Acromegalia

Cos'è l'acromegalia?¹

L'ormone della crescita (GH) stimola la produzione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), prodotto nel fegato e in molti altri tessuti. L'IGF-1 è il principale mediatore tissutale delle azioni del GH.

Acromegalia e il gigantismo sono disturbi rari causati da un'eccessiva secrezione di GH, o raramente dalla produzione ectopica di GH o dell'ormone di rilascio dell'GH (GHRH). L'acromegalia provoca un aumento di volume di tutti i sistemi organici, ossa, articolazioni e tessuti molli.

Gigantismo si verifica quando un eccesso di GH o IGF-1 si verifica prima della fine della pubertà e della chiusura epifisaria, portando a una crescita lineare aumentata.

• L'acromegalia è di solito causata da una sovrapproduzione di ormone della crescita da un adenoma pituitario.²

• Raramente, GH ectopico proveniente da tumori non endocrine - ad esempio, cancro ai polmoni, cancro del pancreas o tumore ovarico - porta all'acromegalia. In casi molto rari, un eccesso di GHRH deriva da un tumore ipotalamico o da un tumore neuroendocrino del polmone o del pancreas.³

• A causa dell'insidiosa insorgenza e della progressione lenta, la diagnosi viene spesso ritardata, soprattutto negli adulti, in media di 4-7 anni o più, dopo l'inizio dell'eccessiva secrezione di GH.⁴

• Ci sono diverse cause familiari, tra cui quelle associate ad altri disturbi endocrini (neoplasia endocrina multipla di tipo 1, sindrome di McCune-Albright e complesso di Carney) o come disturbo isolato, chiamato adenoma ipofisario isolato familiare (FIPA):⁵

  • Il 15% dei casi di FIPA presenta una mutazione del gene della proteina interagente con il recettore aril-idrocarburo (AIP).

  • Il 3% di una coorte di 154 casi di apparentemente L'acromegalia sporadica presentava mutazioni del gene AIP.

  • I pazienti con mutazione del gene AIP sono più giovani e hanno tumori più grandi e invasivi.

• L'acromegalia è una condizione rara. La prevalenza totale varia tra 2,8 e 13,7 casi ogni 100.000 persone e i tassi di incidenza annuale variano tra 0,2 e 1,1 casi ogni 100.000 persone.

• Le stime di prevalenza variano da 36 a 60 per milione.⁵

• L'età mediana alla diagnosi si trova nella quinta decade di vita con un ritardo diagnostico mediano di 4,5-5 anni.

• Uomini e donne sono ugualmente colpiti.

• Al momento della diagnosi, la maggior parte dei tumori sono macroadenomi, probabilmente legati a ritardi diagnostici e che pongono sfide nella gestione chirurgica.

Spesso l'insorgenza è insidiosa e i sintomi possono precedere la diagnosi di diversi anni. L'ingrandimento acrale e i tratti facciali grossolani sono le manifestazioni cliniche più comunemente descritte.¹

• Due to tumour:
  

  • Mal di testa (55%).

  • Difetti del campo visivo: il difetto più comune è l'emianopsia bitemporale.

• A causa dell'eccesso di GH:
  

  • Variazioni progressive nell'aspetto dovute agli effetti sulla cartilagine e sui tessuti molli: ingrossamento di mani e piedi (aumento della taglia di anelli e scarpe), bossing frontale, ispessimento del naso, ingrossamento della lingua (macroglossia), crescita della mascella (prognatismo) e inasprimento dei tratti del volto.

  • La macroglossia può causare apnee ostruttive del sonno portando a stanchezza diurna.

  • Cambiamenti dentali: separazione e malocclusione della mascella.

  • Sudorazione eccessiva (65%) e pelle spessa, oleosa, con sviluppo di escrescenze cutanee. Le donne possono avere un lieve ipertricosi.

  • Iperplasia articolare del tessuto sinoviale e artropatia che porta a artralgia e osteoartrite nel 24%, dolore alla schiena e cifosi.

  • Ipertrofia viscerale - ad esempio, cuore, tiroide (con gozzo multinodulare), fegato e milza.

  • Possono verificarsi sintomi di compressione nervosa, in particolare la sindrome del tunnel carpale (20-40%).

  • Le caratteristiche cardiache includono ipertensione (40%), ipertrofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia e aritmie.

  • Diabete mellito di tipo 2 (40-52%) e intolleranza al glucosio (28-46%) dovute alla resistenza all'insulina.

  • .

  • <p Fratture vertebrali, forse dovute a ossa di scarsa qualità nonostante l'alto contenuto di massa ossea.</p>.

• A causa dell'iperprolattinemia associata - ad esempio, galattorrea, amenorrea: in un terzo dei pazienti con un adenoma produttrice di GH, l'adenoma è anche prolattin-secrettore.⁵

• Ipopituitarismo: diminuzione della secrezione degli ormoni dell'ipofisi anteriore e compressione dello stelo ipofisario.

Vedi anche separatamente Test della funzione ipofisaria articolo.

• La glicemia, il fosfato sierico, il calcio urinario e i trigliceridi sierici possono essere anch'essi elevati.

• Si consiglia l'IGF-1 come primo screening per il sospetto di acromegalia:

  • Ha una correlazione con i livelli di GH, lunga emivita di 15 ore e livelli sierici relativamente stabili.

  • Altamente sensibile, al punto che un livello normale di solito esclude l'acromegalia.

  • Possono verificarsi falsi positivi in gravidanza e nella tarda adolescenza.

  • Le malattie epatiche e le malattie renali croniche, la malnutrizione, l'ipotiroidismo, le infezioni gravi e il diabete poco controllato possono influenzare i livelli di IGF-1.

  • I livelli devono essere valutati rispetto ai valori normali appropriati all'età.

  • C'è una significativa variabilità tra i diversi test, quindi per lo stesso paziente dovrebbe essere utilizzato lo stesso laboratorio e lo stesso test.

• Il test di tolleranza orale al glucosio viene utilizzato per confermare un IGF-1 elevato:

  • L'GH è normalmente inibita dal glucosio. Se l'assunzione di glucosio non riesce a sopprimere il livello di GH sotto 1,0 mcg/L, ciò conferma la diagnosi di acromegalia.

• Il GH casuale non è raccomandato; la secrezione è episodica e la emivita è breve.

• La concentrazione di GHRH può essere ottenuta se clinicamente indicato.

• La principale proteina di legame dell'IGF-1, IGFBP3, non è utile per la diagnosi o il monitoraggio della malattia.⁵

• Valutazione di altri ormoni pituitari secondo indicazione clinica: prolattina, ormoni surrenali, tiroide e gonadici.

• Risonanza magnetica della ghiandola pituitaria e dell'ipotalamo: più sensibile della tomografia computerizzata.

• Le prove del campo visivo vengono utilizzate:

  • Se un tumore si trova ad appoggiarsi al chiasma ottico nelle immagini.

  • Nelle donne in gravidanza con un macroadenoma, quando possono essere eseguiti in serie.

• Potrebbe essere indicata una tomografia computerizzata: per tumori ai polmoni, al pancreas, alle ghiandole surrenali o alle ovaie che possono secernere GH o GHRH ectopici.

• La scintigrafia totale del corpo con OctreoScan® (somatostatina) radio-contrassegnato può essere utilizzata per aiutare a localizzare il tumore, ma è raramente necessaria.

• Valutazione cardiaca: elettrocardiogramma, ecocardiogramma.

Screening per il cancro⁶

I pazienti con acromegalia hanno un rischio aumentato di cancro del colon e della tiroide. La prevalenza di cancro al seno e alla prostata non è aumentata.

Il cancro alla tiroide è il tumore più comune associato all'acromegalia:⁸

• Si consiglia un'ecografia della tiroide se si riscontra una nodularità palpabile della tiroide, che si verifica in oltre la metà dei pazienti.

• Incidenza del cancro alla tiroide è dal 1,2% al 7,2%.

• Non è noto se l'aumento del cancro alla tiroide sia un effetto specifico di GH/IGF-1 o il risultato dell'uso crescente di tecniche diagnostiche più precise.⁵

Per l'aumentata prevalenza di adenomi e tumori del colon-retto, si raccomanda di offrire ai pazienti con acromegalia uno screening regolare con colonscopia, a partire dai 40 anni. La frequenza delle ripetizioni della colonscopia dovrebbe dipendere dai risultati dello screening iniziale e dall'attività dell'acromegalia sottostante. Vedere anche il Screening per la diagnosi precoce del cancro colorettale articolo.

L'acromegalia fittizia è la presenza di un aspetto fisico simile in assenza di GH o IGF-1 elevati. Le cause della pseudo-acromegalia includono resistenza all'insulina associata a iperinsulinemia e trattamento con minoxidil.^{9 10}

Lo scopo della gestione è controllare i sintomi causati dagli effetti locali del tumore e quelli dovuti all'eccesso di produzione di ormoni, e normalizzare i livelli ormonali. Nessun trattamento singolo è completamente efficace nel raggiungimento di questi obiettivi, quindi è necessaria una combinazione di trattamenti.

• La chirurgia trans-sfenoidale è il trattamento preferito nella maggior parte dei casi:

  • Il trattamento endoscopico trans-sfenoidale per gli adenomi ipofisari secernenti GH ha mostrato risultati simili per macroadenomi non invasivi rispetto alle tecniche microchirurgiche tradizionali.¹³

  • La tecnica scelta dipende dall'esperienza e dalla preferenza del team chirurgico e dalla scelta del paziente.

• I tassi di successo chirurgico più elevati riportati per microadenomi e macroadenomi sono rispettivamente dell'81-100% e del 45-68%.

• Ai pazienti con malattia residua viene offerto un trattamento farmacologico adiuvante per ridurre i livelli di GH.

• La radioterapia viene utilizzata per le malattie refrattarie, come terapia adiuvante per tumori invasivi di grandi dimensioni e quando l'intervento chirurgico è controindicato. Il tasso di mortalità è più alto nei pazienti trattati con radioterapia.⁵

• Il counselling genetico è importante nei giovani che presentano acromegalia o gigantismo, indipendentemente dalla storia familiare, poiché molte cause genetiche hanno una penetranza ridotta e i parenti di primo grado potrebbero non essere affetti.¹⁴

Trattamento farmacologico⁵

• Gli analoghi della somatostatina (ligandi dei recettori della somatostatina) sono i trattamenti medici di prima scelta:
  

  • Octreotide e lanreotide sono analoghi dell'ormone inibitore del rilascio ipotalamico, somatostatina.

  • Il beneficio massimo può essere raggiunto dopo più di 10 anni di trattamento.

  • Gli effetti collaterali sono frequenti e includono disagio addominale e calcoli biliari o sludge biliare; si consiglia un'ecografia se il paziente sviluppa sintomi suggestivi di malattia della cistifellea.⁶

• Agonisti della dopamina:
  

  • La bromocriptina, la cabergolina e il quinagolide sono efficaci, ma meno efficaci degli analoghi della somatostatina.¹⁵

  • La cabergolina è il più efficace agonista della dopamina, ben tollerata e sicura da usare in gravidanza. La cabergolina è consigliata in una paziente con un aumento moderato di IGF-1 e sintomi e segni lievi di eccesso di GH.⁶

  • L'uso cronico di agonisti della dopamina derivati dall'ergotina è associato a un rischio di fibrosi, in particolare fibrosi cardiaca. La valvulopatia cardiaca deve essere esclusa tramite ecocardiografia prima di iniziare il trattamento con cabergolina o bromocriptina. I pazienti iniziati alla cabergolina devono essere monitorati per segni di fibrosi cardiaca durante il trattamento, includendo ecocardiografie entro 3-6 mesi dall'inizio e successivamente a intervalli di 6-12 mesi. Il trattamento deve essere interrotto se l'ecocardiografia mostra una nuova o peggiorata rigurgito valvolare, restrizione valvolare o ispessimento delle cuspidi valvolari.¹⁶

  • La convinzione diffusa che i tumori che secernono anche prolattina abbiano un tasso di risposta migliore ai agonisti della dopamina non è supportata.

• Pegvisomant (PEG):

  • Questo è un analogo geneticamente modificato dell'ormone della crescita umano e un antagonista altamente selettivo del recettore dell'GH che blocca la sintesi periferica di IGF-1.

  • È stato dimostrato che normalizza i livelli di IGF-1 nel 68-87% dei pazienti: sembra necessario un aumento rigoroso della dose per ottenere i migliori risultati.

  • Al contrario degli analoghi della somatostatina, PEG riduce la glicemia a digiuno e migliora la tolleranza al glucosio.

  • I livelli di GH aumentano durante il trattamento quindi non possono essere utilizzati per il monitoraggio. Non si osserva una diminuzione delle dimensioni del tumore e raramente il tumore pituitario può crescere (nel 2,2% dei casi) - si consiglia una risonanza magnetica seriale.

  • PEG è ben tollerato ma può essere associato a un aumento degli enzimi epatici. Si consiglia di eseguire esami epatici ogni mese per i primi sei mesi e poi ogni sei mesi, con interruzione se le transaminasi aumentano di oltre tre volte.⁶

  • Nel Regno Unito, PEG è autorizzato per il trattamento dell'acromegalia in pazienti con risposta insufficiente a chirurgia, radioterapia o analoghi della somatostatina.

• PEG e cabergolina possono entrambi essere utilizzati in aggiunta a un analogo della somatostatina se la risposta è stata insufficiente.

• Gravidanza:⁶

  • La terapia medica viene sospesa durante la gravidanza.

  • L'octreotide a breve durata d'azione può essere usato secondo necessità durante il tentativo di concepire.

  • I pazienti con macroadenomi dovrebbero essere monitorati per mal di testa e sintomi visivi e sottoposti a test seriali del campo visivo.

  • In rapporti di quasi 80 donne con prolattinomi, la cabergolina si è dimostrata sicura per il feto.

  • La gravidanza nelle donne con acromegalia attiva o non controllata può essere associata a un aumento del rischio di diabete gestazionale e ipertensione gravidica.¹⁷

L'ipertensione è una delle complicanze più frequenti nell'acromegalia, con una frequenza mediana del 33,6% (intervallo, 11%-54,7%).¹⁸

• Ipertensione, malattia coronarica, insufficienza cardiaca, malattie cerebrovascolari.

• Diabete.

• Artropatia acromegalica, che colpisce fino al 70% dei pazienti e coinvolge sia lo scheletro assiale che quello periferico.

• apnea ostruttiva del sonno.

• Aumento dell'incidenza di polipi del colon e adenocarcinoma del colon.

• Aumento dell'incidenza di gozzo nodulare e il cancro alla tiroide.

• ipopituitarismo immediatamente dopo l'intervento chirurgico, o diversi anni dopo la radioterapia.

• Il danno causato dal tumore può portare a iperprolattinemia e carenze di glucocorticoidi, steroidi sessuali e ormone tiroideo.

• Modifiche psicologiche, tra cui una scarsa autostima e l'isolamento sociale, così come ansia e depressione, possono rappresentare un problema per alcuni. È comune una qualità della vita compromessa.

• Alti livelli di GH, anche quando il paziente non presenta sintomi, sono associati a un aumento di 1,72 della mortalità per tutte le cause rispetto alla popolazione generale, principalmente a causa di complicanze cardiovascolari.⁵

• Le concentrazioni di IGF-1 e GH post-trattamento sono i migliori predittori di sopravvivenza e l'aspettativa di vita può essere suddivisa in base alla concentrazione di GH post-trattamento. Se la secrezione di GH è controllata, l'aspettativa di vita si avvicina a quella della popolazione generale corrispondente.¹⁹

• Dimensione del tumore: il microadenoma (tumore inferiore a 10 mm) è associato a una prognosi migliore rispetto al macroadenoma, principalmente perché la persistenza della malattia dopo l'intervento è più comune con i macroadenomi. Ciò sottolinea l'importanza della diagnosi precoce.

• L'ipertensione, le malattie cardiovascolari, il diabete e una lunga durata dei sintomi sono anche fattori prognostici sfavorevoli.

Non esiste una prevenzione nota per l'acromegalia. Tuttavia, una diagnosi precoce e un trattamento sono necessari per migliorare i risultati.

È stato suggerito uno screening genetico mirato nelle persone di origine irlandese che soffrono di acromegalia o gigantismo. Ciò è dovuto all'elevata incidenza di una specifica mutazione AIP riscontrata nelle persone del Nord Irlanda, che predispone all'acromegalia e al gigantismo. È stata identificata come causa di diversi giganti storici e forse come fonte delle descrizioni di giganti nel folklore irlandese.²⁰