹⁰

L'attività della ghiandola pineale diminuisce con l'età avanzata:

• Le persone anziane con disturbi del sonno hanno una produzione di melatonina compromessa rispetto ai controlli della stessa età.

• Le campagne volte a ridurre l'uso di benzodiazepine sono fallite quando non sono state associate alla disponibilità e all'adozione sul mercato della melatonina a rilascio prolungato (PR). Il rimborso della melatonina PR favorisce tassi di penetrazione migliori e una riduzione più significativa delle vendite di farmaci benzodiazepinici.¹¹

• In uno studio, i pazienti ambulatoriali con lieve deterioramento cognitivo trattati con melatonina hanno mostrato miglioramenti significativi nelle funzioni cognitive, nei profili del sonno e nella depressione rispetto a quelli trattati con placebo.¹²

• Sindrome del tramonto - caratterizzata da agitazione, confusione, aggressività e ansia che si verificano nel tardo pomeriggio nei pazienti con demenza. Si pensa che sia dovuta in parte a un ritmo circadiano alterato ed è associata a degenerazione nel nucleo soprachiasmatico (SCN).¹³ I livelli di melatonina ridotti sono osservati in diversi disturbi neurodegenerativi, tra cui la malattia di Alzheimer e la malattia di Pick.¹⁴

Disturbo da lavoro a turni (SWD) si verifica quando una persona che lavora a turni ha difficoltà ad adattarsi a diversi orari di sonno e veglia e sperimenta disturbi del sonno prima o dopo il turno, e/o eccessiva sonnolenza e affaticamento durante i turni. Il SWD può aumentare il rischio di disturbi cronici del sonno; eccessiva sonnolenza e affaticamento; compromissione cognitiva e depressione; riduzione delle prestazioni, errori e incidenti sul lavoro, e collisioni stradali; condizioni cardiometaboliche; cancro; e morte cardiovascolare.

La gestione di SWD dovrebbe includere:

• Consulenza su fonti di informazione e supporto.

• Prendere pause regolari e brevi pisolini programmati e protetti.

• Esporsi alla luce intensa durante il turno di lavoro e evitare la luce solare intensa durante il viaggio di ritorno a casa dopo il turno di notte.

• Consulenza su orari di lavoro ottimali e ambiente di lavoro.

• Consiglia di non guidare se si sentono assonnati dopo un turno di lavoro.

• Gestire eventuali stress, ansia o depressione psicosociali sottostanti.

• Considera di chiedere consiglio o di organizzare un rinvio alla clinica del sonno locale se i sintomi persistono.

Disturbo da jet lag (JLD) è legato ai viaggi attraverso fusi orari in cui si verifica un disallineamento tra i tempi dei cicli sonno-veglia generati dal ritmo circadiano interno della persona e quelli richiesti nel nuovo fuso orario. Il JLD può aumentare il rischio di sonnolenza e affaticamento eccessivi durante il giorno; compromissione cognitiva; e disturbi gastrointestinali e della vescica.
La gestione di JLD dovrebbe includere:

• Ridurre al minimo qualsiasi fonte di stress prima, durante e dopo il viaggio che contribuisce alla stanchezza da viaggio.

• Per brevi soggiorni di viaggio, considerare di continuare le attività come dormire e mangiare durante il 'tempo a casa'.

• Per soggiorni di viaggio più lunghi, si consiglia di massimizzare il sonno prima del volo; considerare di spostare gli orari di andare a letto prima del viaggio per essere in linea con la destinazione; adottare l'orario della destinazione durante il volo.

• Durante il volo, si consiglia di mangiare pasti leggeri, mantenere l'idratazione, limitare il consumo di alcol e dormire il più possibile.

• Alla destinazione, si consiglia di massimizzare il sonno, fare pisolini quando si ha sonno e esporsi tempestivamente alla luce e all'oscurità.

La gestione del jet lag e dei disturbi da lavoro a turni dovrebbe includere anche consigli per favorire il sonno. Vedi anche l'articolo separato su Insonnia.

Fototerapia con luce intensa per il jet lag

• La temperatura corporea centrale tende a scendere al suo punto più basso 2-3 ore prima di svegliarci.

• Esposizione alla luce intensa prima di questo calo provoca un ritardo della fase e favorisce un sonno più tardi (desiderabile per i viaggi verso ovest attraverso i fusi orari).

• L'esposizione alla luce intensa dopo questa diminuzione provoca un anticipo della fase e favorisce il sonno prima del solito (desiderabile per i viaggi verso est attraverso i fusi orari).

• Si può evitare l'esposizione alla luce intensa indossando occhiali scuri o rimanendo in una stanza buia.

• Per evitare di spostare involontariamente il ritmo circadiano in avanti o indietro, è possibile utilizzare strumenti online per aiutare i viaggiatori a ottimizzare l'esposizione alla luce o la sua evitazione per prevenire il jet lag.¹⁵

Melatonina per il jet lag¹⁶

• La melatonina può essere usata per il trattamento a breve termine del jet lag, se necessario.

• Viene somministrato una volta al giorno per un massimo di 5 giorni, con la prima dose assunta all'ora di andare a letto abituale dopo l'arrivo a destinazione. Le dosi non devono essere assunte prima delle 20:00 o dopo le 4:00.

• La dose può essere aumentata se necessario, o ridotta se sufficiente.

• Il numero massimo di corsi che dovrebbero essere utilizzati all'anno è 16.

Caffeina e jet lag

• Consiglia alla persona di considerare l'uso di bevande contenenti caffeina per contrastare la sonnolenza nel nuovo fuso orario.

Ridurre l'interruzione circadiana per i lavoratori su turni a lungo termine¹⁷

• Meno del 3% dei lavoratori notturni permanenti mostrano un'adeguata adattamento del loro sistema circadiano al proprio orario di lavoro imposto e meno del 25% si adattano a un punto tale che si possa trarre qualche beneficio dal cambiamento adattivo che hanno effettuato. .

• Una parziale riorientamento a un orario di lavoro notturno permanente, con le seguenti attività, è associato a una riduzione significativa del disturbo del ritmo circadiano durante i turni notturni:¹⁸
  

  • Pulsazioni intermittenti di luce intensa durante i turni notturni.

  • Indossare occhiali da sole scuri all'aperto.

  • Episoadi di sonno programmati in assenza di luce.

• In uno studio su infermiere donne che lavorano a turni rotanti con insonnia clinica, un'esposizione a luce brillante di intensità maggiore e di durata più breve durante la prima metà del turno serale/notturno, con una procedura di oscuramento diurna, ha migliorato la loro insonnia, ansia e depressione.¹⁸

• Il riallineamento circadiano non è ancora stato associato a una riduzione degli effetti a lungo termine del lavoro a turni.

Cancro^{17 19}

• È stato dimostrato che una riduzione del livello di melatonina è associata a diversi tumori, tra cui il cancro alla prostata, all'endometrio e al seno. La ragione di ciò non è chiara.¹⁰

• Le alterazioni nei geni dell'orologio che influenzano l'azione della melatonina in diversi tessuti sono state associate a tumori (ad esempio, linfoma non-Hodgkin).

• La melatonina inibisce la crescita delle cellule tumorali umane in coltura ed è stato dimostrato che esercita un'attività oncostatica attraverso azioni antiproliferative, stimolazione dell'immunità anticancro, modulazione dell'espressione degli oncogeni e attività anti-infiammatoria, antiossidante e anti-angiogenica.

• La somministrazione di melatonina da sola o in combinazione con aldesleuchina ( interleuchina-2 ) insieme alla chemoradioterapia e/o alle cure di supporto nei pazienti oncologici con tumori solidi avanzati, è stata associata a miglioramenti nei risultati di regressione tumorale e sopravvivenza.

• La chemioterapia si è dimostrata meglio tollerata nei pazienti trattati con melatonina.

Ipertensione e malattie cardiovascolari²⁰

• Nei soggetti sani, esiste una variazione circadiana della pressione sanguigna con una diminuzione notturna del 10-20% durante il periodo di sonno.

• Nei pazienti ipertesi, questo ritmo circadiano può scomparire o addirittura invertirsi. I pazienti sono stati classificati come:
  

  • 'Dippers' quando la pressione arteriosa media notturna è ≥10% inferiore alla pressione arteriosa media diurna

  • 'Non-dippers' quando la riduzione è <10%

  • 'Risers' quando sono più alti

• I non-dippers e i risers sono a un rischio maggiore di danni agli organi bersaglio e eventi cardiovascolari. È stato riscontrato che i non-dippers hanno livelli di melatonina più bassi durante la notte.

• Il sistema renina-angiotensina (RAS) è considerato il regolatore endocrino più importante dell'omeostasi cardiovascolare.

• Il RAS pineale modula la sintesi della melatonina.

• Le prove crescenti suggeriscono che l'angiotensina non solo interferisce con la sintesi e il rilascio di melatonina, ma anche che entrambi gli ormoni interagiscono a diversi livelli, avendo effetti opposti nella fisiopatologia cardiovascolare e metabolica.

Ritmi circadiani e trattamento antipertensivo

• Melatonina: La melatonina PR migliora la pressione notturna.²¹

• Chiroprapia (tempistica della terapia della pressione arteriosa): tra i pazienti con un profilo pressorio non-dipping, una somministrazione serale una volta al giorno (rispetto alla mattina) degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) irbesartan, olmesartan, telmisartan e valsartan, ha esercitato un effetto terapeutico maggiore sulla pressione notturna, con normalizzazione del profilo circadiano della pressione verso un modello più dipping.

Melatonina e malattia ischemica cardiaca
Uno studio ha riportato un'associazione tra livelli più bassi di melatonina e infarto miocardico nelle donne con un indice di massa corporea elevato.²²

Insulina e sindrome metabolica²³

L'interazione tra melatonina, ritmi circadiani e il sistema renina-angiotensina (RAS) è stata anche implicata nella fisiopatologia del diabete di tipo II e della sindrome metabolica. Ci sono prove crescenti che il RAS svolga un ruolo importante nello sviluppo di dislipidemie, nell'alterata omeostasi glucidica e in ipertensione della sindrome metabolica.

• L'angiotensina II provoca resistenza all'insulina attraverso l'attivazione dei recettori dell'angiotensina e l'aumento della produzione di mineralcorticoidi.

• Il trattamento con AIIRA e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) ha effetti benefici nei pazienti con diabete.

• I meccanismi sottostanti attraverso i quali lo fa rimangono sconosciuti.

• Una secrezione di melatonina più bassa è stata associata in modo indipendente a un aumento del rischio di sviluppare il diabete di tipo 2.

Salute mentale²⁴

Disturbo affettivo stagionale (SAD)²⁵
SAD è un sottotipo di depressione, che si verifica tipicamente durante i mesi invernali ed è più comune nelle latitudini settentrionali:

• È associato a alterazioni genetiche che causano anomalie lungo il tratto retino-ipotalamico.

• Si pensa che ciò porti a uno 'sfasamento di fase' nel ciclo circadiano, che peggiora man mano che diminuiscono le ore di luce solare.

• Tuttavia, le evidenze a supporto dell'uso della melatonina nella prevenzione e nel trattamento della SAD sono equivoche.

• Allo stesso modo, il nuovo farmaco antidepressivo, agomelatina, che combina attività melatonergica e serotonergica, è stato associato a risultati positivi per questo disturbo; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche.

• Una revisione Cochrane ha rilevato che, data l'incertezza delle evidenze sull'agomelatina e l'assenza di studi sulla melatonina, non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia e la sicurezza di agomelatina e melatonina nella prevenzione della SAD.

Altri disturbi mentali¹⁰

• Livelli di melatonina durante la notte sono stati trovati diminuiti nei pazienti con depressione e distimia e aumentati in quelli con mania.

• Il trattamento con melatonina non ha dimostrato di migliorare le caratteristiche distintive di questi disturbi, ma aiuta a migliorare l'insonnia ad essi associata.

Artrite reumatoide²⁶
Pazienti con artrite reumatoide hanno disturbi nell'asse ipotalamo-ipofisi-adrenale. Questi si riflettono in un ritmo circadiano alterato di cortisolo sierico circolante, melatonina e interleuchina-6 (IL-6) e in affaticamento cronico.

La tempistica dei farmaci per l'artrite reumatoide secondo queste modifiche è stata associata a effetti terapeutici benefici.