Immunodeficienza comune variabile

Common variable immunodeficiency (CVID) is the most common symptomatic immunodeficienza primaria in adults. It is often diagnosed late when there is less scope to prevent complications. An account published by a patient and the accompanying medical view highlights important issues for better diagnosis and management.¹

La CVID è una diagnosi ombrello in quanto comprende un gruppo di disturbi genetici che risultano principalmente in ipogammaglobulinemia o fallimento della produzione di anticorpi.²Spesso, i difetti genetici specifici non possono essere identificati, a differenza di alcuni altri disturbi da immunodeficienza. I pazienti presentano tipicamente infezioni ricorrenti, in particolare del tratto respiratorio. Malattie gastrointestinali, caratteristiche autoimmuni e infiammatorie e linfoma sono anche più comuni nella CVID.

I tentativi di produrre una definizione universalmente accettata di CVID si sono rivelati difficili. L'attuale definizione, prodotta nel 1999, si basa su tre criteri, tutti i quali devono essere soddisfatti:³

1. Ipogammaglobulinemia con livelli di IgG due deviazioni standard al di sotto della media.

2. Risposte vaccinali compromesse o isoagglutinine assenti.

3. Esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia.

Sebbene questa definizione sia utile per assistere nelle decisioni gestionali, è stata criticata perché non tiene conto dei sintomi clinici e porta a un'eccessiva dipendenza dalla risposta ai vaccini nella diagnosi della condizione.

Fisiopatologia

Nel CVID ci sono, come suggerisce il nome, molte e varie anomalie del sistema immunitario. Per comprenderle, è utile avere una certa conoscenza dell'immunologia. Il difetto più comune è nella formazione degli anticorpi, ma ci sono difetti correlati sia nelle risposte linfocitarie umorali che in quelle mediate dalle cellule.

• Defective humoral responses:
  

  • Fallimento nella differenziazione dei linfociti B.

  • È stata descritta una varietà di difetti a livello cellulare, inclusi difetti nelle molecole di superficie, assenza di produzione di IgA e IgG, tassi aumentati di apoptosi, riparazione del DNA compromessa e altri.

  • C'è una carenza di cellule B di memoria con cambio di isotipo nel sangue periferico. Questo è associato a complicazioni cliniche problematiche e risultati come condizioni infiammatorie e autoimmuni.

• Defective cell-mediated responses. These are complex but can be summarised as:
  

  • Segnalazione difettosa delle cellule T.

  • Interazioni difettose tra linfociti T e B.

La CVID è caratterizzata da:

• Bassi livelli della maggior parte o di tutte le classi di immunoglobuline.

• Mancanza di linfociti B o plasmacellule capaci di produrre anticorpi.

• Infezioni batteriche frequenti.

Tuttavia, il CVID, come altri disturbi da immunodeficienza, è ulteriormente complicato da una pletora di immunopatologie sistemiche, come malattie autoimmuni, malattie linfoproliferative, malignità e granulomi simili alla sarcoidosi.

Eziologia²

• Ci sono difetti sia nel sistema immunitario innato che in quello adattivo, ma la causa è sconosciuta.⁴

• Genetic factors:
  

  • Un gene che causa malattia per una carenza di CVID/IgA autosomica dominante è stato trovato sul cromosoma 4q.⁵

  • Il 10% dei pazienti con CVID ha un familiare di primo grado con carenza di IgA.⁶

  • Non è stato identificato un chiaro schema di ereditarietà.

• Esiste una possibile associazione con l'uso di farmaci antireumatici o antiepilettici.⁷⁸

Epidemiologia²

• Si trova in uno su 25.000-50.000 soggetti, a seconda dell'etnia della popolazione. La frequenza può essere inferiore in alcune popolazioni, come quelle del Nordest asiatico.³

• Colpisce maschi e femmine allo stesso modo.⁹

• Le donne hanno più cellule B della memoria commutate e tendono a essere diagnosticate più tardi e a vivere più a lungo.⁴

Presentazione

La CVID può manifestarsi nei neonati, nei bambini piccoli, negli adolescenti e negli adulti.

• La diagnosi viene solitamente effettuata tra i 20 e i 40 anni, ma nel 20% dei casi viene diagnosticata prima dei 20 anni.²

• CVID presents often with recurrent bacterial infection:
  

  • Le più comuni sono sinusite, polmonite, bronchite, otite, congiuntivite e infezione gastrointestinale.¹⁰

  • Possono verificarsi anche setticemia e infezioni del sistema nervoso centrale.

  • Persistent diarrhoea and malabsorption (causing failure to thrive in children) from gastrointestinal infections. These include Giardia lamblia (the most common), salmonella, shigella and campylobacter.¹¹

• Alcuni pazienti presentano infezioni micobatteriche o fungine.

• Some present with Pneumocystis jirovecii.

• L'infezione virale è rara, sebbene alcuni possano soffrire di infezioni ricorrenti da herpes zoster.

• There may be associated diseases particularly:
  

  • Malattie autoimmuni

  • Neoplasie

  • Malattia granulomatosa

  • Manifestazioni dermatologiche

Diagnosi differenziale

Altre malattie che potrebbero dover essere escluse sono:

• Fibrosi cistica.

• Sindromi delle ciglia immobili.

• Allergia.

• Other primary immune deficiencies including:
  

  • Deficienza selettiva della sottoclasse IgG.

  • Deficit di IgA.

  • Deficienza selettiva nella risposta agli antigeni polisaccaridici.

  • agammaglobulinemia di Bruton.

  • Immunodeficienza combinata grave.

• Enteropatia con perdita di proteine.

• Timoma.

• Ipogammaglobulinemia transitoria secondaria a infezione.

Indagini

È ancora necessaria una maggiore consapevolezza dei disturbi da immunodeficienza primaria tra i generalisti per evitare diagnosi tardive e conseguente cattiva salute cronica nei pazienti.¹ Detailed investigation is complex and beyond the scope of general practice. Basic investigations may give some general clues with the history but referral for diagnosis is needed.

Generalmente, le immunoglobuline sieriche sono ridotte. L'ipogammaglobulinemia sierica è il reperto chiave presente in tutti i pazienti con CVID, ma dovrebbero essere utilizzati anche test di funzionalità immunitaria.³Ulteriori indagini sono necessarie per escludere altre cause di carenza di anticorpi, specialmente nel gruppo di età oltre i 50 anni. Indagini per escludere: malattia linfoproliferativa delle cellule B, malattie con perdita di proteine e cause iatrogene o correlate a farmaci. Le possibili indagini possono essere riassunte come:

• Laboratory studies:
  

  • FBC.

  • Test degli autoanticorpi.

  • Elettroforesi del siero.

  • Immunoelettroforesi.

  • Metodi di immunodiffusione radiale.

  • Metodi immunoturbidimetrici.

  • Valutazione della risposta anticorpale.

  • Valutazione dei linfociti T e B mediante citometria a flusso.

  • Misurazioni in vivo della funzione delle cellule T valutando le risposte immunologiche cutanee localizzate.

  • Altre misure dell'attività delle cellule T.

• Imaging. Questo è probabile che sia necessario e potrebbe dover essere esteso, includendo diverse modalità (scansione TC, risonanza magnetica) in base alle manifestazioni cliniche della malattia.

• Ulteriori indagini, come i test di funzionalità polmonare, la broncoscopia, i test microbiologici e istologici, possono essere necessari per diagnosticare malattie associate.

Malattie associate

I pazienti con CVID possono avere:

• Bronchiectasia (particularly if presenting later), which is common.

• Autoimmune diseases occurring more often than in the general population, including:
  

  • Trombocitopenia immune

  • Malattia della tiroide

  • Anemia perniciosa

  • Anemie emolitiche

  • Neutropenie autoimmuni

  • Vitiligine

  • Epatite autoimmune

  • Cirrosi biliare primitiva

  • Gastrite atrofica

  • Stomatite aftosa

  • Malattia infiammatoria intestinale

• Malattia granulomatosa affecting:
  

  • Polmoni

  • Milza

  • Fegato

  • Pelle

  
  Le malattie granulomatose colpiscono il 15% dei pazienti alla presentazione.

• Neoplasia maligna:
  

  • I linfomi a cellule B si verificano più comunemente.

  • The risk of cancro gastrico is 50 times greater in CVID.

  • Melanomi maligni occur in CVID.

• Dermatological diseases:
  

  • Alopecia areata.

  • Granulomi cutanei - sia di tipo sarcoide (non necrotizzante) che tubercoloide (necrotizzante).

  • Malattia granulomatosa più diffusa.

  • Increased risk of carcinomi a cellule squamose e cheratosi attinica.

  • Increased risk of eruzione polimorfa solare e dermatite atopica.

  
  Tali malattie dermatologiche non sono indicatori della malattia e il CVID dovrebbe essere considerato solo se ci sono altre manifestazioni che potrebbero implicare il CVID come causa (ad esempio, infezioni ricorrenti).

Gestione²³

È probabile che sia necessario un rinvio per stabilire la diagnosi e pianificare il trattamento della malattia, delle varie malattie associate e delle complicazioni. Si tratta di una malattia rara e complessa che richiede sia un approccio multidisciplinare alla cura sia l'impiego di buone disposizioni di cura condivisa. Ciò comporta la condivisione di informazioni con i pazienti e i loro medici di base. Le informazioni per i pazienti e i medici di base sulla malattia e sulla gestione della malattia sono essenziali per una buona cura dei pazienti.

• Antibiotici per infezioni batteriche, solitamente infezioni al torace o ai seni nasali.

• Drenaggio posturale dove si è sviluppata la bronchiectasia.

• Immunoglobulin replacement therapy:
  

  • Questo può essere somministrato per via endovenosa (più comunemente) o sottocutanea.

  • I pazienti potrebbero richiedere infusioni ogni tre settimane per tutta la vita per mantenere i livelli di IgG sopra 7-8 g/L (le immunoglobuline hanno un'emivita di tre settimane).

  • Le infusioni possono ritardare la progressione alla bronchiectasia riducendo il numero di infezioni.

  • Possono migliorare l'aspettativa di vita e la qualità della vita.

  • Purtroppo, le infusioni non hanno effetto sulla malattia autoimmune o granulomatosa che accompagna il CVID.

  • Le infusioni comportano un rischio di acquisire infezioni trasmissibili, in particolare l'epatite C.

• Corticosteroidi

• Anche gli antagonisti del TNF-alfa sono stati utilizzati con un certo grado di successo.⁷

Vaccinazioni

• I vaccini contro morbillo, parotite e rosolia (MMR) e varicella non sono raccomandati nei pazienti che ricevono terapia sostitutiva con immunoglobuline, poiché i vaccini potrebbero essere inattivati.

• I vaccini inattivati possono essere somministrati ai pazienti con CVID, ma potrebbero non essere efficaci a causa della carenza di anticorpi sottostante.

• Il vaccino antinfluenzale è comunemente raccomandato annualmente.

Complicazioni

Ci sono molte potenziali complicazioni a causa della natura ampia della malattia.

Prognosi²

Questo dipende dall'entità del danno polmonare come conseguenza dell'infezione, dalla gravità della malattia autoimmune e dallo sviluppo di una malignità. Anche il numero di cellule B della memoria commutate può svolgere un ruolo importante. Le donne tendono a essere diagnosticate più tardi e a vivere più a lungo.