Precocious puberty

Panoramica

Cos'è la pubertà precoce?

Precocious puberty is the appearance of signs of pubertal development at an abnormally early age. In girls this has traditionally been considered to be before 8 years, and in boys before age 9.

Normal puberty may vary with ethnicity, and whether the definitions should also vary has been a matter for debate. Furthermore, on a population basis, puberty is starting earlier than it used to - there is an association with earlier puberty and a higher population BMI. ^{1 23}

Precocious puberty is often a benign central process in girls but precocious puberty is rarely idiopathic in boys and early signs of puberty in boys are a particular cause for concern. ⁴

Thelarche is the beginning of breast development and pubarche is the first appearance of pubic hair. Early appearance of these characteristics is more common than true precocious puberty but the incidence of all is increasing.⁵

See the separate article Normal and abnormal puberty for further details about what constitutes normal puberty.

How common is precocious puberty?

There are significant differences between populations;⁴ a Danish national registry study estimated that 0.2 % of females had some form of precocious puberty while it was less than 0.05% in males.

An observational study in Spain estimated the annual incidence of central precocious puberty to be between 0.02 and 1.07 cases per 100,000 persons. The reported overall incidence of central precocious puberty in Koreans was 15.3 per 100,000 girls, and 0.6 per 100,000 boys.

• Obesity may also contribute to earlier puberty and may possibly be part of the reason for a general change to earlier puberty.⁶ In girls, excess adipose tissue advances puberty but in boys it is less clear whether it may advance or delay puberty.

• C'è una forte correlazione nel momento della pubertà all'interno delle famiglie.

La pubertà precoce può essere classificata come segue.

Central precocious puberty (CPP)

Questo è anche conosciuto come pubertà precoce vera ed è un tipo di pubertà precoce dipendente dalla gonadotropina. Si verifica una attivazione precoce dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). La maggior parte dei bambini (soprattutto le ragazze) sospettati di avere la PPR non presenta alcuna anomalia specifica, ma si trova a un'estremità della curva di distribuzione normale.

• Idiopatico (sporadico o familiare). Nessuna causa viene trovata nel 80% delle ragazze e nel 40% dei ragazzi.

• Abnormalities of the central nervous system (CNS) include:

  • Tumori, inclusi gliomi, astrocitomi, hamartomi, tumori della ghiandola pineale e tumori germinali secernenti hCG.

  • Trauma o lesioni del sistema nervoso centrale (le cause includono infezioni, radioterapia, interventi chirurgici).

  • Hamartomi dell'ipotalamo.

  • Disturbi congeniti come l'idrocefalo e i cisti aracnoidee.

Pseudopubertà precoce o pubertà precoce periferica⁴

This precocious puberty is independent of gonadotrophin release and it accounts for about 20% of cases of precocious puberty; some of the specific causes are rare.

The appearance of secondary sexual characteristics is due to the increased production of female or male hormones, which occurs independently of the maturation of the HPG axis.

The gonad matures without GnRH stimulation and levels of testosterone and estradiol are elevated whilst LH and FSH are suppressed. There is a flat GnRH response and no response to treatment with GnRH analogues. Causes include:

• Iperplasia surrenale congenita (CAH).

• Tumours: HCG-secreting tumours in the liver (hepatomas, hepatoblastomas),⁷ choriocarcinomas (of gonads, pineal gland, mediastinum, etc) and adrenal tumours (rare). Ovarian tumours può causare sia masculinizzazione che feminizzazione. I tumori delle cellule di Leydig nei testicoli possono causare una virilizzazione precoce negli uomini.

• Sindrome di McCune-Albright (MAS) .Una condizione genetica in cui gli individui colpiti sono a rischio di multiple endocrinopatie, tra cui tireotossicosi, sindrome di Cushing, acromegalia, iperparatiroidismo, ecc. I segni includono tipiche macchie café-au-lait sulla pelle, fratture patologiche dovute a displasia fibrosa delle ossa e cisti ovariche ricorrenti.

• Sindrome di Silver-Russell.

• Testotossicosi (o pubertà precoce maschile familiare). Una condizione autosomica dominante caratterizzata da cambiamenti puberali progressivi, rapida crescita fisica, maturazione scheletrica e comportamento sessualmente aggressivo nei primi 2-3 anni di vita.

• Grave ipotiroidismo or van Wyk-Grumbach syndrome. Growth is arrested (unusual with precocious puberty) rather than accelerated.

• Esposizione endogena di estrogeni o androgeni (terapeutica o accidentale)

Varianti benigne dello sviluppo puberale precoce

• Puberà precoce non progressiva. Dopo i primi segni di pubertà, la situazione si stabilizza o regredisce piuttosto che progredire.

• Precocità isolata della thelarche. Sviluppo precoce del seno senza altre caratteristiche. Lo sviluppo mammario può verificarsi in bambine di età inferiore a 3 anni e può poi regredire spontaneamente. Questo si osserva spesso in bambine sotto i 3 anni ed è causato dagli estrogeni materni nei primi mesi. Esiste uno sviluppo mammario abbastanza statico prima che si verifichi la vera pubertà, che avviene al momento normale. È una condizione benigna confermata da:

  • Mancanza di altri segni di pubertà.

  • Crescita normale con età ossea appropriata (cioè senza scatto di crescita).

  • Aumento minimo del tessuto mammario nel tempo (può anche diminuire).

  • Dimensioni uterine appropriate per l'età (ecografia) con eco endometriale normale e assenza di sanguinamento vaginale.

• Precocità isolata della pubarche .Sviluppo precoce dei peli pubici (con o senza peli ascellari) senza altre caratteristiche della pubertà. I peli pubici possono comparire sia nei ragazzi che nelle ragazze di età inferiore a 7 anni, a causa della secrezione di androgeni surrenali durante l'infanzia media.

• Menarca precoce isolata. Sanguinamento vaginale precoce isolato in assenza di altre cause o caratteristiche.

See the separate Normal and abnormal puberty article. The normal pubertal development stages (known as Tanner stages) occur earlier, leading to psychosocial problems and resulting in a reduced eventual height.

A thorough history and examination will help guide subsequent investigation. Most of the approach listed below is appropriate to be done in secondary rather than primary care.

Storia

• Età e ritmo dei cambiamenti puberali.

• Storia familiare.

• Sintomi del sistema nervoso centrale (SNC): mal di testa, alterazioni visive, convulsioni.

• Growth history plotted on a grafico di crescita.

Esame

• Altezza e peso.

• Assess Tanner stage of pubertal development.⁹

• Misurare il volume testicolare:

  • Aumenta come con la pubertà normale nella CPP e talvolta con disturbi testicolari.

  • Il volume rimane prepuberale in molte cause di pubertà precoce periferica, come i disturbi surrenalici.

• Esame del SNC - fundoscopia, nervi cranici.

• Esame dei testicoli e del bacino alla ricerca di masse.

• Esame per cause specifiche - segni di ipotiroidismo, lesioni cutanee (MAS, neurofibromatosi).

Le indagini vengono utilizzate in modo selettivo dopo una valutazione clinica approfondita. I test disponibili per perfezionare ulteriormente la diagnosi sono:

• Livelli di steroidi sessuali:

  • Il testosterone al mattino presto nei ragazzi è più alto nella pubertà precoce.

  • I livelli di estradiolo sono una misura meno affidabile dello stadio della pubertà nelle ragazze poiché sono altamente variabili. Livelli molto elevati suggeriscono una patologia ovarica.

• Gonadotropine (ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH)):

  • Un LH casuale è un test iniziale utile per la CPP. Un FSH casuale non distinguerà la prepubertà dalla pubertà.

  • Livelli bassi o prepuberali con livelli elevati di steroidi sessuali si riscontrano nella pubertà precoce indipendente dall'ormone gonadotropo.

• TFTs.

• Precursor steroidei surrenali if CAH is suspected.

• HCG when hCG-secreting tumours are suspected.

• 17-chetosteroidi urinari to quantify the amount of adrenal androgens being produced.

• Imaging diagnostico:

  • Ecografia.

    • L'ecografia pelvica è essenziale nella pubertà precoce indipendente dall'gonadotropina (pseudopubertà precoce) per rilevare tumori o cisti ovariche. Sebbene non sia richiesta nella pubertà precoce centrale (CPP), mostrerà cambiamenti nelle ovaie e nell'utero.

    • Altri ecografi: l'ecografia testicolare e surrenale può aiutare a stabilire la diagnosi di tumori; tuttavia, un'immagine molto migliore si ottiene alla fine con la risonanza magnetica per i tumori surrenali.

  • Hand and wrist X-rays for bone age:

    • Se l'età ossea è entro un anno dall'età cronologica, significa che la pubertà non è ancora iniziata o è appena iniziata.

    • Se l'età ossea è avanzata di due anni, la pubertà è probabilmente presente da almeno un anno o sta progredendo rapidamente.

  • La scintigrafia ossea non è generalmente necessaria, ma è utile in caso di sospetto MAS.

  • L'RM cerebrale per escludere anomalie del SNC dovrebbe essere eseguita in tutti i casi di CPP progressiva. La presenza di tali lesioni è più elevata nei ragazzi con pubertà precoce rispetto alle ragazze.

  • La risonanza magnetica pelvica può essere utile nelle ragazze per valutare l'utero e le ovaie.

• Altri test:

  • GnRH stimulation test (see also the separate Test di funzionalità ipofisaria article): LH and FSH levels are measured sequentially after GnRH is given. The gonadotrophin stimulation test is useful in the assessment of precocious puberty. There is a flat response in gonadotrophin-independent precocious puberty.

  • Il test di stimolazione con acetato di leuprolide è un'alternativa e può prevedere con precisione la progressione puberale.

For cases of CPP with no underlying brain pathology and no psychosocial complications, treatment for the pubertal changes alone may not be required. Puberty can be arrested and growth hormone given if the height prognosis is poor. Examples of treatment include:¹⁰

• Chirurgia: i tumori possono richiedere resezione, ma la resezione di lesioni centrali non causerà regressione dei cambiamenti puberali. I tumori gonadici richiedono intervento chirurgico con o senza successiva radioterapia/chemioterapia.

• Medical treatments include:

  • GnRH agonists - used in CPP, as well as for other aetiologies, including MAS and testotoxicosis.¹¹ These come in a number of depot preparations. They work by overstimulating the pituitary gland, causing desensitisation and thereby less release of LH and FSH. They are continued until the time for normal puberty arrives. If started early they can help the individual achieve predicted adult height.

  • Glucocorticoidi - usati per l'CAH.

  • Tamoxifene - è stato utilizzato in MAS.

  • Ketoconazole - may be used (for example, in testotoxicosis) to inhibit steroid biosynthesis, however the risk of liver toxicity often limits its use.

• Difficoltà psicologiche, tra cui sentirsi stressati e diventare ritirati a causa dei cambiamenti fisici precoci. La scarsa autostima e il bullismo potrebbero essere problemi.

• Problemi comportamentali e problemi emotivi.

• La pubertà precoce accelera la crescita, ma anche la maturazione ossea, e quindi l'altezza adulta si riduce.

This depends on the aetiology. The possible diagnoses already discussed cover a range of possible outcomes. Early puberty is linked to long-term risks which include obesity, short stature as an adult, anxiety and depression and breast cancer. Early treatment means that a normal adult height is more likely. The prognosis otherwise depends on the underlying cause.