Cos'è l'acromegalia?¹

L'ormone della crescita (GH) stimola la produzione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), prodotto nel fegato e in molti altri tessuti. L'IGF-1 è il principale mediatore tissutale delle azioni del GH.

Acromegalia and gigantism are rare disorders caused by excessive secretion of GH, or rarely ectopic production of GH or GH-releasing hormone (GHRH). Acromegaly causes an overgrowth of all organ systems, bones, joints and soft tissues.

Gigantismo occurs when an excess GH or IGF-1 occurs before the end of puberty and epiphyseal closure, leading to increased linear growth.

• L'acromegalia è di solito causata da una sovrapproduzione di ormone della crescita da un adenoma pituitario.²

• Raramente, GH ectopico proveniente da tumori non endocrine - ad esempio, cancro ai polmoni, cancro del pancreas o tumore ovarico - porta all'acromegalia. In casi molto rari, un eccesso di GHRH deriva da un tumore ipotalamico o da un tumore neuroendocrino del polmone o del pancreas.³

• A causa dell'insidiosa insorgenza e della progressione lenta, la diagnosi viene spesso ritardata, soprattutto negli adulti, in media di 4-7 anni o più, dopo l'inizio dell'eccessiva secrezione di GH.⁴

• Ci sono diverse cause familiari, tra cui quelle associate ad altri disturbi endocrini (neoplasia endocrina multipla di tipo 1, sindrome di McCune-Albright e complesso di Carney) o come disturbo isolato, chiamato adenoma ipofisario isolato familiare (FIPA):⁵

  • Il 15% dei casi di FIPA presenta una mutazione del gene della proteina interagente con il recettore aril-idrocarburo (AIP).

  • 3% of a cohort of 154 cases of apparentemente sporadic acromegaly were harbouring AIP gene mutations.

  • I pazienti con mutazione del gene AIP sono più giovani e hanno tumori più grandi e invasivi.

• L'acromegalia è una condizione rara. La prevalenza totale varia tra 2,8 e 13,7 casi ogni 100.000 persone e i tassi di incidenza annuale variano tra 0,2 e 1,1 casi ogni 100.000 persone.

• Le stime di prevalenza variano da 36 a 60 per milione.⁵

• L'età mediana alla diagnosi si trova nella quinta decade di vita con un ritardo diagnostico mediano di 4,5-5 anni.

• Uomini e donne sono ugualmente colpiti.

• Al momento della diagnosi, la maggior parte dei tumori sono macroadenomi, probabilmente legati a ritardi diagnostici e che pongono sfide nella gestione chirurgica.

Spesso l'insorgenza è insidiosa e i sintomi possono precedere la diagnosi di diversi anni. L'ingrandimento acrale e i tratti facciali grossolani sono le manifestazioni cliniche più comunemente descritte.¹

• Due to tumour:
  

  • Mal di testa (55%).

  • Difetti del campo visivo: il difetto più comune è l'emianopsia bitemporale.

• Due to excess of GH:
  

  • Variazioni progressive nell'aspetto dovute agli effetti sulla cartilagine e sui tessuti molli: ingrossamento di mani e piedi (aumento della taglia di anelli e scarpe), bossing frontale, ispessimento del naso, ingrossamento della lingua (macroglossia), crescita della mascella (prognatismo) e inasprimento dei tratti del volto.

  • La macroglossia può causare apnee ostruttive del sonno portando a stanchezza diurna.

  • Cambiamenti dentali: separazione e malocclusione della mascella.

  • Sudorazione eccessiva (65%) e pelle spessa, oleosa, con sviluppo di escrescenze cutanee. Le donne possono avere un lieve ipertricosi.

  • Iperplasia articolare del tessuto sinoviale e artropatia che porta a artralgia e osteoartrite nel 24%, dolore alla schiena e cifosi.

  • Ipertrofia viscerale - ad esempio, cuore, tiroide (con gozzo multinodulare), fegato e milza.

  • Possono verificarsi sintomi di compressione nervosa, in particolare la sindrome del tunnel carpale (20-40%).

  • Le caratteristiche cardiache includono ipertensione (40%), ipertrofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia e aritmie.

  • Diabete mellito di tipo 2 (40-52%) e intolleranza al glucosio (28-46%) dovute alla resistenza all'insulina.

  • .

  • .

• A causa dell'iperprolattinemia associata - ad esempio, galattorrea, amenorrea: in un terzo dei pazienti con un adenoma produttrice di GH, l'adenoma è anche prolattin-secrettore.⁵

• Ipopituitarismo: diminuzione della secrezione degli ormoni dell'ipofisi anteriore e compressione dello stelo ipofisario.

See also separate Test della funzione ipofisaria articolo.

• La glicemia, il fosfato sierico, il calcio urinario e i trigliceridi sierici possono essere anch'essi elevati.

• Si consiglia l'IGF-1 come primo screening per il sospetto di acromegalia:

  • Ha una correlazione con i livelli di GH, lunga emivita di 15 ore e livelli sierici relativamente stabili.

  • Altamente sensibile, al punto che un livello normale di solito esclude l'acromegalia.

  • Possono verificarsi falsi positivi in gravidanza e nella tarda adolescenza.

  • Le malattie epatiche e le malattie renali croniche, la malnutrizione, l'ipotiroidismo, le infezioni gravi e il diabete poco controllato possono influenzare i livelli di IGF-1.

  • I livelli devono essere valutati rispetto ai valori normali appropriati all'età.

  • C'è una significativa variabilità tra i diversi test, quindi per lo stesso paziente dovrebbe essere utilizzato lo stesso laboratorio e lo stesso test.

• Il test di tolleranza orale al glucosio viene utilizzato per confermare un IGF-1 elevato:

  • L'GH è normalmente inibita dal glucosio. Se l'assunzione di glucosio non riesce a sopprimere il livello di GH sotto 1,0 mcg/L, ciò conferma la diagnosi di acromegalia.

• Il GH casuale non è raccomandato; la secrezione è episodica e la emivita è breve.

• La concentrazione di GHRH può essere ottenuta se clinicamente indicato.

• La principale proteina di legame dell'IGF-1, IGFBP3, non è utile per la diagnosi o il monitoraggio della malattia.⁵

• Valutazione di altri ormoni pituitari secondo indicazione clinica: prolattina, ormoni surrenali, tiroide e gonadici.

• Risonanza magnetica della ghiandola pituitaria e dell'ipotalamo: più sensibile della tomografia computerizzata.

• Le prove del campo visivo vengono utilizzate:

  • Se un tumore si trova ad appoggiarsi al chiasma ottico nelle immagini.

  • Nelle donne in gravidanza con un macroadenoma, quando possono essere eseguiti in serie.

• Potrebbe essere indicata una tomografia computerizzata: per tumori ai polmoni, al pancreas, alle ghiandole surrenali o alle ovaie che possono secernere GH o GHRH ectopici.

• La scintigrafia totale del corpo con OctreoScan® (somatostatina) radio-contrassegnato può essere utilizzata per aiutare a localizzare il tumore, ma è raramente necessaria.

• Valutazione cardiaca: elettrocardiogramma, ecocardiogramma.

Screening per il cancro⁶

I pazienti con acromegalia hanno un rischio aumentato di cancro del colon e della tiroide. La prevalenza di cancro al seno e alla prostata non è aumentata.

Il cancro alla tiroide è il tumore più comune associato all'acromegalia:⁸

• Si consiglia un'ecografia della tiroide se si riscontra una nodularità palpabile della tiroide, che si verifica in oltre la metà dei pazienti.

• Incidenza del cancro alla tiroide è dal 1,2% al 7,2%.

• Non è noto se l'aumento del cancro alla tiroide sia un effetto specifico di GH/IGF-1 o il risultato dell'uso crescente di tecniche diagnostiche più precise.⁵

Because of the increased prevalence of colorectal adenomas and cancer, it is recommended that patients with acromegaly should be offered regular colonoscopy screening, starting at the age of 40 years. The frequency of repeat colonoscopy should depend on the findings at the original screening and the activity of the underlying acromegaly. See also the separate Screening per la diagnosi precoce del cancro colorettale articolo.

L'acromegalia fittizia è la presenza di un aspetto fisico simile in assenza di GH o IGF-1 elevati. Le cause della pseudo-acromegalia includono resistenza all'insulina associata a iperinsulinemia e trattamento con minoxidil.^{9 10}

Lo scopo della gestione è controllare i sintomi causati dagli effetti locali del tumore e quelli dovuti all'eccesso di produzione di ormoni, e normalizzare i livelli ormonali. Nessun trattamento singolo è completamente efficace nel raggiungimento di questi obiettivi, quindi è necessaria una combinazione di trattamenti.

• La chirurgia trans-sfenoidale è il trattamento preferito nella maggior parte dei casi:

  • Il trattamento endoscopico trans-sfenoidale per gli adenomi ipofisari secernenti GH ha mostrato risultati simili per macroadenomi non invasivi rispetto alle tecniche microchirurgiche tradizionali.¹³

  • La tecnica scelta dipende dall'esperienza e dalla preferenza del team chirurgico e dalla scelta del paziente.

• I tassi di successo chirurgico più elevati riportati per microadenomi e macroadenomi sono rispettivamente dell'81-100% e del 45-68%.

• Ai pazienti con malattia residua viene offerto un trattamento farmacologico adiuvante per ridurre i livelli di GH.

• La radioterapia viene utilizzata per le malattie refrattarie, come terapia adiuvante per tumori invasivi di grandi dimensioni e quando l'intervento chirurgico è controindicato. Il tasso di mortalità è più alto nei pazienti trattati con radioterapia.⁵

• Il counselling genetico è importante nei giovani che presentano acromegalia o gigantismo, indipendentemente dalla storia familiare, poiché molte cause genetiche hanno una penetranza ridotta e i parenti di primo grado potrebbero non essere affetti.¹⁴

Trattamento farmacologico⁵

• Somatostatin analogues (somatostatin receptor ligands) are the first-choice medical treatments:
  

  • Octreotide e lanreotide sono analoghi dell'ormone inibitore del rilascio ipotalamico, somatostatina.

  • Il beneficio massimo può essere raggiunto dopo più di 10 anni di trattamento.

  • Gli effetti collaterali sono frequenti e includono disagio addominale e calcoli biliari o sludge biliare; si consiglia un'ecografia se il paziente sviluppa sintomi suggestivi di malattia della cistifellea.⁶

• Agonisti della dopamina:
  

  • La bromocriptina, la cabergolina e il quinagolide sono efficaci, ma meno efficaci degli analoghi della somatostatina.¹⁵

  • La cabergolina è il più efficace agonista della dopamina, ben tollerata e sicura da usare in gravidanza. La cabergolina è consigliata in una paziente con un aumento moderato di IGF-1 e sintomi e segni lievi di eccesso di GH.⁶

  • L'uso cronico di agonisti della dopamina derivati dall'ergotina è associato a un rischio di fibrosi, in particolare fibrosi cardiaca. La valvulopatia cardiaca deve essere esclusa tramite ecocardiografia prima di iniziare il trattamento con cabergolina o bromocriptina. I pazienti iniziati alla cabergolina devono essere monitorati per segni di fibrosi cardiaca durante il trattamento, includendo ecocardiografie entro 3-6 mesi dall'inizio e successivamente a intervalli di 6-12 mesi. Il trattamento deve essere interrotto se l'ecocardiografia mostra una nuova o peggiorata rigurgito valvolare, restrizione valvolare o ispessimento delle cuspidi valvolari.¹⁶

  • La convinzione diffusa che i tumori che secernono anche prolattina abbiano un tasso di risposta migliore ai agonisti della dopamina non è supportata.

• Pegvisomant (PEG):

  • Questo è un analogo geneticamente modificato dell'ormone della crescita umano e un antagonista altamente selettivo del recettore dell'GH che blocca la sintesi periferica di IGF-1.

  • È stato dimostrato che normalizza i livelli di IGF-1 nel 68-87% dei pazienti: sembra necessario un aumento rigoroso della dose per ottenere i migliori risultati.

  • Al contrario degli analoghi della somatostatina, PEG riduce la glicemia a digiuno e migliora la tolleranza al glucosio.

  • I livelli di GH aumentano durante il trattamento quindi non possono essere utilizzati per il monitoraggio. Non si osserva una diminuzione delle dimensioni del tumore e raramente il tumore pituitario può crescere (nel 2,2% dei casi) - si consiglia una risonanza magnetica seriale.

  • PEG è ben tollerato ma può essere associato a un aumento degli enzimi epatici. Si consiglia di eseguire esami epatici ogni mese per i primi sei mesi e poi ogni sei mesi, con interruzione se le transaminasi aumentano di oltre tre volte.⁶

  • Nel Regno Unito, PEG è autorizzato per il trattamento dell'acromegalia in pazienti con risposta insufficiente a chirurgia, radioterapia o analoghi della somatostatina.

• PEG e cabergolina possono entrambi essere utilizzati in aggiunta a un analogo della somatostatina se la risposta è stata insufficiente.

• Gravidanza:⁶

  • La terapia medica viene sospesa durante la gravidanza.

  • L'octreotide a breve durata d'azione può essere usato secondo necessità durante il tentativo di concepire.

  • I pazienti con macroadenomi dovrebbero essere monitorati per mal di testa e sintomi visivi e sottoposti a test seriali del campo visivo.

  • In rapporti di quasi 80 donne con prolattinomi, la cabergolina si è dimostrata sicura per il feto.

  • Pregnancy in women with active or uncontrolled acromegaly may be associated with an increased risk of diabete gestazionale e ipertensione gravidica.¹⁷

L'ipertensione è una delle complicanze più frequenti nell'acromegalia, con una frequenza mediana del 33,6% (intervallo, 11%-54,7%).¹⁸

• Ipertensione, malattia coronarica, insufficienza cardiaca, malattie cerebrovascolari.

• Diabete.

• Artropatia acromegalica, che colpisce fino al 70% dei pazienti e coinvolge sia lo scheletro assiale che quello periferico.

• apnea ostruttiva del sonno.

• Increased incidence of colonic polyps and adenocarcinoma del colon.

• Increased incidence of gozzo nodulare e il cancro alla tiroide.

• Patients may develop ipopituitarismo immediately after surgery, or several years after radiotherapy.

• Damage caused by the tumour may result in iperprolattinemia and deficiencies of glucocorticoids, sex steroids and thyroid hormone.

• Modifiche psicologiche, tra cui una scarsa autostima e l'isolamento sociale, così come ansia e depressione, possono rappresentare un problema per alcuni. È comune una qualità della vita compromessa.

• Alti livelli di GH, anche quando il paziente non presenta sintomi, sono associati a un aumento di 1,72 della mortalità per tutte le cause rispetto alla popolazione generale, principalmente a causa di complicanze cardiovascolari.⁵

• Le concentrazioni di IGF-1 e GH post-trattamento sono i migliori predittori di sopravvivenza e l'aspettativa di vita può essere suddivisa in base alla concentrazione di GH post-trattamento. Se la secrezione di GH è controllata, l'aspettativa di vita si avvicina a quella della popolazione generale corrispondente.¹⁹

• Dimensione del tumore: il microadenoma (tumore inferiore a 10 mm) è associato a una prognosi migliore rispetto al macroadenoma, principalmente perché la persistenza della malattia dopo l'intervento è più comune con i macroadenomi. Ciò sottolinea l'importanza della diagnosi precoce.

• L'ipertensione, le malattie cardiovascolari, il diabete e una lunga durata dei sintomi sono anche fattori prognostici sfavorevoli.

Non esiste una prevenzione nota per l'acromegalia. Tuttavia, una diagnosi precoce e un trattamento sono necessari per migliorare i risultati.

È stato suggerito uno screening genetico mirato nelle persone di origine irlandese che soffrono di acromegalia o gigantismo. Ciò è dovuto all'elevata incidenza di una specifica mutazione AIP riscontrata nelle persone del Nord Irlanda, che predispone all'acromegalia e al gigantismo. È stata identificata come causa di diversi giganti storici e forse come fonte delle descrizioni di giganti nel folklore irlandese.²⁰