Tumori stromali gastrointestinali

Cos'è un tumore stromale gastrointestinale?

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori mesenchimali maligni con un comportamento clinico variabile, caratterizzati dalla differenziazione verso le cellule interstiziali di Cajal. I GIST appartengono alla famiglia dei sarcomi dei tessuti molli, ma vengono trattati separatamente a causa della loro peculiare istogenesi, comportamento clinico e terapia specifica.¹

• I tumori stromali gastrointestinali sono la neoplasia mesenchimale (sarcoma) più comune del tratto gastrointestinale. Tuttavia, rappresentano solo l'1-2% di tutte le neoplasie GI. La maggior parte dei tumori colpisce lo stomaco e l'intestino tenue.

• L'incidenza dei GIST è di 10–15 casi per milione in tutto il mondo. Le piccole lesioni incidentali vengono comunemente identificate durante interventi chirurgici addominali, studi radiologici o endoscopici, e all'autopsia.

• Le GIST di solito colpiscono uomini bianchi tra i 60 e i 74 anni.

• Si segnala che la malattia in stadio avanzato è presente nel 47% dei casi, di solito con metastasi al fegato e al peritoneo.

• L'età mediana di insorgenza è di 60–65 anni, ma con un'ampia variabilità. La comparsa nei bambini è molto rara.

I GISTs originano dalle cellule mesenchimali pluripotenti impegnate a diventare le cellule interstiziali di Cajal (ICC), che sono le cellule pacemaker situate tra gli strati circolare e longitudinale della muscularis propria lungo il tratto gastrointestinale. La maggior parte dei GISTs si sviluppa all'interno della muscularis propria e si presenta come masse sottocutanee o muraliche durante endoscopie o imaging.²

• Ci sono mutazioni oncogeniche nei chinasi nella maggior parte dei GIST. Il 75-80% dei GIST presenta mutazioni del recettore tirosina chinasi KIT.³

• Il 10% presenta mutazioni nel recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine con tirosina chinasi alpha (PDGFRA).⁴

• Le diverse mutazioni della chinasi producono caratteristiche cliniche differenti e influenzano anche la parte del tratto gastrointestinale colpita dal tumore, così come la sua aggressività.

I tumori sintomatici si presentano con un effetto simile a una massa, causando sazietà precoce o ostruzione, o sintomi associati a ulcerazione/rottura del tumore, come dolore, sanguinamento, anemia e perforazione.

Tutti i GIST hanno il potenziale di diventare maligni. I GIST aggressivi tendono a metastatizzare al fegato e/o in tutto l'addome. Raramente metastatizzano ai linfonodi. La diffusione al di fuori della cavità addominale è insolita, ma quando si verifica, di solito avviene ai polmoni e alle ossa.

Possono anche presentarsi come un riscontro occasionale durante indagini per altre malattie.

I GIST devono essere differenziati da altri neoplasmi non epiteliali del tratto gastrointestinale come i leiomiomi, i leiomiosarcomi e gli schwannomi mediante colorazione immunoistochimica.

La diagnosi si basa su una combinazione di studi clinici, di imaging, istopatologici, immunoistochimici e molecolari.

La valutazione con ecografia endoscopica è l'approccio standard per i pazienti con noduli esofagogastrici o duodenali di dimensioni inferiori a 2 cm.

L'inclusione dell'analisi mutazionale nel percorso diagnostico di tutti i GIST dovrebbe essere considerata una pratica standard, con l'eventuale esclusione dei GIST non rettali di dimensioni inferiori a 2 cm.

La tomografia computerizzata (TC) è il metodo di riferimento per la valutazione delle masse addominali, poiché fornisce informazioni sulle dimensioni, sulla posizione e sulla presenza o assenza di diffusione regionale e a distanza. L'uso di contrasto orale e endovenoso migliora la valutazione dei margini del tumore.

• Persone con neurofibromatosi type I have an increased risk of developing GISTs.

• Esiste una sindrome familiare di tumori gastrointestinali.

• Il GIST può anche far parte della sindrome tumorale della triade di Carney (l'associazione di tumori stromali gastrici, paraganglioma e condroma polmonare che si verifica principalmente in ragazze e giovani donne).

Tumori localizzati

La biopsia escissione è l'approccio standard per tumori di 2 cm o più di dimensione. Se la diagnosi di GIST viene fatta tramite biopsia, si esegue la resezione a meno che non ci si aspetti una morbilità maggiore. Se la biopsia non è fattibile, la sorveglianza attiva rappresenta un'alternativa valida.

La gestione successiva dipende dal rischio di recidiva in base alla previsione del comportamento del tumore.

L'imatinib è un inibitore selettivo della chinasi che si lega ai recettori c-KIT attivati e blocca la via di segnalazione cellulare, prevenendo la proliferazione cellulare incontrollata. Viene somministrato per via orale. L'imatinib è raccomandato dal NICE come opzione come trattamento adiuvante per un massimo di 3 anni per gli adulti ad alto rischio di recidiva dopo l'intervento chirurgico per tumori stromali gastrointestinali positivi a KIT (CD117).⁵

Malattia avanzata

Alcuni GIST metastatici potrebbero essere tecnicamente rimovibili.

Il trattamento con Imatinib a 400 mg/giorno è raccomandato come terapia di prima linea per le persone con tumori stromali gastrointestinali metastatici positivi a KIT (CD117) e non operabili e/o positivi a KIT (CD117).⁶

Imatinib a 600 o 800 mg/giorno non è raccomandato dal NICE per le persone con tumori stromali gastrointestinali non operabili e/o metastatici la cui malattia è progredita dopo il trattamento con 400 mg/giorno di imatinib.⁷

Sunitinib è un inibitore della tirosina chinasi. Inibisce i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), riducendo la proliferazione delle cellule tumorali e lo sviluppo dei vasi sanguigni tumorali. Sunitinib è raccomandato dal NICE come opzione terapeutica per le persone con tumori stromali gastrointestinali maligni inoperabili e/o metastatici se il trattamento con imatinib ha fallito a causa di resistenza o intolleranza.⁸

Il regorafenib è un inibitore multi-kinasi orale che targeting le tirosinasi recettoriali angiogeniche, stromali e oncotiche. Il regorafenib è raccomandato dal NICE come opzione per il trattamento di tumori stromali gastrointestinali avanzati o metastatici negli adulti il cui malattia è progredita dopo, o sono intolleranti a, trattamenti precedenti con imatinib e sunitinib, solo se il loro stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) è 0 o 1.⁹

Ripretinib è un inibitore della chinasi. Ripretinib non è raccomandato dal NICE per il trattamento del tumore stromale gastrointestinale avanzato (GIST) negli adulti dopo 3 o più inibitori della chinasi, incluso l'imatinib. Tuttavia, ciò non influisce sul trattamento con ripretinib iniziato nel NHS prima della pubblicazione di questa guida (maggio 2023), che può continuare fino a quando loro e il loro medico del NHS ritengano opportuno interromperlo.¹⁰

Una vasta revisione ha rilevato una sopravvivenza a 5 anni del 74%, e una sopravvivenza specifica per causa a 5 anni dell'82%. La sopravvivenza specifica per causa a 5 anni in base al trattamento includeva chirurgia all'86%, chemioterapia/terapia mirata con o senza chirurgia al 77% e radioterapia al 75%.

La dimensione del tumore superiore a 5 cm, un grado scarso e indifferenziato, età superiore a 60 anni e metastasi a distanza alla diagnosi sono stati associati a una sopravvivenza complessiva peggiore.