Precocious puberty

Cos'è la pubertà precoce?

La pubertà precoce è l'insorgenza dei segni dello sviluppo puberale in un'età anormalmente precoce. Nelle ragazze, questo è tradizionalmente considerato prima degli 8 anni, e nei ragazzi prima dei 9 anni. La pubertà normale può variare in base all'etnia, e se anche le definizioni dovrebbero variare è stato oggetto di dibattito. Inoltre, i dati degli Stati Uniti mostrano che l'inizio della pubertà si è gradualmente anticipato leggermente sia nei ragazzi che nelle ragazze negli ultimi decenni¹ . Tendenze simili sono state dimostrate in Europa^{2 3} .

La pubertà precoce è spesso un processo centrale benigno nelle ragazze, ma la pubertà precoce è raramente idiopatica nei ragazzi e i primi segni di pubertà nei ragazzi sono una causa particolare di preoccupazione. La turgore mammario è l'inizio dello sviluppo del seno e la pubarche è la prima comparsa dei peli pubici. La comparsa precoce di queste caratteristiche è più comune della vera pubertà precoce, ma l'incidenza di tutte sta aumentando⁴ .

Vedi l'articolo separato Pubertà Normale e Anormale per ulteriori dettagli su cosa costituisce la pubertà normale.

Ci sono differenze significative tra le popolazioni⁵ : uno studio del registro nazionale danese ha stimato che lo 0,2% delle donne aveva qualche forma di pubertà precoce, mentre era inferiore allo 0,05% negli uomini. Uno studio osservazionale in Spagna ha stimato che l'incidenza annuale di pubertà precoce centrale varia tra 0,02 e 1,07 casi ogni 100.000 persone. L'incidenza complessiva riportata di pubertà precoce centrale tra i coreani era di 15,3 per 100.000 ragazze e 0,6 per 100.000 ragazzi.

• L'obesità può contribuire anche a una pubertà precoce e potrebbe essere parte della ragione di un cambiamento generale verso una pubertà più precoce⁶ . Nelle ragazze, l'eccesso di tessuto adiposo anticipa la pubertà, mentre nei ragazzi non è chiaro se possa anticipare o ritardare la pubertà.

• C'è una forte correlazione nel momento della pubertà all'interno delle famiglie.

La pubertà precoce può essere classificata come segue.

Precocità puberale centrale (CPP)

Questo è anche conosciuto come pubertà precoce vera ed è un tipo di pubertà precoce dipendente dalla gonadotropina. Si verifica una attivazione precoce dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). La maggior parte dei bambini (soprattutto le ragazze) sospettati di avere la PPR non presenta alcuna anomalia specifica, ma si trova a un'estremità della curva di distribuzione normale.

• Idiopatico (sporadico o familiare). Nessuna causa viene trovata nel 80% delle ragazze e nel 40% dei ragazzi.

• Anomalie del sistema nervoso centrale (SNC) includono:
  

  • Tumori, inclusi gliomi, astrocitomi, hamartomi, tumori della ghiandola pineale e tumori germinali secernenti hCG.

  • Trauma o lesioni del sistema nervoso centrale (le cause includono infezioni, radioterapia, interventi chirurgici).

  • Hamartomi dell'ipotalamo.

  • Disturbi congeniti come l'idrocefalo e i cisti aracnoidee.

Pseudopubertà precoce o pubertà precoce periferica⁵

Questa pubertà precoce è indipendente dal rilascio di gonadotropine e rappresenta circa il 20% dei casi di pubertà precoce; alcune cause specifiche sono rare. La comparsa delle caratteristiche sessuali secondarie è dovuta all'aumento della produzione di ormoni femminili o maschili, che avviene indipendentemente dalla maturazione dell'asse HPG. La gonade matura senza stimolazione di GnRH e i livelli di testosterone ed estradiolo sono elevati mentre LH e FSH sono soppressi. La risposta alla GnRH è piatta e non si osserva risposta al trattamento con analoghi della GnRH. Le cause includono:

• Iperplasia surrenale congenita (CAH).

• Tumori: tumori secernenti HCG nel fegato (epatomi, epatoblastomi⁷ ), coriocarcinomi (dei gonadi, della ghiandola pineale, del mediastino, ecc.) e tumori surrenalici (rari). Tumori ovarici può causare sia masculinizzazione che feminizzazione. I tumori delle cellule di Leydig nei testicoli possono causare una virilizzazione precoce negli uomini.

• Sindrome di McCune-Albright (MAS) .Una condizione genetica in cui gli individui colpiti sono a rischio di multiple endocrinopatie, tra cui tireotossicosi, sindrome di Cushing, acromegalia, iperparatiroidismo, ecc. I segni includono tipiche macchie café-au-lait sulla pelle, fratture patologiche dovute a displasia fibrosa delle ossa e cisti ovariche ricorrenti.

• Sindrome di Silver-Russell.

• Testotossicosi (o pubertà precoce maschile familiare). Una condizione autosomica dominante caratterizzata da cambiamenti puberali progressivi, rapida crescita fisica, maturazione scheletrica e comportamento sessualmente aggressivo nei primi 2-3 anni di vita.

• Dolore ipotiroidismo o sindrome di van Wyk-Grumbach. La crescita è arrestata (inusuale con la pubertà precoce) piuttosto che accelerata.

• Esposizione endogena di estrogeni o androgeni (terapeutica o accidentale)

Varianti benigne dello sviluppo puberale precoce

• Puberà precoce non progressiva. Dopo i primi segni di pubertà, la situazione si stabilizza o regredisce piuttosto che progredire.

• Precocità isolata della thelarche. Sviluppo precoce del seno senza altre caratteristiche. Lo sviluppo mammario può verificarsi in bambine di età inferiore a 3 anni e può poi regredire spontaneamente. Questo si osserva spesso in bambine sotto i 3 anni ed è causato dagli estrogeni materni nei primi mesi. Esiste uno sviluppo mammario abbastanza statico prima che si verifichi la vera pubertà, che avviene al momento normale. È una condizione benigna confermata da:

  • Mancanza di altri segni di pubertà.

  • Crescita normale con età ossea appropriata (cioè senza scatto di crescita).

  • Aumento minimo del tessuto mammario nel tempo (può anche diminuire).

  • Dimensioni uterine appropriate per l'età (ecografia) con eco endometriale normale e assenza di sanguinamento vaginale.

• Precocità isolata della pubarche .Sviluppo precoce dei peli pubici (con o senza peli ascellari) senza altre caratteristiche della pubertà. I peli pubici possono comparire sia nei ragazzi che nelle ragazze di età inferiore a 7 anni, a causa della secrezione di androgeni surrenali durante l'infanzia media.

• Menarca precoce isolata. Sanguinamento vaginale precoce isolato in assenza di altre cause o caratteristiche.

Vedi il Pubertà Normale e Anormale articolo. Le fasi normali dello sviluppo puberale (note come stadi di Tanner) si verificano prima, portando a problemi psicosociali e a un'altezza finale ridotta.

Una storia clinica e un esame approfonditi aiuteranno a guidare le indagini successive.

Storia

• Età e ritmo dei cambiamenti puberali.

• Storia familiare.

• Sintomi del sistema nervoso centrale (SNC): mal di testa, alterazioni visive, convulsioni.

• Storia della crescita tracciata su un grafico di crescita.

Esame

• Altezza e peso.

• Valuta lo stadio di Tanner dello sviluppo puberale⁹ .

• Misurare il volume testicolare:

  • Aumenta come con la pubertà normale nella CPP e talvolta con disturbi testicolari.

  • Il volume rimane prepuberale in molte cause di pubertà precoce periferica, come i disturbi surrenalici.

• Esame del SNC - fundoscopia, nervi cranici.

• Esame dei testicoli e del bacino alla ricerca di masse.

• Esame per cause specifiche - segni di ipotiroidismo, lesioni cutanee (MAS, neurofibromatosi).

Le indagini vengono utilizzate in modo selettivo dopo una valutazione clinica approfondita. I test disponibili per perfezionare ulteriormente la diagnosi sono:

• Livelli di steroidi sessuali:
  

  • Il testosterone al mattino presto nei ragazzi è più alto nella pubertà precoce.

  • I livelli di estradiolo sono una misura meno affidabile dello stadio della pubertà nelle ragazze poiché sono altamente variabili. Livelli molto elevati suggeriscono una patologia ovarica.

• Gonadotropine (ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH)):
  

  • Un LH casuale è un test iniziale utile per la CPP. Un FSH casuale non distinguerà la prepubertà dalla pubertà.

  • Livelli bassi o prepuberali con livelli elevati di steroidi sessuali si riscontrano nella pubertà precoce indipendente dall'ormone gonadotropo.

• TFTs.

• Precursor steroidei surrenali se si sospetta CAH.

• HCG quando si sospettano tumori secernenti hCG.

• 17-chetosteroidi urinari per quantificare la quantità di androgeni surrenali prodotti.

• Imaging diagnostico:
  

  • Ecodoppler.
    

    • L'ecografia pelvica è essenziale nella pubertà precoce indipendente dall'gonadotropina (pseudopubertà precoce) per rilevare tumori o cisti ovariche. Sebbene non sia richiesta nella pubertà precoce centrale (CPP), mostrerà cambiamenti nelle ovaie e nell'utero.

    • Altri ecografi: l'ecografia testicolare e surrenale può aiutare a stabilire la diagnosi di tumori; tuttavia, un'immagine molto migliore si ottiene alla fine con la risonanza magnetica per i tumori surrenali.

  • <span RX di mano e polso per l'età ossea: </span> :
    

    • Se l'età ossea è entro un anno dall'età cronologica, significa che la pubertà non è ancora iniziata o è appena iniziata.

    • Se l'età ossea è avanzata di due anni, la pubertà è probabilmente presente da almeno un anno o sta progredendo rapidamente.

  • La scintigrafia ossea non è generalmente necessaria, ma è utile in caso di sospetto MAS.

  • L'RM cerebrale per escludere anomalie del SNC dovrebbe essere eseguita in tutti i casi di CPP progressiva. La presenza di tali lesioni è più elevata nei ragazzi con pubertà precoce rispetto alle ragazze.

  • La risonanza magnetica pelvica può essere utile nelle ragazze per valutare l'utero e le ovaie.

• Altri test:
  

  • Test di stimolazione con GnRH (vedi anche il Test della funzione ipofisaria articolo): I livelli di LH e FSH vengono misurati sequenzialmente dopo la somministrazione di GnRH. Il test di stimolazione della gonadotropina è utile nella valutazione della pubertà precoce. Si osserva una risposta piatta nella pubertà precoce indipendente dalla gonadotropina.

  • Il test di stimolazione con acetato di leuprolide è un'alternativa e può prevedere con precisione la progressione puberale.

Per i casi di CPP senza patologia cerebrale sottostante e senza complicazioni psicosociali, potrebbe non essere necessario un trattamento solo per i cambiamenti puberali. La pubertà può essere arrestata e somministrato ormone della crescita se la prognosi dell'altezza è sfavorevole. Esempi di trattamento includono¹⁰ :

• Chirurgia: i tumori possono richiedere resezione, ma la resezione di lesioni centrali non causerà regressione dei cambiamenti puberali. I tumori gonadici richiedono intervento chirurgico con o senza successiva radioterapia/chemioterapia.

• Trattamenti medici includono:
  

  • Agonisti del GnRH - usati in CPP, così come per altre eziologie, tra cui MAS e testotossicosi¹¹ . Questi farmaci sono disponibili in diverse preparazioni a depot. Agiscono stimolando eccessivamente la ghiandola pituitaria, causando desensibilizzazione e quindi una minore secrezione di LH e FSH. Vengono continuati fino al momento della pubertà normale. Se iniziati precocemente, possono aiutare l'individuo a raggiungere l'altezza adulta prevista.

  • Glucocorticoidi - usati per l'CAH.

  • Testolactone - un inibitore dell'aromatasi (quindi inibisce la biosintesi degli steroidi). È usato più comunemente per il MAS ma anche nella testotossicosi. Altri inibitori dell'aromatasi come letrozolo e anastrozolo sono stati utilizzati anche in piccoli studi di casi per il MAS¹² .

  • Tamoxifene - è stato utilizzato in MAS.

  • Ketoconazolo - può essere utilizzato (ad esempio, nella testotossicosi) per inibire la biosintesi degli steroidi.

  • Acetato di ciproterone - può essere utilizzato per l'azione antiandrogena. Anche il flutamide viene usato per contrastare l'eccesso di androgeni.

  • Medrossiprogesterone (un analogo del progesterone) - è stato anche utilizzato.

• Difficoltà psicologiche, tra cui sentirsi stressati e diventare ritirati a causa dei cambiamenti fisici precoci. La scarsa autostima e il bullismo potrebbero essere problemi.

• Problemi comportamentali e problemi emotivi.

• La pubertà precoce accelera la crescita, ma anche la maturazione ossea, e quindi l'altezza adulta si riduce.

Questo dipende dall'eziologia. Le diagnosi possibili già discusse coprono una gamma di possibili esiti. Con un riconoscimento e un trattamento precoce, la prognosi può essere eccellente. Per la pubertà precoce centrale (CPP), senza trattamento la maggior parte delle ragazze di 6-8 anni all'inizio della pubertà raggiungerà l'altezza adulta entro il range normale. La prognosi altrimenti dipende dalla causa sottostante.