Edema maculare

Che cos'è l'edema maculare?

L'edema maculare consiste nell'accumulo di liquido intra-retinico o sottoretinico nella regione maculare. Si verifica nel corso di numerosi disturbi retinici e può causare un grave deterioramento della visione centrale.

Le principali cause dell'edema maculare includono il diabete, l'occlusione della vena retinica centrale e ramificata, la neovascolarizzazione coroideale, l'uveite posteriore, l'infiammazione postoperatoria e la corioretinopatia sierosa centrale.¹

Il processo fisiopatologico è una rottura della barriera emato-retinica (BRB), che normalmente impedisce il movimento dell'acqua nella retina, permettendo così l'accumulo di liquido nel tessuto retinico. I processi infiammatori e un aumento della permeabilità vascolare svolgono un ruolo centrale.

Diversi meccanismi, complicati da condizioni ischemiche, interagiscono in modo complesso. I fattori chiave sono l'angiotensina II, le prostaglandine e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).²

La macula è la parte della retina responsabile della visione centrale nitida grazie all'alta densità di fotorecettori a cono. È situata nella parte posteriore della retina (il polo posteriore), a circa 3 mm lateralmente al disco ottico. Presenta una depressione centrale nota come fovea centralis.

La fovea contiene fotorecettori a cono densamente impacchettati nella fovea senza vasi sanguigni sovrastanti. Questa è l'area della retina dove l'acuità visiva è determinata in modo definitivo, dove avviene la lettura e dove forma, forma e colore sono rilevati con maggiore precisione. L'accumulo di liquido maculare altera la funzione cellulare nella retina oltre a provocare una risposta infiammatoria riparativa.³

Diagramma che dettaglia la macula

La gravità dell'edema maculare è determinata da:⁴

• L'estensione dell'edema.

• La distribuzione nell'area maculare (cioè focale rispetto a diffusa).

• Coinvolgimento foveale centrale.

• Evidenza di alterazione della BRB e cisti intraretiniche.

• Segni di ischemia.

• Presenza o assenza di trazione vitreale.

• Aumento dello spessore retinico e cisti nella retina.

• Cronicità (cioè tempo trascorso dalla diagnosi iniziale).

L'edema maculare è solitamente descritto come due o tre sottotipi, a seconda della fisiopatologia sottostante e dei cambiamenti strutturali che ne derivano.

• Edema maculare cistoide (CMO) con accumulo di liquido in spazi simili a cisti nello strato plessiforme esterno della macula. Questa condizione rappresenta un punto finale per molte condizioni intraoculari.

• L'edema maculare diabetico (DMO) è causato dalla perdita di liquido dai capillari maculari. Il DMO può portare a CMO.

• Edema maculare associato alla degenerazione maculare legata all'età (AMD), che può anche portare a CMO.

Edema maculare cistoide (CMO)^{5 6}

La CMO è caratterizzata da edema intraretinico contenuto in spazi a nido d'ape (cistoidi) riempiti di fluido chiaro. Si ritiene che la causa sottostante sia una rottura della BRB. Le cellule retiniche sono spostate dalle cisti, quindi il fluido influisce sia sulla funzione cellulare che sull'architettura cellulare.

A seconda dell'eziologia, il CMO è solitamente autolimitante e si risolve spontaneamente entro 3-4 mesi. La risoluzione può essere facilitata tramite opzioni mediche o chirurgiche. Se l'edema è cronico (più di 6-9 mesi) può verificarsi un danno permanente ai fotorecettori con fibrosi retinica.

La CMO è una comune risposta patologica 'terminale' a una varietà di insulti all'area maculare:

• Malattie infiammatorie oculari - ad esempio, uveite, pars planitis, sindrome di Behçet, toxoplasmosi e Uveite da citomegalovirus (CMV) correlata all'HIV. Sembra probabile che i mediatori infiammatori, in particolare le cellule T CD4+, siano una parte integrante del processo patologico, causando aree focali di rottura della BRB.

• CMO postoperatorio dopo chirurgia della cataratta.⁷ L'edema maculare si verifica comunemente dopo l'intervento di cataratta, anche in assenza di complicazioni e fattori di rischio.⁸ Si pensa che si verifichi a causa del rilascio di mediatori infiammatori all'interno dell'occhio. Se prolungato, può verificarsi un danno permanente. Tuttavia, una significativa diminuzione dell'acuità visiva si osserva solo in circa l'1% dei casi. Se l'estrazione della cataratta è complicata, c'è un'incidenza significativamente più alta. La chirurgia della cataratta nei pazienti con diabete può comportare un'accelerazione drammatica dell'edema maculare diabetico preesistente (DMO).

• Occlusioni venose retiniche centrali e ramificate. In queste condizioni, un aumento della pressione endovenosa e capillare porta a stagnazione del sangue, ipossia delle strutture colpite e danni alle cellule endoteliali capillari, con fuoriuscita dei costituenti del plasma.

• Altre cause di CMO includono malattie vascolari retiniche (ad esempio, telangiectasia retinica idiopatica), distrofie retiniche (ad esempio, retinite pigmentosa) e cambiamenti indotti da farmaci (come può accadere con adrenalina topica (epinefrina) al 2%, particolarmente nei pazienti senza lente).

• Il CMO può anche verificarsi a seguito di un infortunio all'occhio e in associazione con tumori coroideali.

Diabetic macular oedema (DMO)

DMO si verifica nel contesto di retinopatia diabetica, sia di tipo proliferativo che non proliferativo. Se si verifica in una parte critica della macula o raggiunge una dimensione particolare, viene definito edema maculare clinicamente significativo (CSMO). L'edema maculare diabetico (DMO) è la principale causa di perdita della vista nel diabete.

Degenerazione maculare che porta a edema maculare⁹

I pazienti con alcune forme di AMD - AMD essudativa ('umida') - sono soggetti a edema maculare. L'AMD porta alla formazione di membrane neovascolari coroideali che perdono fluido e sangue sotto la retina, causando così edema maculare. Vedi il separato Degenerazione Maculare Senile articolo per maggiori dettagli. La presenza di CMO e l'ispessimento foveale sono associati a una peggiore acuità visiva.

Edema maculare cistoide (CMO)

Il corpo vitreo, la retina, l'epitelio pigmentato retinico (EPR) e la coroide ricevono la loro circolazione attraverso la vascolarizzazione retinica e coroidale. Questo dipende da un equilibrio intrinseco tra la forza osmotica, la forza idrostatica, la permeabilità capillare e la compliance tissutale nella vascolarizzazione.^.

Quando si verifica uno squilibrio, si osserva un accumulo di liquido negli spazi cistoidi all'interno degli strati interni della retina. La trazione vitreomaculare è un fattore sottostante comune che contribuisce al rilascio di fattori infiammatori come il VEGF e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Questo porta alla rottura della BRB, a perdite e a edema.

Diabetic macular oedema (DMO)¹⁰

La retinopatia diabetica è una malattia neurovascolare della retina, e le anomalie neuronali retiniche precedono il danno microvascolare retinico. L'aumento della vasopermeabilità con la rottura della BRB è dovuto a molti fattori, tra cui la sovraregolazione dell'espressione di VEGF e l'alterazione dell'interfaccia vitreo-retinica con trazione vitreo-maculare persistente (VMT).

Il danno ai vasi sanguigni svolge un ruolo significativo. L'iperglicemia a lungo termine porta all'ispessimento della membrana basale vascolare, alla glicazione non enzimatica, alla formazione di radicali liberi e alla morte dei periciti.¹¹ Questi cambiamenti portano infine a dilatazione vascolare, aumento della pressione idrostatica capillare e formazione di microaneurismi. Durata e controllo di diabete mellito sono di grande importanza nello sviluppo di DMO.

In precedenza, il DMO era definito come CSMO o meno, e il trattamento laser focale veniva avviato solo per il CSMO. Più recentemente, il DMO è stato suddiviso in due categorie principali:¹²

• Edema maculare diabetico focale (fDMO).

• Edema maculare diabetico diffuso (dDMO).

Il termine edema maculare diabetico con coinvolgimento centrale (ciDMO) è ora comunemente usato per descrivere l'EMD in cui è coinvolta la macula centrale.

Degenerazione maculare legata all'età (AMD)¹³

La fisiopatologia di questa condizione è trattata in un articolo correlato separato. Il principale processo patologico sembra essere la degenerazione delle cellule dell'EPR, che porta a una degenerazione progressiva e irreversibile dei fotorecettori.

• CMO post-chirurgia: Il CMO si verifica solo nello 0,1-1,3% dei casi di chirurgia della cataratta non complicata in una forma molto lieve (in passato, con tecniche più vecchie, fino al 20% dei pazienti sviluppava CMO e la cifra può essere così alta in casi più complessi o dove c'è uveite associata).⁷

• Altre cause di CMO: l'incidenza di altre cause di CMO varia a seconda della patologia specifica.

• CSMO/ciDMO: quando il diabete non è diagnosticato e non trattato, c'è una probabilità del 25-30% di sviluppare un DMO che minaccia la vista. Questa probabilità si riduce della metà nei pazienti trattati. È più probabile che si verifichi in pazienti di età superiore ai 60 anni con malattie vascolari sistemiche come l'ipertensione.

• 'AMD umida: questo tende a verificarsi nei pazienti di età superiore ai 60 anni ed è la principale causa di grave compromissione visiva e certificazione di compromissione visiva parziale negli over 65.

• Nel mondo meno sviluppato si osserva un quadro diverso. Uno studio del 2006 su 4.800 pazienti nelle zone rurali dell'India ha rilevato che il 3,36% aveva una grave compromissione visiva bilaterale, circa il 75% delle quali dovuta a cataratta. L'edema maculare rappresentava il 3,79% dei casi.¹⁴

Storia

La presentazione esatta varierà a seconda della patologia sottostante, ma i pazienti lamenteranno un'alterazione indolore della visione centrale.

• Potrebbe esserci uno scotoma (una macchia nera nel campo visivo).

• L'acuità visiva è compromessa, tipicamente nella regione da 6/12 a 6/60.

• I pazienti con la sindrome di Irvine-Gass di solito sperimentano un offuscamento graduale, con una buona visione iniziale.

• I pazienti con AMD possono lamentare distorsioni visive (metamorfopsia), in particolare delle linee rette.

• Alcuni pazienti sviluppano daltonismo blu-giallo.

• Potrebbe esserci una perdita di sensibilità al contrasto.

• Alcuni pazienti notano che i colori nella visione centrale appaiono 'sbiaditi'.

• Il CSMO può essere asintomatico e rilevato solo nella clinica/unità di screening per diabetici.

Esame

La macula normale: cosa sto cercando?
La macula si trova a circa 2 diametri del disco temporalmente rispetto al disco stesso. Può essere vista come un'area leggermente più scura rispetto alla retina circostante (soprattutto nelle persone con carnagione più scura) con vasi sanguigni che si arcuano sopra e sotto di essa ma non sopra di essa. Un esame attento rivelerà il riflesso foveale, un piccolo riflesso lucido giallo-bianco al centro della macula - questa è la fovea centralis.

Identificazione dell'edema maculare
Non è possibile diagnosticare l'edema maculare senza l'aiuto di una lampada a fessura. Un indizio potrebbe essere la perdita del riflesso foveale rispetto all'occhio controlaterale. Nella degenerazione maculare legata all'età (AMD) 'umida', potrebbe esserci anche un'emorragia associata, visibile come una chiazza rosso scuro ben delimitata nell'area maculare. Anche se la visione è limitata, la storia clinica e una griglia di Amsler anormale solleveranno sospetti e dovrebbero indurre a un rinvio.

Una volta confermato l'edema maculare, la causa è probabilmente una di quelle descritte sopra. Nei pazienti giovani (tipicamente maschi con personalità di tipo A), potrebbe anche essere confuso con la corioretinopatia sierosa centrale, una condizione generalmente autolimitante che si verifica tipicamente in periodi di stress acuto, in cui si verifica un accumulo localizzato di liquido all'interno della retina.

L'edema maculare viene solitamente diagnosticato tramite esame con lampada a fessura.

• Utilizzando una lampada a fessura, l'edema foveale clinicamente significativo e l'ispessimento retinico possono essere osservati come una perdita del riflesso foveale; questo è meglio visibile utilizzando la luce verde. L'edema foveale subclinico è meglio osservabile attraverso l'imaging retinico.

• Nel DMO, si può osservare un ispessimento maculare con o senza essudati duri (composti da lipoproteine).

• Il CSMO è ancora ampiamente citato nella letteratura ed è definito come un ispessimento retinico entro 500 µm dal centro maculare, essudati duri entro 500 µm dal centro maculare con ispessimento adiacente, o uno o più diametri del disco di ispessimento retinico, entro un diametro del disco dal centro maculare. Più recentemente, il termine edema maculare diabetico che coinvolge il centro (ciDMO) è stato utilizzato per descrivere il DMO in cui è coinvolta la macula centrale.

La diagnosi è spesso confermata con la tomografia a coerenza ottica (OCT), che è una sorta di biopsia visiva ottenuta in modo simile a un'ecografia ma utilizzando onde luminose.¹⁶ È un processo di imaging diagnostico indolore eseguito in ambulatorio, con il paziente che guarda nella macchina OCT per alcuni momenti.

L'OCT è utile sia per confermare la diagnosi (i software più recenti sono ora in grado di distinguere tra diversi schemi di CMO associati a diverse patologie sottostanti) sia per monitorare i progressi. L'angiografia con fluoresceina può anche essere necessaria per affinare ulteriormente la diagnosi e guidare la gestione.

La gestione dell'edema maculare dipende dalla sua eziologia ed estensione. Molte cause di edema maculare rispondono al trattamento della condizione sottostante (ad esempio, l'OCM associato alla retinite da CMV viene trattato gestendo la retinite con agenti antivirali).

Trattamento attuale del CMO

• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - l'indometacina topica o sistemica riduce la produzione di prostaglandine. Ketorolac 0,5%, indometacina 1% e diclofenac 1% sono utilizzati post-operatoriamente per occhi afachici e in altre condizioni in cui è presente infiammazione.

• Corticosteroidi - i corticosteroidi topici, perioculari, sistemici, iniezioni intravitreali o impianti inibiscono la produzione di prostaglandine e leucotrieni. Gli steroidi, in particolare il triamcinolone intravitreale, aiutano nell'edema maculare uveitico. Gli effetti collaterali dell'iniezione di steroidi includono glaucoma e formazione di cataratta.

• Impianti intravitreali di desametasone sono utilizzati per il trattamento dell'edema maculare a seguito di occlusione della vena centrale della retina e per l'occlusione della vena retinica ramificata quando il trattamento laser non ha funzionato o non è possibile. Sopprime l'infiammazione nell'occhio inibendo l'edema, la deposizione di fibrina, la perdita capillare, la migrazione fagocitica, l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare e il rilascio di prostaglandine. Il trattamento è efficace ma la durata del miglioramento è tipicamente limitata a 2-3 mesi e il trattamento potrebbe dover essere ripetuto. Ci sono solo dati pubblicati limitati sugli esiti a lungo termine.^{17 18 19}

• Immunomodulatori inclusi metotrexato, micofenolato mofetile, tacrolimus, azatioprina e ciclosporina, così come agenti biologici, in particolare gli anticorpi monoclonali anti-fattore di necrosi tumorale-α adalimumab e infliximab, possono essere utili nei casi refrattari di edema maculare uveitico, o consentire la riduzione dei corticosteroidi.²⁰

• Inibitori dell'anidrasi carbonica - questi alterano i sistemi di trasporto ionico nelle cellule epiteliali del pigmento retinico, spostando il fluido lontano dagli spazi intracellulari.

• Fotocoagulazione laser - questo utilizza una fonte di luce per coagulare il tessuto delle cellule retiniche e delle cellule epiteliali del pigmento retinico.²¹ Si pensa che le cellule RPE sane adiacenti sostituiscano poi le cellule necrotiche. L'altra opinione è che una riduzione del consumo di ossigeno nella retina esterna permetta la diffusione di ossigeno nella retina interna.

• Agenti anti-VEGF - pegaptanib, ranibizumab e bevacizumab agiscono riducendo la permeabilità vascolare delle cellule endoteliali danneggiate. Una riduzione marcata dello spessore retinico e dell'accumulo di liquidi è stata osservata in vari studi con un miglioramento significativo dell'acuità visiva con effetti collaterali minimi. Una valutazione tecnologica del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) nel 2013 ha raccomandato il ranibizumab per l'ipovisione causata da CMO a seguito di occlusione venosa.²²

• Agenti di vitreolisi farmacologica - la vitreolisi enzimatica con agenti come condroitinasi, dispasi, ialuronidasi, plasmina e microplasmina può indurre il distacco posteriore del vitreo per alleviare la trazione sulla retina.

• Chirurgia - la vitrectomia può aiutare ad alleviare l'edema maculare refrattario alla terapia medica. Può anche eliminare alti livelli di mediatori infiammatori, anche se le prove rimangono inconcludenti. Gli effetti collaterali della vitrectomia includono cataratta, distacco della retina, emorragia vitreale e un aumento della pressione intraoculare.

Trattamento attuale della DMO

Gli obiettivi del trattamento nel DMO sono cambiati dal mantenimento o riduzione del tasso di perdita visiva, al recupero dell'acuità visiva.

L'approccio attuale utilizza una combinazione di agenti anti-VEGF, trattamento laser e corticosteroidi progettati per affrontare la natura multifattoriale della malattia. Potenziali nuove terapie che mirano a molecole diverse dal VEGF sono in fase di sviluppo e valutazione.

• Steroidi: NICE ha raccomandato che gli impianti intravitreali di fluocinolone o desametasone siano un'opzione per il trattamento del deficit visivo causato dall'edema maculare diabetico negli adulti.^{23 24}

• Agenti anti-VEGF: Aflibercept e ranibizumab sono attualmente trattamenti raccomandati da NICE per l'edema maculare diabetico.^{25 26} NICE ha anche raccomandato faricimab o brolucizumab come opzioni alternative al trattamento con aflibercept o ranibizumab per l'edema maculare diabetico.^{27 28} Queste sono tutte opzioni iniettabili che sono clinicamente efficaci e funzionano in modo simile. Vengono avviate quando la retina centrale ha uno spessore di 400 micrometri o più.

• Fotocoagulazione laser:²¹ Questo è stato il pilastro del trattamento per un periodo di 25 anni: l'obiettivo è indurre la regressione dei nuovi vasi sanguigni e ridurre l'ispessimento maculare centrale. Si ritiene che la procedura funzioni riducendo il rilascio di mediatori vasoproliferativi da parte dei vasi retinici ipossici e consentendo una più facile diffusione diretta dell'ossigeno dall'apporto di sangue della coroide.

Se l'edema maculare persiste, possono eventualmente verificarsi assottigliamento retinico, cicatrizzazione o un foro retinico.

• CMO - questo dipende dall'eziologia, ma nei casi non complicati il recupero è solitamente buono dopo diversi mesi. Il 90-95% di questi pazienti può aspettarsi un'acuità visiva finale di 6/12 o migliore entro 3-12 mesi dall'operazione. I casi gravi possono comportare una perdita visiva più permanente. Nei casi in cui si sono verificati processi irreversibili (come nell'occlusione della vena centrale della retina), ci può essere poca o nessuna possibilità di recupero. Dove ci sono processi infiammatori, la durata e la gravità della condizione determineranno l'esito complessivo.

• DMO - il miglioramento della funzione visiva rimane raro dove si è verificato un deterioramento della visione centrale. Storicamente, il trattamento si è concentrato sull'arresto del deterioramento. Con l'introduzione delle terapie combinate, questo sta cominciando a cambiare.

• 'AMD umida - questi pazienti tendono ad avere un esito sfavorevole, anche con la terapia (che è lunga, può essere dolorosa ed è molto costosa). La maggior parte sperimenta un deterioramento improvviso e rapido della funzione visiva che è irreversibile. La visione non scompare mai completamente e la visione periferica rimarrà normale in assenza di malattie concomitanti.

Gli NSAID pre-operatori sono talvolta somministrati a pazienti ad alto rischio nella chirurgia della cataratta. I pazienti con diabete necessitano di una copertura intensiva di steroidi per la chirurgia della cataratta, al fine di minimizzare il rischio di deterioramento.

Un buon controllo glicemico, della pressione sanguigna e del colesterolo può rallentare lo sviluppo della retinopatia e del DMO nei pazienti con diabete. La progressione della condizione, una volta sviluppata, può essere arrestata con il laser e altre modalità di trattamento. Una sorveglianza retinica regolare aiuterà a rilevare i cambiamenti e consentirà un intervento prima che la vista si deteriori..

I pazienti con una diagnosi nota di AMD spesso ricevono una griglia di Amsler per cercare di rilevare precocemente eventuali cambiamenti maculari. I pazienti con AMD e malattia maculare 'umida' possono essere monitorati in ambulatorio.¹³

Ai pazienti con AMD può essere consigliato di assumere integratori multivitaminici per prevenire la progressione della malattia nell'altro occhio. L'uso di questi integratori rimane alquanto controverso ed è discusso più dettagliatamente nel separato Degenerazione Maculare Senile articolo.

La Dott.ssa Mary Lowth è un'autrice o l'autrice originale di questo opuscolo.