Deficit di piruvato carbossilasi

La carenza di piruvato carbossilasi (PCD) è una condizione molto rara, disturbo metabolico ereditario.

Patogenesi

• La carenza di piruvato carbossilasi (PCD) è una condizione autosomica recessiva in cui c'è un difetto nel locus genico 11q13.4-q13.5.¹

• La piruvato carbossilasi è necessaria per la conversione del piruvato in ossaloacetato. L'ossaloacetato così prodotto è necessario per il primo passo nella respirazione cellulare tramite il ciclo di Krebs, per gluconeogenesi e anche per la rimozione efficace dell'ammoniaca tramite acido aspartico.

• PCD quindi provoca una respirazione cellulare compromessa producendo quantità aumentate di acido lattico, alanina, acetil-CoA e chetoni.

• La PCD provoca anche un'alterata gluconeogenesi, portando a una scarsa funzionalità cellulare in periodi di bassi livelli di glucosio e anche a livelli aumentati di ammoniaca circolante a causa della mancanza di acido aspartico.

Children born with this disorder fail to thrive and develop a progressive deterioration in neurological function, with the majority dying before the age of six months.

Epidemiologia

Sono state descritte tre forme di questo disturbo: A, B e C.² C è il meno grave.

• La forma infantile (tipo A) è più comunemente osservata in Nord America con un'incidenza di circa 1 su 250.000.

• La forma neonatale grave (tipo B) è più comune in Francia e nel Regno Unito e ha una sopravvivenza inferiore rispetto al tipo A.¹

• La forma benigna (tipo C) è molto rara con solo pochi casi riconosciuti in tutto il mondo.³

Presentazione

• La presentazione varierà a seconda della gravità del disturbo.

• Una storia familiare del disturbo può aumentare la possibilità della diagnosi prenatale in un feto che sembra essere piccolo per l'età gestazionale.

• I neonati nati con il disturbo possono essere piccoli con bassi punteggi Apgar alla nascita e possono sviluppare convulsioni neonatali a causa di ipoglicemia. I neonati presentano ipotonia assiale e tachipnea durante le prime ore di vita.⁴

• Altre caratteristiche che possono essere osservate con questo disturbo includono:
  

  • Insufficiente crescita.

  • Mancanza di normali tappe dello sviluppo.

  • Microcefalia.

  • Visione scarsa e incapacità di seguire un oggetto in movimento.

  • Sguardo disconjugato.

  • Atassia.

  • Si adatta.

  • Episodi di apnea o Respirazione di Cheyne-Stokes.

  • Spasticità.

Diagnosi differenziale

Altri disturbi metabolici congeniti, ad esempio Sindrome di Leigh.

Indagini

Le seguenti indagini possono essere utili per confermare la diagnosi:

• Glicemia casuale - ridotta.

• Iperammoniemia, ipernatriemia.

• Livelli di lattato e piruvato nel siero - aumentati.

• Livelli di alanina, lisina e prolina nel siero - aumentati.

• Studi genetici.

• CSF - livelli aumentati di lattato e piruvato.

• Risonanza magnetica - dilatazione ventricolare e leucomalacia periventricolare cistica ± ipomielinizzazione generalizzata.⁴

Gestione

Misure generali

I genitori che hanno un bambino con il disturbo trarranno beneficio dal rinvio per consulenza genetica. Diagnosi prenatale è possibile.⁵

Farmacologico

• Sono stati tentati vari interventi terapeutici, come l'alimentazione continua a goccia per prevenire l'ipoglicemia e l'aggiunta di citrato e aspartato ad alte dosi per fornire ossaloacetato. Sebbene questi producano un miglioramento dell'acidosi lattica e dello squilibrio metabolico, sembrano avere scarso effetto sul deterioramento neurologico associato al disturbo.⁶

• La tiamina, l'acido lipoico e il dicloroacetato sono stati tutti utilizzati nel tentativo di massimizzare l'uso di percorsi metabolici alternativi e quindi ridurre l'acidosi lattica.

• La terapia anaplerotica si basa sull'idea che in queste malattie possa esistere un deficit energetico, che potrebbe essere migliorato fornendo un substrato alternativo sia per il ciclo dell'acido citrico (CAC) sia per la catena di trasporto degli elettroni per una produzione di ATP potenziata.⁷ Questo è in contrasto con la maggior parte delle terapie dietetiche per errori congeniti, che si concentrano sulla restrizione del precursore nel percorso interessato, per limitare la produzione di tossine. Questo concetto è stato utilizzato nella PCD.⁸

Prognosi

• Nonostante tutti gli interventi terapeutici, la prognosi rimane sfavorevole, con la maggior parte dei bambini colpiti che muoiono prima dei sei mesi di età.

• Alcuni sopravviveranno per un periodo più lungo, con gravi disabilità fisiche e mentali.

• La forma 'C' della malattia, estremamente rara e più lieve, può essere associata a una lieve disabilità e a episodi ricorrenti di acidosi lattica.