Sindrome di Edwards

Sinonimo: sindrome del trisomia E

Cos'è la sindrome di Edwards?

La sindrome di Edwards (trisomia 18) è un disturbo autosomico comune causato dalla presenza di un cromosoma 18 in più.

• Il fenotipo della sindrome di Edwards deriva da trisomia 18q completa, mosaica o parziale. La trisomia 18 completa è la forma più comune, presente in circa il 94% dei casi. Nella trisomia completa, ogni cellula contiene tre copie complete del cromosoma 18.

• Il mosaico può verificarsi in circa il 5% dei casi in cui alcune cellule sono normali con 46 cromosomi e altre hanno il cromosoma in più. La trisomia parziale 18 può (raramente) verificarsi se un segmento del cromosoma 18 è presente in triplice copia, di solito a causa di una traslocazione bilanciata portata da uno dei genitori.

• La trisomia 18 è la seconda trisomia autosomica più comune tra i bambini nati vivi dopo la trisomia 21.

• Vari studi sulla popolazione in tutto il mondo stimano una prevalenza di trisomia 18 alla nascita tra 1 su 3.600 e 1 su 10.000. Le modifiche nei controlli prenatali e l'età materna stanno influenzando la prevalenza alla nascita.²Negli Stati Uniti si pensa che colpisca 1 gravidanza su 2.500 e 1 nascita su 8.600.³

• Nei neonati nati vivi, è più probabile che il bambino affetto sia femmina piuttosto che maschio. Si pensa che ciò sia dovuto al fatto che i feti maschi con trisomia 18 abbiano una maggiore probabilità di essere persi a causa di aborto spontaneo o morte fetale.³⁴

• Una storia personale o familiare stretta di aver dato alla luce un bambino affetto aumenta il rischio. Il 2% delle gravidanze con sindrome di Edwards deriva da una traslocazione bilanciata o da un'inversione portata da un genitore. Il rischio di recidiva per questi genitori è fino al 20%. Il rischio di concepire un bambino successivo con la sindrome di Edwards è tra lo 0,5% e l'1% altrimenti.³

• Il rischio aumenta con l'età materna crescente. La prevalenza di nascite vive rimane costante fino a 30 anni e poi aumenta esponenzialmente fino a 45 anni, prima di stabilizzarsi di nuovo.⁵

• È stata osservata anche una piccola associazione positiva tra l'età paterna e la trisomia 18 (come nel caso della sindrome di Down).

• Attualmente, la maggior parte dei casi nel mondo sviluppato viene diagnosticata in epoca prenatale attraverso screening basati sull'età materna, sui marker sierici materni o sulla rilevazione di anomalie ecografiche durante il secondo o il terzo trimestre. La diagnosi prenatale della trisomia 18 porta all'interruzione della gravidanza nel 86% dei casi nel Regno Unito.²

• I marker morbidi più comuni rilevati nel tardo primo o nel primo secondo trimestre sono l'aumento dello spessore della translucenza nucale e l'assenza o ipoplasia del osso nasale, che identificano due terzi dei casi. La percentuale di rilevamento aumenta ulteriormente se vengono valutati anche il flusso inverso nel dotto venoso e il rigurgito tricuspidale.⁶

• Il modello di riscontri ecografici in gravidanza per la trisomia 18 è stato ben definito da numerosi studi. Una o più anomalie ecografiche vengono rilevate in oltre il 90% dei feti e due o più anomalie sono presenti nel 55% dei casi. Le caratteristiche descritte includono:⁷

  • Ritardo di crescita.

  • Polidramnios.

  • Cranio a forma di fragola.

  • Cisti del plesso coroide.

  • Sovrapposizione delle dita (seconda e quinta sulla terza e quarta rispettivamente).

  • Anomalie congenite del cuore.

  • Omfalocele.

  • Arteria ombelicale unica.

La presentazione clinica della sindrome di Edwards è caratterizzata da carenza di crescita prenatale, caratteristiche craniofacciali specifiche, malformazioni di sistemi principali e un ritardo marcato nello sviluppo psicomotorio e cognitivo. Le caratteristiche che possono essere osservate dopo la nascita includono:⁸

• Basso peso alla nascita.

• Anomalie craniofacciali:

  • Orecchie basse e malformate.

  • .

  • Occipite prominente e dolicocefalia.

  • Caratteristiche facciali piccole - ad esempio, microftalmia, microstomia.

  • Microcefalia.

  • Labio leporino e palatoschisi e/o palato stretto.

  • Coloboma dell'iride.

• Anomalie scheletriche:

  • Posizione tipica della mano: mani chiuse con l'indice che sovrasta il medio e il mignolo che sovrasta l'anulare.

  • Aplasia del pollice.

  • Ipoplasia o aplasia radiale.

  • Sterno corto.

  • Unghie ipoplastiche.

  • Hallux corto e dorsiflesso.

  • Calcagno prominente (piedi a fondo di forma a carrello).

• Difetti cardiaci congeniti: oltre il 90% ne presenta alcuni - ad esempio, comunicazione interatriale, comunicazione interventricolare, persistenza del dotto arterioso, coarctazione dell'aorta.

• Anomalie gastrointestinali: ad esempio, omfalocele, atresia esofagea ± fistola tracheo-esofagea, ernia ombelicale o inguinale, diastasi dei retti, ano imperforato, stenosi pilorica.

• Anomalie urogenitali: ad esempio, disgenesia gonadica, criptorchidismo, clitoride prominente, rene a ferro di cavallo, idronefrosi, reni cistici, agenesia renale.

• Problemi neurologici: anencefalia, idrocefalia e altre malformazioni cerebrali, grave disabilità intellettiva, ipotonia neonatale seguita da ipertonia, convulsioni e tremori.

• Ipoplasia polmonare.

• Il quadro clinico della sindrome di Edwards è ben definito e raramente viene diagnosticato erroneamente.

• Ci sono alcune caratteristiche sovrapposte con la sindrome di Patau (trisomia 13), la sindrome di Pena-Shokeir tipo 1 o sindromi con sequenza di akinesia fetale, e con la sindrome di CHARGE: Coloboma, Heart defects, Atreusia delle choane, Rrestrizione della crescita e ritardo nello sviluppo, Ganomalie genito-urinarie e Er anomalie.

• Gli studi citogenetici e l'analisi cromosomica confermeranno la diagnosi.

• I sistemi organici richiedono indagini specifiche a seconda dell'anomalia - ad esempio, ecocardiografia per anomalie cardiache, radiografie scheletriche, ecc.

• Ci sono questioni etiche riguardanti la cura e la gestione dei neonati e dei bambini con la sindrome di Edwards. È generalmente concordato che le decisioni di gestione dovrebbero concentrarsi sul miglior interesse del bambino e rispettare adeguatamente l'opinione dei genitori. Si raccomanda un approccio collaborativo con apertura tra i membri del team e sono state proposte linee guida per la gestione nel reparto di neonatologia.⁹

• Il trattamento di un neonato vivo è generalmente di supporto, ma le misure di sostegno vitale non vengono sempre adottate. Si consiglia di riflettere e discutere attentamente prima di intraprendere misure come la correzione chirurgica delle anomalie. Idealmente, una discussione completa e informata con i genitori, svolta prima della nascita del bambino, dovrebbe guidare la gestione.

• Le difficoltà nell'alimentazione sono comuni e spesso richiedono l'alimentazione tramite sondino nel periodo neonatale e la gastrostomia nei bambini più grandi. Il reflusso gastroesofageo è frequente e può rappresentare un problema significativo, collegato a aspirazioni ricorrenti e mortalità.

• Le malformazioni cardiache sono state tradizionalmente gestite in modo conservativo poiché di solito non sono considerate una causa di mortalità infantile precoce, anche se alcuni studi riportano uno sviluppo precoce di ipertensione polmonare indotta da difetti cardiaci che gioca un ruolo significativo nella morte precoce. Recentemente, una vasta serie di pazienti sottoposti a intervento chirurgico ha dimostrato che la maggior parte dei bambini con la sindrome di Edwards tollera bene l'intervento cardiaco.¹⁰

• I problemi respiratori sotto forma di ostruzione delle vie aeree superiori o apnee potrebbero richiedere una valutazione e un intervento specialistico respiratorio, inclusi studi sul sonno. Le opzioni di trattamento, come il monitoraggio domiciliare; l'ossigeno può essere somministrato se necessario, in casi individuali, in stretta discussione con i genitori. Alcuni bambini potrebbero aver bisogno di tracheostomia per un supporto respiratorio continuo.¹¹

• È consigliata una valutazione oculistica per rilevare le anomalie strutturali comuni. Il trattamento dei difetti oculari è lo stesso degli altri bambini.

• Si consiglia una valutazione audiologica in tutti i neonati. Gli apparecchi acustici possono essere utilizzati in quelli con perdita uditiva neurosensoriale.

• Valutazione clinica e, se necessario, radiologica della colonna vertebrale per rilevare la scoliosi, indicata nei bambini oltre i 2 anni di età. Nei bambini più grandi con scoliosi grave, è necessario considerare l'opzione chirurgica.

• È necessario eseguire un'ecografia addominale per verificare eventuali anomalie renali.

• Si raccomandano ecografie addominali di screening nei neonati più grandi a causa dell'elevata incidenza di tumori intra-addominali come il tumore di Wilms e l'epatoblastoma.

• La valutazione neurologica e dello sviluppo aiuta a valutare la necessità di fisioterapia e supporto allo sviluppo specializzato. Le crisi possono di solito essere gestite bene con un trattamento anticonvulsivante standard.

• La gestione perinatale e neonatale della sindrome di Edwards è complicata per diversi motivi, tra cui la gravità della presentazione clinica alla nascita che richiede decisioni urgenti da parte dei medici e dei genitori, oltre all'elevata mortalità riconosciuta e alle significative disabilità dello sviluppo nei bambini sopravvissuti.

• La incidenza di parto prematuro è elevata (35%) e il 38,5% dei feti muore durante il travaglio.

• Uno studio dell'Inghilterra e del Galles ha stimato che per i nati vivi con la sindrome di Edwards completa, il tempo mediano di sopravvivenza è di 14 giorni. La probabilità di sopravvivere fino all'età di 3 mesi è del 20% e fino a 1 anno, dell'8%. Il tempo di sopravvivenza di un anno per i nati vivi con mosaicismo trisomico 18 era del 70%. Quindi, uno su cinque sopravvive per tre mesi o più e uno su dodici per un anno o più.¹²

• Studi più recenti dagli Stati Uniti hanno mostrato che la sopravvivenza a 1 anno si aggira intorno al 20%, anche se questa cifra include bambini che hanno avuto ricoveri ospedalieri ripetuti, soggiorni in ospedale di oltre un anno e interventi chirurgici.¹³

• Le principali cause di morte sono la morte improvvisa dovuta ad apnee centrali, l'insufficienza cardiaca causata da malformazioni cardiache e l'insufficienza respiratoria dovuta a ipoventilazione, aspirazione, ostruzione delle vie aeree superiori o una combinazione di questi fattori.

• Sebbene storicamente la pratica fosse evitare la rianimazione neonatale attiva, negli ultimi due decenni si è registrato un cambiamento, con molti neonatologi che intervengono in accordo con i desideri dei genitori per sostenere il bambino.¹⁴

• Uno studio giapponese ha riportato un aumento del tempo mediano di sopravvivenza di 152,5 giorni e un tasso di sopravvivenza del 25% a un anno in un gruppo di neonati con trisomia 18 a cui è stata offerta assistenza intensiva completa, esclusa la chirurgia cardiaca.¹⁵

• Uno studio più recente dal Brasile, dove l'interruzione di gravidanza non è legalmente disponibile per gravidanze affette dalla sindrome di Edwards, ha mostrato che il 63% dei neonati affetti è morto prima della nascita. Tra i nati vivi, la sopravvivenza mediana era di 2 giorni e il 90% dei neonati affetti è morto entro la prima settimana.¹⁶

• In caso di diagnosi di sindrome di Edwards in gravidanza o neonatale, i genitori hanno bisogno di supporto e consulenza che siano realistiche. L'incertezza sul risultato deve essere discussa e devono essere preparati a prendere decisioni riguardo a rianimazione, cure intensive e interventi chirurgici. Devono ricevere informazioni su gruppi di supporto come SOFT - vedi sotto.

• Se la sindrome di Edwards è dovuta a una traslocazione sbilanciata, entrambi i genitori dovrebbero sottoporsi a un'analisi cromosomica. Potrebbe essere che la traslocazione nel neonato sia avvenuta de novo, ma potrebbe essere trovata una traslocazione bilanciata in uno dei genitori. Questo ha importanza per le future gravidanze. Altri membri della famiglia potrebbero essere anch'essi affetti.

• Lo screening e/o la diagnosi prenatale dovrebbero essere offerti per le future gravidanze.

• Per la sindrome di Edwards completa, il rischio di recidiva in una futura gravidanza è superiore al rischio della popolazione generale ed è stimato inferiore all'1%.¹⁷ Il rischio potrebbe essere più elevato se un genitore ha una traslocazione bilanciata. È opportuno rivolgersi a un genetista, se necessario.

• Screening sierologico attualmente effettuato per Sindrome di Down (trisomia 21) può aiutare a identificare non solo i feti a rischio di sindrome di Down, ma anche quelli a rischio di trisomia 13 e trisomia 18.

• Uno studio recente ha esaminato lo screening per la trisomia 18 utilizzando l'età materna, la translucenza nucale fetale, il beta-hCG libero e la proteina plasmatica associata alla gravidanza-A, insieme allo screening per la trisomia 21. È stato rilevato oltre il 95% dei feti con trisomia 18.¹⁸

• Un altro studio ha concluso che l'aggiunta di un algoritmo di rischio specifico per la trisomia 18 nel secondo trimestre ha raggiunto alti tassi di rilevamento per le aneuploidie diverse dalla sindrome di Down. In questo studio, tutte le pazienti hanno effettuato una scansione nucale nel primo trimestre, e quelle senza cisti di hygroma hanno eseguito un test combinato (traslucenza nucale, proteina plasmatica associata alla gravidanza-A (PAPP-A), beta-hCG libera) e sono tornate tra le 15 e le 18 settimane per uno screening quadruplo utilizzando alfa-fetoproteina sierica, hCG totale, estriolo unconjugato (uE3) e inibina-A.¹⁹

• Ecografia: le anomalie strutturali tipiche possono essere rilevate durante un'ecografia prenatale e possono suscitare il sospetto di sindrome di Edwards. Esempi includono posizione anomala persistente delle mani/delle dita, cisti del plesso coroide, difetti cardiaci, cordone ombelicale a due vasi.²⁰²¹ Uno screening anatomico nel secondo trimestre tramite ecografia sembra essere un buon metodo di rilevamento.²²

• Amniocentesi o prelievo di villi coriali è generalmente necessario per effettuare una diagnosi prenatale definitiva.

• Una revisione sistematica che valuta l'accuratezza della diagnosi prenatale non invasiva utilizzando DNA fetale libero nel plasma materno ha confermato l'elevata precisione di questa tecnica per le trisomie. Per la sindrome di Edwards, la sensibilità è stata calcolata al 97,4% e la specificità al 99,95%.²³

• C'è un crescente dibattito su quale sia il modo corretto di prendersi cura e gestire i bambini con la sindrome di Edwards.

• Mentre l'approccio convenzionale è stato quello di non fornire supporto tecnologico, questo è stato messo in discussione da alcuni studi che hanno dimostrato che il 5-10% dei bambini con la sindrome di Edwards vive più di un anno e che i genitori di tali bambini riferiscono di prendersene cura come un'esperienza soddisfacente e appagante.

• Gli studi recenti hanno anche analizzato questioni rilevanti come l'autonomia genitoriale, il miglior interesse del bambino e la qualità della vita.

• Si raccomanda un approccio equilibrato nel consulenza ai genitori di neonati con trisomia 18 al momento della diagnosi. La consulenza dovrebbe includere la presentazione di dati accurati sulla sopravvivenza, l'evitamento di linguaggio che presuma l'esito, la comunicazione di un risultato dello sviluppo che non presuma la percezione della qualità della vita e il rispetto della scelta della famiglia, che si tratti di conforto, cura o intervento.

La trisomia 18 fu descritta da Edwards et al ad aprile 1960 e da Smith et al a settembre 1960. Fu John Edwards a dare il nome eponimo.