Sindrome di Cornelia de Lange

Sinonimi: sindrome di de Lange, sindrome di Brachmann, sindrome di Brachmann-de Lange, Amstelodamensis typus degenerativus, sindrome del nano di Amsterdam

Descrizione

La sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è un disturbo raro e clinicamente variabile che colpisce più organi. È caratterizzata da disabilità intellettiva (da lieve a grave), tratti facciali distintivi, restrizione della crescita prenatale e postnatale e irsutismo. Le anomalie congenite includono malformazioni degli arti superiori, malformazioni gastrointestinali, ernia diaframmatica, difetti cardiaci e malformazioni genitourinarie.¹Oltre alla presentazione classica, esistono varianti più lievi e la variabilità clinica è ben riconosciuta. È stata suggerita una classificazione che divide la malattia in tipo 1, che è la presentazione classica, e tipo 2, che è lieve.²

Molto spesso non vi è alcuna storia familiare della condizione e si ritiene che siano mutazioni genetiche spontanee sporadiche. Ad oggi, cinque geni (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 e HDAC8) sono stati associati alla CdLS e le mutazioni in questi geni costituiscono il difetto sottostante nel 70% di questi pazienti. Tuttavia, l'eziologia di un numero significativo di casi (circa il 30%) rimane sconosciuta.¹Si ritiene che venga ereditata principalmente come una condizione autosomica dominante, sebbene le mutazioni nei geni HDAC8 o SMC1A siano trasmesse in modo dominante legato all'X. Il rischio empirico di ricorrenza in un fratello di un bambino affetto è stimato tra il 2-5%.³

Ci sono alcune descrizioni di famiglie con diversi bambini affetti, anche se non si pensa che sia un disturbo recessivo in quelle famiglie. Il problema di base sembra essere l'effetto della mutazione genetica sulla coesina, una proteina che controlla la corretta segregazione dei cromosomi durante i cicli cellulari mitotici e meiotici.⁴

Epidemiologia⁵

I dati provenienti dal database della Sorveglianza Europea delle Anomalie Congenite (EUROCAT), una rete europea di registri dei difetti alla nascita, hanno mostrato una prevalenza della forma classica della CdLS pari a 1,24/100.000 nascite, ovvero 1:81.000 nascite, e hanno stimato la prevalenza complessiva della CdLS tra 1,6 e 2,2/100.000. Le anomalie gravi degli arti erano significativamente più frequenti nei maschi.

L'incidenza esatta è sconosciuta, ma la CdLS potrebbe colpire 1 neonato su 10.000 a 30.000. Probabilmente è sottodiagnosticata, poiché gli individui con caratteristiche lievi potrebbero non essere mai diagnosticati.⁶

Presentazione⁷

Nella malattia classica c'è un aspetto facciale altamente distintivo e facilmente riconoscibile alla nascita e cambia poco nel corso della vita. Nei bambini con malattia lieve questo può essere meno evidente alla nascita ma diventare più evidente nei primi due o tre anni di vita; tuttavia, il volto caratteristico si perde nell'età adulta.

• In un terzo dei casi si verifica un parto prematuro con evidenza di restrizione della crescita intrauterina (IUGR) in molti.

• C'è un aspetto facciale altamente distintivo. Ci sono sopracciglia ben definite e arcuate (disegnate), narici anteverse, un filtro nasale lungo, labbra sottili e una bocca a forma di mezzaluna. Gli aspetti facciali sono così distintivi che i sistemi di analisi facciale possono essere utilizzati dal fornitore di servizi sanitari non esperto per effettuare la diagnosi.⁸

• Sia la crescita che lo sviluppo intellettuale sono compromessi, spesso con problemi comportamentali.

• Ci sono anomalie scheletriche.

• Altri problemi frequenti coinvolgono il sistema gastrointestinale, il sistema cardiovascolare, l'occhio e l'orecchio.

Crescita e sviluppo

Nella maggior parte dei neonati con CdLS c'è un'insufficienza di crescita che inizia prenatale con basso peso e lunghezza alla nascita. C'è una crescita lenta simmetrica che porta a una bassa statura proporzionata che diventa significativa entro i 6 mesi di età. Questo è molto meno marcato nella malattia lieve e questo è un buon criterio precoce per distinguere i due. L'altezza e il peso medi sono al di sotto del quinto centile per tutta la vita.

Disabilità intellettiva

La disabilità intellettiva grave si verifica nella maggior parte degli individui con CdLS con QI che vanno da 30 a 86 (media 53). Tuttavia, sono stati segnalati anche individui con disabilità intellettiva più lieve.

Problemi comportamentali

La maggior parte degli individui manifesta comportamenti autistici, inclusi comportamenti ripetitivi eccessivi e deficit del linguaggio espressivo. Il profilo del comportamento autistico negli individui con CdLS è diverso dal disturbo dello spettro autistico idiopatico, con una prevalenza significativamente più alta di tendenze autodistruttive.⁹

È riconosciuto che il comportamento compulsivo è comune negli individui con CdLS.¹⁰Il comportamento legato all'ansia può verificarsi quando la domanda sociale è alta.¹¹

Anomalie scheletriche

• Le principali anomalie degli arti superiori sono i difetti associati più comuni (73,1% in una serie).⁵ They include hypoplastic or absent ulna.

• L'oligodattilia può essere bilaterale ma non necessariamente simmetrica. Entrambi questi riscontri sono limitati alla malattia classica.

• Le malformazioni gravi degli arti inferiori sono meno comuni. Si notano solitamente mani e piedi relativamente piccoli.

• Le anomalie minori e variabili includono clinodattilia (deviazione o deflessione delle dita), piega palmare unica, posizionamento prossimale del pollice o dei pollici e sindattilia (unione di due o più dita) delle dita dei piedi 2 e 3. Tutte queste possono essere caratteristiche di altre condizioni. L'indagine radiologica può aiutare con la diagnosi incerta nei casi lievi.¹²

Anomalie cutanee

L'ipertricosi può includere ciglia lunghe, irsutismo sulla schiena e capezzoli e ombelico ipoplastici. Sono più comuni nel tipo classico rispetto al fenotipo lieve.

Problemi gastrointestinali

Il reflusso gastroesofageo si verifica in quasi tutti i bambini con CdLS e può portare a esofagite da reflusso e polmonite da aspirazione se non viene riconosciuto e trattato.

Le anomalie del tratto gastrointestinale sono comuni e contribuiscono a difficoltà di alimentazione e al mancato accrescimento. La stenosi pilorica è la causa più frequente di vomito persistente nel periodo neonatale ed è identificata nel 4% dei casi. Altre anomalie includono la malrotazione intestinale (2%) e l'ernia diaframmatica congenita (1%).

Malattie cardiovascolari

Le malformazioni congenite del cuore si verificano in circa il 46%.⁵ Most common are ventricular septal defect, atrial septal defect, pulmonary stenosis and Fallot's tetralogy. The significance varies from minor to fatal.

Problemi respiratori

Queste possono essere infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonite e colpiscono fino al 25%. Molti problemi respiratori sono probabilmente associati al reflusso gastroesofageo. Sono state descritte anche gravi complicazioni dovute alla displasia broncopolmonare.

Deficit uditivi

La perdita uditiva neurosensoriale è riportata nell'80% dei bambini con CdLS, con il 40% gravemente colpito.

Anomalie oftalmiche

Questi sono comuni. Uno studio ha rilevato miopia nel 60%, ptosi nel 45% e nistagmo nel 37% dei 22 pazienti studiati. Gli occhiali sono scarsamente tollerati. Altri problemi descritti includono glaucoma, stenosi del dotto nasolacrimale, microcornea, atrofia ottica e coloboma del nervo ottico.

Anomalie genitourinarie

They are common and include hydronephrosis, vesicoureteric reflux, subcortical renal cysts, renal dysplasia and hypoplasia. Renal function may be impaired. Ipogonadismo e criptorchidismo affect more than half the boys.

Altri problemi

• I disturbi del sistema nervoso centrale si verificano nel 40%, con crisi epilettiche riportate in quasi il 25%.⁵

• L'intolleranza al calore è talvolta osservata.

• Potrebbe esserci un'assenza di sensazione di dolore.

• Un pianto caratteristico a bassa tonalità che tende a scomparire nella tarda infanzia è stato descritto nel 75% dei bambini con CdLS ed è associato a casi più gravi.

Diagnosi differenziale⁷

This is mainly between various other rare genetic disorders (partial duplication of 3q, deletions of chromosome 2q31, Fryns' syndrome) and sindrome alcolica fetale.

Indagini

La diagnosi si basa su un fenotipo caratteristico. La maggiore comprensione della base genetica della CdLS ha portato a un miglioramento diagnostico e all'espansione del fenotipo. Sono note più di 300 mutazioni che causano la CdLS e la conferma genetica può essere ottenuta in quasi il 70% dei casi.¹³

Le indagini possono essere necessarie per le varie anomalie elencate. Dovrebbe essere effettuato uno screening dell'udito. L'ecocardiografia e lo screening ecografico del tratto renale possono essere indicati. La tomografia computerizzata dell'osso temporale può essere utilizzata per identificare le anomalie tipiche del meato acustico esterno, dell'orecchio medio e dell'orecchio interno.¹⁴

Gestione¹⁵

Although the management is mainly specialist-based, the GP's role is in ensuring overall health supervision, making sure hospital reviews take place and referring for consulenza genetica. Per le mutazioni spontanee il rischio di recidiva è basso.

Sono state pubblicate linee guida che dettagliano raccomandazioni per la valutazione e la gestione degli individui diagnosticati con CdLS.¹⁶

Prognosi¹⁷

La maggior parte delle morti precoci si verifica nei neonati gravemente colpiti e avviene nei primi due anni di vita. I sopravvissuti tendono ad avere una durata di vita leggermente ridotta. Le cause respiratorie, tra cui aspirazione e polmonite, sono le cause primarie più comuni (31%), seguite da malattie gastrointestinali, tra cui ostruzione/volvolo (19%). Le anomalie congenite, tra cui ernia diaframmatica congenita e difetti cardiaci congeniti, rappresentano il 15% dei decessi.

Rilevamento prenatale⁷

L'ecografia ostetrica può mostrare IUGR. In una serie, il 68% dei casi con anomalie maggiori non è stato rilevato con questo metodo.⁵Tuttavia, un'osservazione attenta di caratteristiche tipiche come ernia diaframmatica, igroma cistico o una mano destra con solo tre raggi può aumentare il tasso di rilevamento nel secondo trimestre.¹⁸

Il profilo facciale tipico in utero di un feto con CdLS è stato descritto e consiste in micrognazia, un labbro superiore prominente e un ponte nasale depresso con narici leggermente anteverse.

Se la variante patogena è stata identificata in un membro della famiglia affetto, è possibile effettuare test prenatali per gravidanze a rischio aumentato utilizzando test genetici molecolari.

Storia

La condizione fu menzionata per la prima volta da Brachmann nel 1916 quando descrisse un caso isolato con risultati autoptici. Cornelia de Lange pubblicò nel 1933 e descrisse due ragazze non correlate, proponendo una nuova sindrome.¹⁹

Poco si sa di Winfried Robert Clemens Brachmann. Probabilmente nacque nel 1888 e fu ucciso nella Prima Guerra Mondiale nel 1916. Il suo ritratto e il suo CV furono distrutti nella Seconda Guerra Mondiale.

Cornelia de Lange (1871-1950) è stata una pediatra olandese. Iniziò la pratica generale ma si interessò alla pediatria e, nel 1907, fu nominata medico presso l'Emma Kinderziekenhuis, dove fu istituito un nuovo reparto per neonati su sua iniziativa. Fu nominata professore di pediatria nel 1927.