Edema maculare

Che cos'è l'edema maculare?

L'edema maculare consiste nell'accumulo di liquido intra-retinico o sottoretinico nella regione maculare. Si verifica nel corso di numerosi disturbi retinici e può causare un grave deterioramento della visione centrale.

Le principali cause dell'edema maculare includono il diabete, l'occlusione della vena retinica centrale e ramificata, la neovascolarizzazione coroideale, l'uveite posteriore, l'infiammazione postoperatoria e la corioretinopatia sierosa centrale.¹

Il processo fisiopatologico è una rottura della barriera emato-retinica (BRB), che normalmente impedisce il movimento dell'acqua nella retina, permettendo così l'accumulo di liquido nel tessuto retinico. I processi infiammatori e un aumento della permeabilità vascolare svolgono un ruolo centrale.

Diversi meccanismi, complicati da condizioni ischemiche, interagiscono in modo complesso. I fattori chiave sono l'angiotensina II, le prostaglandine e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).²

La macula è la parte della retina responsabile della visione centrale nitida grazie all'alta densità di fotorecettori a cono. È situata nella parte posteriore della retina (il polo posteriore), a circa 3 mm lateralmente al disco ottico. Presenta una depressione centrale nota come fovea centralis.

La fovea contiene fotorecettori a cono densamente impacchettati nella fovea senza vasi sanguigni sovrastanti. Questa è l'area della retina dove l'acuità visiva è determinata in modo definitivo, dove avviene la lettura e dove forma, forma e colore sono rilevati con maggiore precisione. L'accumulo di liquido maculare altera la funzione cellulare nella retina oltre a provocare una risposta infiammatoria riparativa.³

Diagramma che dettaglia la macula

La gravità dell'edema maculare è determinata da:⁴

• L'estensione dell'edema.

• La distribuzione nell'area maculare (cioè focale rispetto a diffusa).

• Coinvolgimento foveale centrale.

• Evidenza di alterazione della BRB e cisti intraretiniche.

• Segni di ischemia.

• Presenza o assenza di trazione vitreale.

• Aumento dello spessore retinico e cisti nella retina.

• Cronicità (cioè tempo trascorso dalla diagnosi iniziale).

L'edema maculare è solitamente descritto come due o tre sottotipi, a seconda della fisiopatologia sottostante e dei cambiamenti strutturali che ne derivano.

• Edema maculare cistoide (CMO) con accumulo di liquido in spazi simili a cisti nello strato plessiforme esterno della macula. Questa condizione rappresenta un punto finale per molte condizioni intraoculari.

• L'edema maculare diabetico (DMO) è causato dalla perdita di liquido dai capillari maculari. Il DMO può portare a CMO.

• Edema maculare associato alla degenerazione maculare legata all'età (AMD), che può anche portare a CMO.

Edema maculare cistoide (CMO)^{5 6}

La CMO è caratterizzata da edema intraretinico contenuto in spazi a nido d'ape (cistoidi) riempiti di fluido chiaro. Si ritiene che la causa sottostante sia una rottura della BRB. Le cellule retiniche sono spostate dalle cisti, quindi il fluido influisce sia sulla funzione cellulare che sull'architettura cellulare.

A seconda dell'eziologia, il CMO è solitamente autolimitante e si risolve spontaneamente entro 3-4 mesi. La risoluzione può essere facilitata tramite opzioni mediche o chirurgiche. Se l'edema è cronico (più di 6-9 mesi) può verificarsi un danno permanente ai fotorecettori con fibrosi retinica.

La CMO è una comune risposta patologica 'terminale' a una varietà di insulti all'area maculare:

• Malattie infiammatorie oculari - eg, uveite, pars planitis, sindrome di Behçet, toxoplasmosi e Uveite da citomegalovirus (CMV) correlata all'HIV. Sembra probabile che i mediatori infiammatori, in particolare le cellule T CD4+, siano una parte integrante del processo patologico, causando aree focali di rottura della BRB.

• CMO postoperatorio dopo chirurgia della cataratta.⁷ Macular oedema occurs commonly after cataract surgery, even in the absence of complications and risk factors.⁸ It is thought to occur as a result of release of inflammatory mediators within the eye. If prolonged, permanent damage can occur. However, significant decrease in visual acuity is seen only in about 1%. If cataract extraction is complicated there is a significantly higher incidence. Cataract surgery in patients with diabetes may result in dramatic acceleration of pre-existing diabetic macular oedema (DMO).

• Occlusioni venose retiniche centrali e ramificate. In queste condizioni, un aumento della pressione endovenosa e capillare porta a stagnazione del sangue, ipossia delle strutture colpite e danni alle cellule endoteliali capillari, con fuoriuscita dei costituenti del plasma.

• Other causes of CMO include retinal vascular disease (eg, idiopathic retinal telangiectasia), retinal dystrophies (eg, retinite pigmentosa) e cambiamenti indotti da farmaci (come può accadere con adrenalina topica (epinefrina) al 2%, particolarmente nei pazienti senza lente).

• Il CMO può anche verificarsi a seguito di un infortunio all'occhio e in associazione con tumori coroideali.

Diabetic macular oedema (DMO)

DMO occurs in the context of retinopatia diabetica, sia di tipo proliferativo che non proliferativo. Se si verifica in una parte critica della macula o raggiunge una dimensione particolare, viene definito edema maculare clinicamente significativo (CSMO). L'edema maculare diabetico (DMO) è la principale causa di perdita della vista nel diabete.

Degenerazione maculare che porta a edema maculare⁹

Patients with certain forms of AMD - exudative ('wet') AMD - are prone to macular oedema. AMD gives rise to formation of choroidal neovascular membranes which leak fluid and blood under the retina, so resulting in macular oedema. See the separate Degenerazione Maculare Senile articolo per maggiori dettagli. La presenza di CMO e l'ispessimento foveale sono associati a una peggiore acuità visiva.

Cosa succede nell'edema maculare? (Fisiopatologia)²

Edema maculare cistoide (CMO)

Il corpo vitreo, la retina, l'epitelio pigmentato retinico (EPR) e la coroide ricevono la loro circolazione attraverso la vascolarizzazione retinica e coroidale. Questo dipende da un equilibrio intrinseco tra la forza osmotica, la forza idrostatica, la permeabilità capillare e la compliance tissutale nella vascolarizzazione.^.

Quando si verifica uno squilibrio, si osserva un accumulo di liquido negli spazi cistoidi all'interno degli strati interni della retina. La trazione vitreomaculare è un fattore sottostante comune che contribuisce al rilascio di fattori infiammatori come il VEGF e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Questo porta alla rottura della BRB, a perdite e a edema.

Diabetic macular oedema (DMO)¹⁰

La retinopatia diabetica è una malattia neurovascolare della retina, e le anomalie neuronali retiniche precedono il danno microvascolare retinico. L'aumento della vasopermeabilità con la rottura della BRB è dovuto a molti fattori, tra cui la sovraregolazione dell'espressione di VEGF e l'alterazione dell'interfaccia vitreo-retinica con trazione vitreo-maculare persistente (VMT).

Il danno ai vasi sanguigni svolge un ruolo significativo. L'iperglicemia a lungo termine porta all'ispessimento della membrana basale vascolare, alla glicazione non enzimatica, alla formazione di radicali liberi e alla morte dei periciti.¹¹ These changes ultimately lead to vascular dilation, increased capillary hydrostatic pressure and microaneurysm formation. Duration and control of diabete mellito are of major significance in the development of DMO.

In precedenza, il DMO era definito come CSMO o meno, e il trattamento laser focale veniva avviato solo per il CSMO. Più recentemente, il DMO è stato suddiviso in due categorie principali:¹²

• Edema maculare diabetico focale (fDMO).

• Edema maculare diabetico diffuso (dDMO).

Il termine edema maculare diabetico con coinvolgimento centrale (ciDMO) è ora comunemente usato per descrivere l'EMD in cui è coinvolta la macula centrale.

Degenerazione maculare legata all'età (AMD)¹³

La fisiopatologia di questa condizione è trattata in un articolo correlato separato. Il principale processo patologico sembra essere la degenerazione delle cellule dell'EPR, che porta a una degenerazione progressiva e irreversibile dei fotorecettori.

Quanto è comune l'edema maculare? (Epidemiologia)

• CMO post-chirurgia: Il CMO si verifica solo nello 0,1-1,3% dei casi di chirurgia della cataratta non complicata in una forma molto lieve (in passato, con tecniche più vecchie, fino al 20% dei pazienti sviluppava CMO e la cifra può essere così alta in casi più complessi o dove c'è uveite associata).⁷

• Altre cause di CMO: l'incidenza di altre cause di CMO varia a seconda della patologia specifica.

• CSMO/ciDMO: quando il diabete non è diagnosticato e non trattato, c'è una probabilità del 25-30% di sviluppare un DMO che minaccia la vista. Questa probabilità si riduce della metà nei pazienti trattati. È più probabile che si verifichi in pazienti di età superiore ai 60 anni con malattie vascolari sistemiche come l'ipertensione.

• 'AMD umida: questo tende a verificarsi nei pazienti di età superiore ai 60 anni ed è la principale causa di grave compromissione visiva e certificazione di compromissione visiva parziale negli over 65.

• Nel mondo meno sviluppato si osserva un quadro diverso. Uno studio del 2006 su 4.800 pazienti nelle zone rurali dell'India ha rilevato che il 3,36% aveva una grave compromissione visiva bilaterale, circa il 75% delle quali dovuta a cataratta. L'edema maculare rappresentava il 3,79% dei casi.¹⁴

Sintomi dell'edema maculare (presentazione)¹⁵

Storia

La presentazione esatta varierà a seconda della patologia sottostante, ma i pazienti lamenteranno un'alterazione indolore della visione centrale.

• Potrebbe esserci uno scotoma (una macchia nera nel campo visivo).

• L'acuità visiva è compromessa, tipicamente nella regione da 6/12 a 6/60.

• I pazienti con la sindrome di Irvine-Gass di solito sperimentano un offuscamento graduale, con una buona visione iniziale.

• I pazienti con AMD possono lamentare distorsioni visive (metamorfopsia), in particolare delle linee rette.

• Alcuni pazienti sviluppano daltonismo blu-giallo.

• Potrebbe esserci una perdita di sensibilità al contrasto.

• Alcuni pazienti notano che i colori nella visione centrale appaiono 'sbiaditi'.

• Il CSMO può essere asintomatico e rilevato solo nella clinica/unità di screening per diabetici.

Esame

La macula normale: cosa sto cercando?
La macula si trova a circa 2 diametri del disco temporalmente rispetto al disco stesso. Può essere vista come un'area leggermente più scura rispetto alla retina circostante (soprattutto nelle persone con carnagione più scura) con vasi sanguigni che si arcuano sopra e sotto di essa ma non sopra di essa. Un esame attento rivelerà il riflesso foveale, un piccolo riflesso lucido giallo-bianco al centro della macula - questa è la fovea centralis.

Identificazione dell'edema maculare
Non è possibile diagnosticare l'edema maculare senza l'aiuto di una lampada a fessura. Un indizio potrebbe essere la perdita del riflesso foveale rispetto all'occhio controlaterale. Nella degenerazione maculare legata all'età (AMD) 'umida', potrebbe esserci anche un'emorragia associata, visibile come una chiazza rosso scuro ben delimitata nell'area maculare. Anche se la visione è limitata, la storia clinica e una griglia di Amsler anormale solleveranno sospetti e dovrebbero indurre a un rinvio.

Diagnosi differenziale¹⁵

Una volta confermato l'edema maculare, la causa è probabilmente una di quelle descritte sopra. Nei pazienti giovani (tipicamente maschi con personalità di tipo A), potrebbe anche essere confuso con la corioretinopatia sierosa centrale, una condizione generalmente autolimitante che si verifica tipicamente in periodi di stress acuto, in cui si verifica un accumulo localizzato di liquido all'interno della retina.

Diagnosi dell'edema maculare (indagini)

L'edema maculare viene solitamente diagnosticato tramite esame con lampada a fessura.

• Utilizzando una lampada a fessura, l'edema foveale clinicamente significativo e l'ispessimento retinico possono essere osservati come una perdita del riflesso foveale; questo è meglio visibile utilizzando la luce verde. L'edema foveale subclinico è meglio osservabile attraverso l'imaging retinico.

• Nel DMO, si può osservare un ispessimento maculare con o senza essudati duri (composti da lipoproteine).

• Il CSMO è ancora ampiamente citato nella letteratura ed è definito come un ispessimento retinico entro 500 µm dal centro maculare, essudati duri entro 500 µm dal centro maculare con ispessimento adiacente, o uno o più diametri del disco di ispessimento retinico, entro un diametro del disco dal centro maculare. Più recentemente, il termine edema maculare diabetico che coinvolge il centro (ciDMO) è stato utilizzato per descrivere il DMO in cui è coinvolta la macula centrale.

La diagnosi è spesso confermata con la tomografia a coerenza ottica (OCT), che è una sorta di biopsia visiva ottenuta in modo simile a un'ecografia ma utilizzando onde luminose.¹⁶ It is a painless diagnostic imaging process performed in the outpatient setting, with the patient looking into the OCT machine for a few moments.

L'OCT è utile sia per confermare la diagnosi (i software più recenti sono ora in grado di distinguere tra diversi schemi di CMO associati a diverse patologie sottostanti) sia per monitorare i progressi. L'angiografia con fluoresceina può anche essere necessaria per affinare ulteriormente la diagnosi e guidare la gestione.

Gestione dell'edema maculare^{10 16}

La gestione dell'edema maculare dipende dalla sua eziologia ed estensione. Molte cause di edema maculare rispondono al trattamento della condizione sottostante (ad esempio, l'OCM associato alla retinite da CMV viene trattato gestendo la retinite con agenti antivirali).

Trattamento attuale del CMO

• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - topical or systemic indomethacin decreases the production of prostaglandins. Ketorolac 0.5%, indomethacin 1%, and diclofenac 1% are used postoperatively for aphakic eyes and in other conditions where there is inflammation.

• Corticosteroidi - topical, periocular, systemic, intravitreal injection or implant corticosteroids inhibit prostaglandin and leukotriene production. Steroids, particularly intravitreal triamcinolone, help in uveitic macular oedema. Side-effects of steroid injection include glaucoma and cataract formation.

• Impianti intravitreali di desametasone are used for the treatment of macular oedema following central retinal vein occlusion and for branch retinal vein occlusion when laser treatment has not worked, or is not possible. It suppresses inflammation in the eye by inhibiting oedema, fibrin deposition, capillary leakage, phagocytic migration, expression of vascular endothelial growth factor and the release of prostaglandins. The treatment is effective but the duration of improvement is typically limited to 2 to 3 months and the treatment may need to be repeated. There are only limited published data on long-term outcomes.^{17 18 19}

• Immunomodulatori including methotrexate, mycophenolate mofetil, tacrolimus, azathioprine, and ciclosporin, as well as agenti biologici, in particolare gli anticorpi monoclonali anti-fattore di necrosi tumorale-α adalimumab e infliximab, possono essere utili nei casi refrattari di edema maculare uveitico, o consentire la riduzione dei corticosteroidi.²⁰

• Inibitori dell'anidrasi carbonica - these alter ionic transport systems in the retinal pigment epithelial cells, moving fluid away from the intracellular spaces.

• Fotocoagulazione laser - this uses a light source to coagulate retinal and retinal pigment epithelial cell tissue.²¹ It is thought that adjacent healthy RPE cells then replace necrotic cells. The other view it that a reduction of oxygen consumption in the outer retina allows diffusion of oxygen to the inner retina.

• Agenti anti-VEGF - pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab act by decreasing vascular permeability from disrupted endothelial cells. Marked reduction in retinal thickness and fluid accumulation has been noted in various studies with a significant improvement in visual acuity with minimal side-effects. A National Institute for Health and Care Excellence (NICE) technology appraisal in 2013 recommended ranibizumab for visual impairment caused by CMO following venous occlusion.²²

• Agenti di vitreolisi farmacologica - enzymatic vitreolysis with agents such as chondroitinase, dispase, hyaluronidase, plasmin and microplasmin can induce posterior vitreous detachment to relieve traction on the retina.

• Chirurgia - vitrectomy can help to relieve macula oedema refractory to medical therapy. It may also clear high levels of inflammatory mediators, although evidence remains inconclusive. Side-effects of vitrectomy include cataracts, retinal detachment, vitreous haemorrhage and a rise in intraocular pressure.

Trattamento attuale della DMO

Gli obiettivi del trattamento nel DMO sono cambiati dal mantenimento o riduzione del tasso di perdita visiva, al recupero dell'acuità visiva.

L'approccio attuale utilizza una combinazione di agenti anti-VEGF, trattamento laser e corticosteroidi progettati per affrontare la natura multifattoriale della malattia. Potenziali nuove terapie che mirano a molecole diverse dal VEGF sono in fase di sviluppo e valutazione.

• Steroidi: NICE ha raccomandato che gli impianti intravitreali di fluocinolone o desametasone siano un'opzione per il trattamento del deficit visivo causato dall'edema maculare diabetico negli adulti.^{23 24}

• Agenti anti-VEGF: Aflibercept e ranibizumab sono attualmente trattamenti raccomandati da NICE per l'edema maculare diabetico.^{25 26} NICE has also recommended faricimab or brolucizumab as alternative options to treatment with aflibercept or ranibizumab for diabetic macular oedema.^{27 28} These are all injectable options that are effective clinically and work similarly. They are initiated when the central retina has a thickness of 400 micrometres or more.

• Fotocoagulazione laser:²¹ This has been the mainstay of treatment for a period of 25 years: the aim is to induce regression of new blood vessels and reduce central macular thickening. It is thought that the procedure works by reducing the release of vasoproliferative mediators by hypoxic retinal vessels and allowing easier direct diffusion of oxygen from the choroid blood supply.

Complicazioni dell'edema maculare¹⁵

Se l'edema maculare persiste, possono eventualmente verificarsi assottigliamento retinico, cicatrizzazione o un foro retinico.

Prognosi¹⁵

• CMO - this depends on the aetiology but in uncomplicated cases recovery is usually good after several months. 90-95% of these patients can expect a final visual acuity of 6/12 or better within 3-12 months of their operation. Severe cases can result in more permanent visual loss. In cases where irreversible processes have occurred (such as in central retinal vein occlusion), there may be little or no chance of recovery. Where there are inflammatory processes, the duration and severity of the condition will determine overall outcome.

• DMO - improvement of visual function remains rare where deterioration of central vision has occurred. Historically, treatment has focused on arresting deterioration. With the introduction of combination therapies this is beginning to change.

• 'AMD umida - these patients tend to have a poor outcome, even with therapy (which is long, may be painful and is very expensive). Most experience a sudden and rapid deterioration in visual function that is irreversible. Vision never fully disappears and peripheral vision will remain normal in the absence of concurrent disease.

Prevenzione dell'edema maculare¹⁰

Gli NSAID pre-operatori sono talvolta somministrati a pazienti ad alto rischio nella chirurgia della cataratta. I pazienti con diabete necessitano di una copertura intensiva di steroidi per la chirurgia della cataratta, al fine di minimizzare il rischio di deterioramento.

Un buon controllo glicemico, della pressione sanguigna e del colesterolo può rallentare lo sviluppo della retinopatia e del DMO nei pazienti con diabete. La progressione della condizione, una volta sviluppata, può essere arrestata con il laser e altre modalità di trattamento. Una sorveglianza retinica regolare aiuterà a rilevare i cambiamenti e consentirà un intervento prima che la vista si deteriori..

I pazienti con una diagnosi nota di AMD spesso ricevono una griglia di Amsler per cercare di rilevare precocemente eventuali cambiamenti maculari. I pazienti con AMD e malattia maculare 'umida' possono essere monitorati in ambulatorio.¹³

AMD patients may also be advised to take multivitamin supplements to prevent progression of the disease in the other eye. The use of these supplements remains somewhat controversial and is more fully discussed in the separate Degenerazione Maculare Senile articolo.

La Dott.ssa Mary Lowth è un'autrice o l'autrice originale di questo opuscolo.