Malattia del trapianto contro l'ospite

Il numero di trapianti di midollo osseo e di cellule staminali allogenici sta aumentando in tutto il mondo. La malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) è una grave complicanza di questo tipo di trapianto. L'incidenza della GvHD acuta varia ampiamente, oscillando tra il 10% e l'80% a seconda dei fattori di rischio.¹La GvHD è una causa importante di morte nei riceventi di midollo osseo e cellule staminali e ha importanti implicazioni sui farmaci immunosoppressori.²

Ci sono tre requisiti per la GvHD, stabiliti da Billingham nel 1966:²

• Il trapianto contiene cellule che funzionano immunologicamente (scoperte successivamente come cellule T).

• Il ricevente esprime antigeni che non si trovano nel donatore.

• Il ricevente non è in grado di montare una risposta immunitaria sufficiente per eliminare le cellule trapiantate.

Chi è a rischio?

Pazienti immunosoppressi che ricevono globuli bianchi da un'altra persona.²

Le cellule T del donatore rispondono alle proteine sulle cellule dell'ospite, le più importanti sono gli antigeni leucocitari umani (HLA). Ci sono due classi principali di HLA importanti nella GvHD:

• Proteine HLA di classe I - (A, B e C) espresse su quasi tutte le cellule nucleate.

• Proteine HLA di Classe II - (DR, DQ e DP) principalmente trovate su cellule ematopoietiche - ad esempio, cellule B, cellule dendritiche e monociti. L'espressione delle proteine di Classe II può essere indotta in certi stati - ad esempio, infiammazione.

La GvHD acuta è correlata al grado di incompatibilità HLA; pertanto, è consueto cercare di abbinare donatori e riceventi per queste proteine, in particolare HLA-A, -B, -C e DRB1. È importante comprendere che alcuni pazienti possono tollerare certi livelli di incompatibilità e che sono coinvolti anche altri fattori, poiché il 40% dei pazienti che ricevono un trapianto compatibile HLA svilupperà comunque la GvHD acuta, probabilmente a causa di altre differenze genetiche.

• Il rischio è molto probabilmente correlato a polimorfismi nelle citochine coinvolte nella GvHD - ad esempio, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l'interferone gamma (IFN-γ).²³

• Donatori non compatibili.

• Donatori non correlati.

• Avere un donatore di sesso diverso (possibile rischio).

• Il condizionamento a intensità ridotta (cioè l'uso di meno chemioterapia e radiazioni per prevenire il rigetto del trapianto e permettere l'attecchimento di un trapianto da donatore) è un fattore di rischio per lo sviluppo sia della GvHD acuta a insorgenza tardiva che della sindrome di sovrapposizione.²

• L'età avanzata e la storia di GvHD acuta sono fattori di rischio per lo sviluppo di GvHD cronica.²

Storicamente, la GvHD è stata suddivisa in quattro ampi gruppi clinici a seconda del tempo di insorgenza delle caratteristiche cliniche. Questi erano acuta (entro i primi 100 giorni dopo il trapianto), acuta a insorgenza tardiva (caratteristiche acute che si presentano dopo 100 giorni), sindrome da sovrapposizione (caratteristiche sia della GvHD acuta che cronica) e GvHD cronica (classicamente dopo 100 giorni).¹² Tuttavia, sta diventando sempre più evidente che la GvHD cronica può verificarsi anche precocemente; pertanto, la classificazione si basa ora sulla presentazione clinica piuttosto che sul momento di insorgenza.

Questo ha portato alle seguenti classificazioni:

• GvHD acuta - di solito si presenta con coinvolgimento della pelle e/o del fegato e/o dell'intestino.

• GvHD cronica - sindrome classica e di sovrapposizione.

La diagnosi è clinica e di solito per esclusione; tuttavia, la biopsia dei tessuti colpiti può essere utile nei casi poco chiari.¹

GvHD acuta

Lo sviluppo della GvHD acuta è direttamente correlato al livello di incompatibilità HLA e rappresenta una risposta infiammatoria esagerata ma normale ai linfociti del donatore.

Presentazione

• Pelle (>80%) - di solito il primo organo:
  

  • Eruzione maculopapulare - pruriginosa; può iniziare sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi ma può anche coinvolgere tutto il corpo risparmiando il cuoio capelluto; può portare a vesciche e ulcerazioni. Nei casi gravi, può verificarsi un quadro simile alla necrolisi epidermica tossica.

• Gastrointestinale (~50%):
  

  • La diarrea è più comune; tuttavia, possono verificarsi vomito, dolore addominale e anoressia. L'ulcerazione della mucosa, che può portare a sanguinamento massiccio, è associata a una prognosi sfavorevole.

• Fegato (~50%):

  • Colestasi con iperbilirubinemia.

La GvHD acuta può anche presentarsi come febbre negativa alla coltura.

Si raccomanda anche la classificazione della GvHD acuta, poiché è correlata alla prognosi. Sono disponibili vari sistemi, ma si raccomandano i criteri modificati di Seattle Glucksberg.¹ Questi dividono la GvHD acuta in quattro stadi basati sull'estensione del coinvolgimento della pelle, del fegato e del tratto gastrointestinale (GIT):⁴

• Fase I (eruzione cutanea su <25% del corpo, bilirubina 26-60 μmol/L, perdita di liquidi intestinali 500-1000 ml/giorno).

• Fase II (25-50% della pelle coinvolta; bilirubina 61-137 μmol/L, perdita di liquidi intestinali 1000-1500 ml/giorno).

• Stadio III (>50% della pelle coinvolta o eritroderma; bilirubina 138-257 μmol/L, perdita di liquidi intestinali >1500 ml/giorno).

• Stadio IV (desquamazione delle bolle della pelle; bilirubina >257 μmol/L, perdita di liquidi intestinali >2500 ml/giorno o ileo).

GvHD cronica⁵

Questa è un'entità importante e una causa principale di morte tardiva non da recidiva dopo il trapianto di cellule ematopoietiche.⁵

Presentazione
Si riconoscono due sottocategorie:

• Classico - si osservano caratteristiche cliniche della GvHD cronica.

• Sovrapposizione - sono riconosciute sia le caratteristiche della GvHD acuta che cronica.

Caratteristiche cliniche⁵
La GvHD cronica presenta un quadro misto; i primi segni si manifestano comunemente nella mucosa buccale. Le linee guida evidenziano caratteristiche diagnostiche che, se presenti, confermano la diagnosi e caratteristiche distintive che possono suggerire la GvHD cronica ma richiedono ulteriori indagini - ad esempio, biopsia. La GvHD cronica può comportare molteplici caratteristiche cliniche che coinvolgono diversi siti - ad esempio, occhi, tratto gastrointestinale, fegato, polmoni, cuore, midollo osseo e reni.

Il Comitato Britannico per gli Standard in Ematologia (BCSH) e la Società Britannica per il Trapianto di Sangue e Midollo Osseo (BSBMT) hanno proposto caratteristiche diagnostiche e distintive della GvHD cronica per aiutare nella diagnosi:

• Caratteristiche diagnostiche - ad esempio, poichilodermia cutanea e lichen planus, cambiamenti di tipo lichene sulle membrane mucose (come la bocca o i genitali), fascite e contratture articolari.

• Caratteristiche distintive - ad esempio, dispigmentazione, nuova alopecia, distrofia ungueale, xerostomia, mucocele, ulcerazione della bocca, cheratocongiuntivite secca e miosite.

Classificazione della GvHD cronica⁵

Si raccomanda che tutti i pazienti vengano valutati inizialmente a tre mesi dal trapianto e successivamente ogni tre mesi se diagnosticati con GvHD. Ci sono due aspetti nella valutazione, che portano a una classificazione di GvHD cronica lieve, moderata e grave:

• L'effetto del coinvolgimento di qualsiasi organo o sito sulla vita quotidiana è valutato: 0 - nessun coinvolgimento, 1 - lieve coinvolgimento ma nessuna compromissione della vita quotidiana, 2 - coinvolgimento moderato con compromissione significativa della vita quotidiana e 3 - compromissione grave con disabilità maggiore.

• Basato su quanto sopra:
  

  • GvHD cronica lieve - coinvolgimento di uno o due organi (ma non dei polmoni) con un punteggio di 1.

  • GvHD cronica moderata - coinvolgimento di tre organi con un punteggio di 1 o di un organo con un punteggio di 2 o GvHD polmonare con un punteggio di 1.

  • GvHD cronica grave - disabilità maggiore in qualsiasi regione o sito o coinvolgimento polmonare con un punteggio di 2 o 3.

Questi dovrebbero essere indirizzati secondo la presentazione - per esempio:

• Esami del sangue in presenza di coinvolgimento epatico - inclusi test per l'epatite se appropriato.

• Radiografia addominale (AXR) - nella GvHD acuta può esserci dilatazione del lume e livelli di aria e liquido che indicano un ileo.

• TAC dell'addome - ispessimento della parete dell'intestino tenue descritto come 'segno del nastro'.

• Endoscopia e/o colonscopia in persone con malattie gastrointestinali.

La diagnosi differenziale dipende dalle caratteristiche presentate e include:

• Malattie della pelle - reazioni ai farmaci, esantemi virali, sindrome da attecchimento, effetti avversi da chemioterapia o radiazioni.

• Malattia del tratto gastrointestinale - reazioni ai farmaci, infezioni virali o batteriche dell'intestino.

• Malattia epatica - malattia veno-occlusiva, tossicità da farmaci, infezioni virali e sepsi.

La diagnosi è clinica e la gestione non dovrebbe essere ritardata per una biopsia. I pazienti dovrebbero essere gestiti da medici specialisti in trapianti e di solito viene adottato un approccio multidisciplinare. Le malattie specifiche degli organi possono richiedere competenze specialistiche aggiuntive - ad esempio, dermatologi, epatologi, gastroenterologi, ecc.

La GvHD ha il vantaggio di un'attività anti-tumorale e quindi il trattamento deve raggiungere un equilibrio delicato in modo che il livello di soppressione non sia così elevato da far aumentare la malattia sottostante.⁶

I trial clinici randomizzati nel trattamento della GvHD sono carenti, ma gli steroidi e gli inibitori della calcineurina costituiscono una parte importante della terapia.²⁷ La calcineurina è un enzima fondamentale nell'attivazione delle cellule T ed è il bersaglio di inibitori come tacrolimus e ciclosporina, utilizzati come agenti profilattici.

GvHD acuta¹⁶

• Stadio I: corticosteroidi topici per il coinvolgimento cutaneo (se resistente, somministrare tacrolimus topico); ottimizzare la profilassi con inibitori della calcineurina (di solito ciclosporina); considerare antistaminici e analgesici per il sollievo dei sintomi.

• Stadio II-IV: metilprednisolone per via endovenosa (IV) (dose più alta nei gradi III-IV rispetto al II); ottimizzare la profilassi con inibitori della calcineurina; considerare steroidi non assorbibili (ad es., budesonide per il coinvolgimento intestinale) per ridurre la dose di steroidi sistemici. Se i pazienti non rispondono, potrebbero essere necessari agenti di seconda linea - come la fotoferesi extracorporea (dove i globuli bianchi del paziente vengono raccolti e trattati con 8-metossipsoralene (un agente intercalante del DNA che porta all'apoptosi cellulare) e poi restituiti al paziente), anticorpi anti-TNF-α, inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), micofenolato mofetile o anticorpi del recettore dell'interleuchina-2. Gli agenti di terza linea includono alemtuzumab, pentostatina, cellule staminali mesenchimali e metotrexato.

La globulina antitimocitaria e le cellule T regolatorie sono utilizzate anche in alcuni centri e le attuali linee guida BCSH ne riconoscono l'uso a discrezione del medico specialista; tuttavia, sono necessarie ulteriori evidenze prima che possano essere formalmente raccomandate.¹

GvHD cronica⁵⁶

• Terapia di supporto - può essere necessaria in tutte le fasi - ad esempio, antistaminici e analgesici.

• Malattia lieve - la sola terapia topica può essere adeguata.

• Malattia da moderata a grave - la terapia sistemica con corticosteroidi è di prima linea. È necessaria una lunga durata della terapia e le dosi potrebbero dover essere ridotte gradualmente nel corso di molti mesi.

• Profilassi - questo si ottiene con inibitori della calcineurina, di cui la ciclosporina è di prima linea. Possono essere iniziati presto e possono permettere di ridurre la dose di steroidi.

• Agenti di seconda linea - sono stati utilizzati vari agenti e l'attuale guida è di utilizzare i seguenti:
  

  • Fotoferesi extracorporea (ECP) - per malattie refrattarie della pelle, della bocca e del fegato.

  • Inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) - ad esempio, sirolimus.

  • Rituximab - per malattie cutanee e muscoloscheletriche refrattarie.

  • Pentostatina - per GvHD cronica refrattaria.

  • Imantinib - per malattie cutanee o polmonari sclerodermoidi refrattarie.

• Diverse altre terapie sono attualmente nella fase di ricerca e includono globulina antitimocitaria, alemtuzumab e cellule staminali mesenchimali.

• Se un agente di seconda linea fallisce, dovrebbe essere provato un altro prima di passare agli agenti di terza linea

• Agenti di terza linea - metotrexato, corticosteroidi pulsati e micofenolato mofetile.

• Potrebbe essere necessaria anche un'assistenza specifica per organi e gli esempi includono i seguenti:⁸

  • Malattie della pelle - tutti i pazienti che assumono agenti immunosoppressori sono a rischio di malignità cutanea e necessitano di una revisione dermatologica annuale; riferire eventuali nuove lesioni per essere viste entro due settimane dai dermatologi; la fisioterapia può essere necessaria per la malattia sclerodermoide.

  • Malattia del tratto gastrointestinale - La presentazione del tratto gastrointestinale può avere una vasta diagnosi differenziale, quindi sono necessarie endoscopia e/o colonscopia con biopsie; è inoltre raccomandato il coinvolgimento di un dietista.

  • Malattie oculari - l'uso prolungato di steroidi sistemici può portare a cataratte e i pazienti dovrebbero essere consigliati di cercare aiuto se la vista peggiora; le lacrime artificiali e gli steroidi topici possono essere utili.

  • Infezioni - la profilassi dovrebbe essere considerata in tutti coloro che assumono immunosoppressori - ad esempio, contro Pneumocystis jirovecii, funghi e Streptococcus pneumoniae.

  • Vaccini - evitare tutti i vaccini vivi; vaccinare contro pneumococco, influenza e Haemophilus influenzae.

  • Rischi a lungo termine degli steroidi - controllare regolarmente la pressione sanguigna e il glucosio e garantire un'adeguata protezione gastrica.

Sii anche vigile riguardo alle infezioni, poiché questi pazienti non sono in grado di sviluppare una risposta immunitaria completa e quindi potrebbero non presentare i segni e i sintomi tipici associati alle malattie infettive. È giustificato un alto indice di sospetto e qualsiasi potenziale sito di infezione dovrebbe essere controllato regolarmente, con una bassa soglia per indagare e trattare.

Ottenere una risposta precoce con la terapia di prima linea è cruciale per un buon esito. Le cifre citate di sopravvivenza a lungo termine con una terapia di prima linea di successo sono dell'ordine del 60%, che scendono al 20-35% con agenti di seconda linea. Questo può migliorare con l'uso di micofenolato mofetile, etanercept e alemtuzumab.

Questa è una delle complicazioni più gravi associate alla trasfusione di sangue, con tassi di mortalità che raggiungono il 90%. Ancora una volta, è correlata alla presenza di linfociti T del donatore nel sangue trasfuso. È più suscettibile nei seguenti gruppi di pazienti: gli immunocompromessi (ad esempio, coloro che ricevono terapia per malignità solide o ematologiche) e i neonati prematuri. La presentazione può essere ritardata fino a due settimane dopo la trasfusione e include febbre, eruzioni cutanee, diarrea ed epatite. La prevenzione è la migliore e comporta l'irradiazione del sangue per inattivare le cellule T. La GvHD associata alla trasfusione è stata descritta anche dopo la trasfusione di piastrine e granulociti.