Intossicazione da paracetamolo

Sinonimi: avvelenamento da paracetamolo

Cos'è l'avvelenamento da paracetamolo? (Contesto)

Nel Regno Unito è uno degli agenti più comuni di autolesionismo intenzionale. In Inghilterra e Galles, nel 2022, ci sono stati 261 decessi per avvelenamento da paracetamolo e suoi composti.¹ In uno studio di medici di base inglesi, è risultata essere l'agente più comune di autolesionismo tra i giovani dai 10 ai 24 anni.²

In altri paesi è anche un agente comune di autolesionismo, essendo il metodo più comune di autoincaso in Australia ³ e seconda solo alle benzodiazepine in India.⁴

L'avvelenamento da paracetamolo è la causa più comune di insufficienza epatica acuta (ALF).

Per ridurre l'incidenza di overdose di paracetamolo, nel Regno Unito è stata approvata una legge nel 1998 per limitare il numero di compresse che potevano essere acquistate in un'unica volta a 16 compresse (fino a 32 compresse nelle farmacie). Inoltre, il paracetamolo è stato fornito in confezioni blister per aumentare il tempo necessario per ottenere le compresse.

Si pensava che limitare la dimensione delle confezioni avesse ridotto le overdose e il numero di decessi e trapianti di fegato in Inghilterra e Galles⁵ ma questo è stato contestato da altri.⁶ C'è stato un calo significativo dei decessi per overdose di paracetamolo dal 2006¹ ma non è chiaro che questo sia un risultato diretto della legislazione promulgata 8 anni prima. Anche le ammissioni ospedaliere sono diminuite, ma rimangono oltre 20.000 all'anno.⁷

È importante ricordare che, quando usato a livelli terapeutici, il paracetamolo è generalmente sicuro ed efficace. Tuttavia, l'assunzione di >100 mg/kg o >6 g al giorno per più di 2-3 giorni è stata occasionalmente associata a qualche danno.

⁸Un sovradosaggio di paracetamolo può verificarsi intenzionalmente o accidentalmente - quest'ultimo a causa dell'elevato numero di prodotti combinati disponibili senza prescrizione. Ci sono anche frequenti casi di avvelenamento accidentale nei bambini.

Il paracetamolo può causare effetti avversi gravi o essere fatale a 150 mg/kg per molti adulti. Tuttavia, esiste una notevole variabilità tra i pazienti che dipende dall'età, dalle co-morbidità e da quali altre sostanze sono state assunte insieme al paracetamolo.

C'è un argomento teorico a favore di un rischio aumentato con l'induzione degli enzimi o riserve di glutatione basse. Ci sono rapporti di casi di persone con alcolismo cronico che assumono sovradosaggi relativamente piccoli o anche dosi terapeutiche di paracetamolo che sviluppano insufficienza epatica.

Tuttavia, un'analisi approfondita di questi rapporti di casi mostra alcune incongruenze. Una revisione della letteratura ha concluso che c'era poca evidenza clinica di buona qualità che suggerisse che alcuni gruppi di persone fossero a maggior rischio di danno epatico rispetto ad altri.⁹

Quando assunto per via orale, il paracetamolo viene facilmente assorbito dallo stomaco e dall'intestino tenue. Raggiunge una concentrazione plasmatica massima in circa un'ora, ma può essere di 30 minuti se assunto in forma solubile o rapidamente assorbibile. Viene inattivato dal fegato tramite coniugazione, formando due metaboliti: glucuronide e solfato. Questi vengono poi escreti nelle urine.

• Quando assunto in overdose, il processo di coniugazione epatica si sovraccarica, causando il metabolismo del paracetamolo attraverso una via alternativa.

• Questo porta alla formazione di un metabolita tossico, N-acetil-p-benzoquinone imina (NAPQI), che a sua volta viene inattivato dal glutatione, prevenendo rapidamente qualsiasi danno.

• Quando le riserve di glutatione si esauriscono a meno del circa 30%, il NAPQI reagisce con gli aspetti nucleofili della cellula, portando alla necrosi. La necrosi si verifica nel fegato e nei tubuli renali.

Si pensa che la tossicità possa aumentare nei pazienti con induzione del sistema P450 attraverso l'uso concomitante di farmaci come rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina e alcol. Ciò può verificarsi in pazienti con riserve di glutatione basse, come risultato di:

• Variazioni genetiche.

• Stato positivo all'HIV.

• Malnutrizione.

• Malattie epatiche correlate all'alcol o altre patologie del fegato.

I pazienti pediatrici (sotto i 5 anni) sembrano avere un decorso migliore dopo un'intossicazione da paracetamolo, forse a causa di una maggiore capacità di coniugazione con il solfato, di una più efficiente detossificazione di NAPQI o di riserve di glutatione più elevate. Tuttavia, non si dovrebbe presumere che il trattamento nei bambini debba essere diverso da quello degli adulti, poiché nessuno studio controllato ha supportato terapie pediatriche alternative.

• Di solito, i pazienti sono asintomatici nelle prime 24 ore o presentano sintomi addominali aspecifici (come nausea e vomito).

• La necrosi epatica inizia a svilupparsi dopo 24 ore (transaminasi elevate, dolore nel quadrante superiore destro e ittero) e può progredire in insufficienza epatica acuta.

• I pazienti possono anche sviluppare:
  

  • .

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  • Ipoglicemia.

  • Insufficienza renale - di solito si verifica intorno al terzo giorno.

  • Acidosi lattica.

Storia

• Numero di compresse, formulazione, eventuali compresse concomitanti o altre sostanze (includere rimedi erboristici, come l'iperico - un induttore di enzimi).

• Ora dell'overdose.

• Rischio di suicidio - è stata lasciata una nota?

• Qualsiasi consumo di alcol. L'ingestione acuta di alcol può inibire gli enzimi epatici e ridurre la produzione della tossina NAPQI, mentre l'alcolismo cronico può aumentarla (anche se le prove a supporto di queste preoccupazioni sono teoriche e non basate sull'esperienza).

Esame

• Di solito c'è ben poco da trovare, fino a quando il paziente sviluppa ALF.

• Se si sviluppa un'insufficienza epatica acuta, si possono osservare: ittero, flap epatico, encefalopatia e epatomegalia dolente.

• Livello di paracetamolo: misurare il livello di paracetamolo quattro ore dopo l'ingestione, o appena il paziente arriva se:

  • Il tempo trascorso dall'overdose è superiore a quattro ore.

  • Overdose scalare (nelle overdose scalari, il livello non è interpretabile se non per confermare l'ingestione).

• U&E, creatinina - per verificare l'insufficienza renale e avere una baseline.

• ESL: può essere normale se il paziente si presenta precocemente, ma può aumentare a ALT >1000 UI/L. Questo è il livello dell'enzima utilizzato per indicare l'epatotossicità.

• Glicemia: l'ipoglicemia è comune nella necrosi epatica - la glicemia capillare dovrebbe essere controllata ogni ora.

• Screen di coagulazione: il tempo di protrombina è il miglior indicatore della gravità dell'insufficienza epatica e l'INR dovrebbe essere controllato ogni 12 ore.

• Gas del sangue arterioso; l'acidosi può verificarsi in una fase molto precoce, anche quando il paziente è asintomatico. Si osserva in fino al 10% dei pazienti con ALF.

• I livelli di FBC e salicilati non sono richiesti di routine.

Gli studi in corso stanno esaminando l'uso di biomarcatori di tossicità per fare una previsione più accurata sull'overdose di paracetamolo, per superare la dipendenza dalle informazioni sul tempo trascorso dall'ingestione e sulla dose iniziale (che spesso vengono ottenute dal paziente o da terzi e possono essere molto imprecise).¹⁰

Gestione immediata di una persona che ha assunto una dose potenzialmente tossica di una sostanza nell'ora precedente, è trattata nel documento separato Intossicazione acuta - Misure generali articolo.

L'Agenzia per i Medicinali e i Prodotti per la Salute (MHRA) ha modificato le linee guida sulla gestione delle overdose di paracetamolo a gennaio 2017.¹¹

Si dovrebbe notare che questo nomogramma è conservativo e che manca un consenso internazionale sulla gestione delle overdose di paracetamolo.

Tutti i pazienti che hanno un livello di paracetamolo plasmatico temporizzato posizionato sulla linea o sopra la linea tracciata tra 100 mg/L alle 4 ore e 15 mg/L alle 15 ore dopo l'ingestione, devono ricevere acetilcisteina. Questo indipendentemente da eventuali fattori di rischio per l'epatotossicità.

Se ci sono dubbi sulla tempistica dell'ingestione (inclusa una sovradosaggio scaglionato nel corso di un'ora o più), deve essere somministrata acetilcisteina senza indugio. Non è necessario consultare il diagramma di trattamento.

Intossicazione da paracetamolo associata a paracetamolo a rilascio modificato, paracetamolo endovenoso, dosi massicce di paracetamolo (>1 g/kg) e sovradosaggio di più farmaci dovrebbe essere discussa con un esperto in tossicologia ogni volta che possibile.

Rivolgersi all'ICU in caso di insufficienza epatica fulminante - quelli trattati con N-acetilcisteina (NAC) al team medico e tutti i casi di para-suicidio al team psichiatrico.

Si crede che il NAC agisca attraverso diversi meccanismi protettivi. Funziona come precursore del glutatione, favorendo la coniugazione normale di eventuali residui di paracetamolo, e fornisce anche tioli che agiscono come antiossidanti. È praticamente efficace al 100% nel prevenire danni al fegato se somministrato entro otto ore dall'ingestione.¹²

Dopo otto ore, l'efficacia diminuisce drasticamente.

Devono essere somministrate tre infusioni endovenose consecutive, come segue:¹³

Ci sono alcuna controindicazioni specifiche all'uso di acetilcisteina. Anche se è stata segnalata una reazione precedente, i benefici del trattamento superano i rischi.

Tabelle di dosaggio specifiche in base al peso sono disponibili per guidare il professionista sanitario. .¹⁴ I bambini ricevono le stesse dosi e trattamenti degli adulti, ma con una quantità ridotta di liquido endovenoso, poiché il sovraccarico di liquidi rappresenta un rischio potenziale.

Un ciclo completo di trattamento comprende tre dosi consecutive, somministrate in sequenza, senza interruzioni tra le infusioni.

Il trattamento di solito continua per tutta la durata una volta iniziato il NAC, indipendentemente dai livelli plasmatici. Questo di solito richiede 24 ore. Il NAC può essere interrotto se iniziato prima di aver effettuato un livello appropriato di paracetamolo, se il livello è al di sotto della linea di trattamento (quando il nomogramma è valido) e il paziente ha funzionalità epatica normale ed è asintomatico.

Il NAC viene solitamente continuato se gli esami del sangue sono ancora significativamente anormali dopo il primo ciclo. La dose dipende dai protocolli locali, ma spesso corrisponde alla quantità della terza (ultima) sacca somministrata.

Prima della dimissione, è opportuno ricontrollare l'INR, gli esami renali e le LFT. I pazienti dovrebbero essere consigliati di tornare se si verifica vomito dopo la dimissione.

Il regime SNAP

Una dichiarazione di posizione del 2021 del Royal College of Emergency Medicine (RCEM) supporta l'uso di un nuovo regime terapeutico per la tossicità da paracetamolo noto come Protocollo di Acetilcisteina di Scozia e Newcastle (SNAP).¹⁵ Questo richiede solo 2 infusioni separate di NAC somministrate in un periodo di 12 ore.¹⁶

Il regime SNAP per gli adulti è gestito come segue:

• Prima infusione: 100 mg/kg di peso corporeo in 2 ore.

• Seconda infusione: 200 mg/kg nelle prossime 10 ore

• Il paziente dovrebbe ricevere una dose totale di 300 mg/kg di peso corporeo in un periodo di 12 ore.

• Ancora, potrebbe essere necessario un trattamento continuato con NAC (somministrato alla dose e alla velocità usate nella seconda infusione), a seconda della valutazione clinica dell'individuo

Il regime completo SNAP è disponibile tramite il Servizio Nazionale di Informazioni sui Veleni (Toxbase). L'RCEM raccomanda che SNAP diventi la pratica standard predefinita per il trattamento della tossicità da paracetamolo in tutti i dipartimenti di emergenza. È stato dimostrato che è altrettanto efficace del regime standard nel prevenire danni al fegato, con meno reazioni avverse e una riduzione della durata del ricovero ospedaliero.

Un regime SNAP per l'uso nei bambini è ora ampiamente utilizzato, ma finora sono disponibili poche prove pubblicate sulla sua efficacia.

Il trattamento dei pazienti che si presentano oltre 24 ore dopo l'ingestione è controverso. La gestione è dettagliata su Toxbase® ed è simile a quella tra 8 e 24 ore dopo l'overdose.

• Misura INR, creatinina, ALT e l'equilibrio acido/base del sangue venoso o bicarbonato.

• Se qualcuna di queste è anomala, consultare il Centro Antiveleni Nazionale più vicino (0870 600 6266).

NB: la concentrazione di paracetamolo nel plasma oltre 24 ore dopo un sovradosaggio è probabilmente al di sotto del limite di rilevabilità, anche dopo un sovradosaggio sostanziale. Una concentrazione misurabile di paracetamolo più di 24 ore dopo l'ingestione indica o un sovradosaggio molto elevato, o suggerisce un errore nel momento dell'ingestione, o un sovradosaggio frazionato. Di norma, ai pazienti in cui viene rilevato il paracetamolo dovrebbe essere somministrato un ciclo completo di terapia antidotica.

Il paracetamolo è il farmaco più comunemente assunto in overdose durante la gravidanza.¹⁷ I metaboliti tossici risultanti possono attraversare la placenta e causare necrosi degli epatociti del fegato materno e fetale.

NAC può legare i metaboliti tossici nella circolazione materna e fetale mentre attraversa la placenta. NAC sembra essere sicuro durante la gravidanza e quindi dovrebbe essere somministrato.

• Encefalopatia o aumento della pressione intracranica (ICP). I segni di edema cerebrale includono pressione sanguigna >160/90 mm Hg (persistente) o aumenti brevi (sistolica >200 mm Hg), bradicardia, postura decerebrata, spasmi estensori e risposte pupillari scarse. Il monitoraggio della ICP può essere utile.

• INR >2,0 entro 48 ore o >3,5 entro 72 ore (quindi misurare l'INR ogni 12 ore). L'apice si verifica intorno alle 72-96 ore. Le transaminasi epatiche (LFT) non sono buoni indicatori della morte degli epatociti.

• Insufficienza renale (creatinina >200 μmol/L). Controllare il flusso urinario e i test giornalieri di U&E e creatinina sierica (utilizzare l'emodialisi se >400 μmol/L).

• pH del sangue <7,3 (l'acidosi lattica provoca ipossia tissutale).

• Pressione sistolica <80 mm Hg nonostante una corretta reidratazione.

• Ipoglicemia.

• Acidosi metabolica (pH <7,3 o bicarbonato <18 mmol/L).

Criteri dell'ospedale King's College per il trapianto di fegato nell'insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo

La mortalità da insufficienza epatica grave è inferiore al 5% con una buona assistenza di supporto.

Sebbene il trapianto di fegato abbia un'applicazione limitata, i pazienti devono essere identificati il prima possibile, preferibilmente entro il secondo giorno.¹⁹ I dati attuali indicano una prognosi sfavorevole se:

• Un pH arterioso <7,30 (concentrazione di ioni idrogeno >50 nmol/L) entro o dopo il secondo giorno dopo un sovradosaggio (riscontrato in circa il 70% dei casi con prognosi sfavorevole).

• Una combinazione di tempo di protrombina superiore a 100 secondi (INR >6,5), creatinina plasmatica >300 μmol/L e encefalopatia epatica di grado 3 o 4 (solo il 17% di sopravvivenza).

• Un aumento del tempo di protrombina tra il terzo e il quarto giorno dopo un sovradosaggio.

Il trapianto di fegato è probabilmente controindicato nei pazienti con ipotensione grave, edema cerebrale severo e infezioni gravi.